3種第三代四環(huán)素類抗菌藥物ADE信號(hào)的挖掘與分析Δ

梁碧怡，楊惠霞，黃小梅，任劍雄 （佛山市中醫(yī)院臨床藥學(xué)室，廣東 佛山 528000）

四環(huán)素類藥物是一類以氫化并四苯為母核的抗菌藥物，其作用機(jī)制是通過(guò)與細(xì)菌胞內(nèi)核糖體30S亞基形成可逆結(jié)合體，阻止氨基酰-tRNA與核糖體聯(lián)結(jié)，從而抑制肽鏈延長(zhǎng)和蛋白質(zhì)合成[1]。四環(huán)素類藥物抗菌譜較廣，除了對(duì)多種革蘭氏陰性、陽(yáng)性菌有活性外，還對(duì)多種非典型病原體，如支原體、衣原體及立克次體均具有良好的活性。四環(huán)素類藥物可分為三代。2005年，第1個(gè)第三代四環(huán)素類抗菌藥物替加環(huán)素于美國(guó)上市，其抗菌譜較前兩代藥物更廣、耐藥率更低，對(duì)多種多重耐藥菌有效。到了2018年，美國(guó)又陸續(xù)上市了3種第三代四環(huán)素類抗菌藥物——奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素和sarecycline[2]。在我國(guó)，替加環(huán)素（2010年）、奧馬環(huán)素（2021年）和依拉環(huán)素（2023年）先后上市。隨著我國(guó)第三代四環(huán)素類抗菌藥物的使用越來(lái)越多，其安全性也日益受到關(guān)注。

美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）是一個(gè)公開(kāi)的自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)，其包含了美國(guó)FDA收集的所有藥物不良事件（adverse drug event，ADE），可在一定程度上反映真實(shí)世界中的ADE發(fā)生情況[3]。本研究基于美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)替加環(huán)素、奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素（因sarecycline在我國(guó)并未上市，且其僅用于治療尋常性痤瘡，因此不在本研究討論范圍內(nèi)）的ADE信號(hào)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘與分析，旨在為第三代四環(huán)素類抗菌藥物的安全使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究的數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)2005年第1季度至2023年第2季度的美國(guó)信息交換標(biāo)準(zhǔn)代碼Ⅱ（American standard code for information interchange Ⅱ，ASCⅡ）數(shù)據(jù)包。

1.2 數(shù)據(jù)提取與篩選

本研究將美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的ASCⅡ數(shù)據(jù)包導(dǎo)入SAS 9.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)清理與分析。通過(guò)檢索藥品的通用名和商品名——“tigecycline”和“Tygacil”、“omadacycline”和“Nuzyra”、“eravacycline”和“Xerava”，篩選出替加環(huán)素、奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素的ADE報(bào)告。根據(jù)美國(guó)FDA推薦的去除重復(fù)報(bào)告方法刪除重復(fù)報(bào)告，同時(shí)限定報(bào)告懷疑程度為“首要懷疑”（primary suspect，PS）。根據(jù)《監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》（MedicalDictionaryforRegulatoryActivities，MedDRA）26.0版中的首選術(shù)語(yǔ)（preferred term，PT）和系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC），對(duì)所選ADE進(jìn)行分類整理。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

本研究采用比例失衡法中的報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法[4]和比例報(bào)告比值（proportional reporting ratio，PRR）法[5]對(duì)替加環(huán)素、奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素的ADE信號(hào)進(jìn)行挖掘。本研究的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)分別為ROR及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）（閾值為報(bào)告數(shù)≥3且95%CI下限＞1）[4]、PRR及其χ2檢驗(yàn)結(jié)果（閾值為報(bào)告數(shù)≥3且PRR值≥2且χ2≥4）[5]。如果目標(biāo)藥物ADE信號(hào)對(duì)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)計(jì)算結(jié)果大于上述閾值，則可認(rèn)為產(chǎn)生1個(gè)陽(yáng)性信號(hào)，提示目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系，且信號(hào)越強(qiáng)，關(guān)聯(lián)性越大。本研究納入同時(shí)滿足ROR法和PRR法閾值要求的ADE信號(hào)，且按照ADE報(bào)告頻次排序，展示排前25名的ADE。

2 結(jié)果

2.1 3種第三代四環(huán)素類藥物的ADE報(bào)告基本情況

經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)處理后，共得到以替加環(huán)素、奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素為PS藥物的ADE報(bào)告2 538份，其中替加環(huán)素2 135份、奧馬環(huán)素349份、依拉環(huán)素54份，相關(guān)ADE報(bào)告的基本信息見(jiàn)表1。奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素在2018年第4季度才在美國(guó)獲批上市，在2019年后才有ADE數(shù)據(jù)，因此報(bào)告數(shù)相對(duì)較少。3種第三代四環(huán)素類藥物ADE報(bào)告涉及的患者中，排除426份性別未知的報(bào)告，其余報(bào)告為男性1 106份（占比52.37%）、女性1 006份（占比47.63%）。在年齡構(gòu)成上，排除799例年齡未知的報(bào)告，小于65歲的成年患者為862例（占比49.57%），65歲及以上老年患者為800例（占比46.00%），小于18歲的未成年患者亦有77例（占比4.43%）。替加環(huán)素、奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素說(shuō)明書(shū)均不推薦18歲以下兒童使用，而實(shí)際中仍有不少兒童患者使用，其發(fā)生的ADE是否與成人患者有差異，有待進(jìn)一步研究。結(jié)局報(bào)告顯示，替加環(huán)素嚴(yán)重ADE的占比最高，為90.82%。嚴(yán)重ADE中患者死亡的比例亦以替加環(huán)素為最高，為24.68%。

表1 3種第三代四環(huán)素類藥物的ADE報(bào)告基本信息

2.2 3種第三代四環(huán)素類藥物的ADE陽(yáng)性信號(hào)及其累及SOC

采用ROR法和PRR法，根據(jù)設(shè)置的閾值進(jìn)行綜合分析，共獲得與替加環(huán)素、奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素相關(guān)的ADE陽(yáng)性信號(hào)分別為165、38、6個(gè)。排除超說(shuō)明書(shū)使用、產(chǎn)品使用問(wèn)題、不動(dòng)桿菌感染、傷口感染、腹部感染等多個(gè)與ADE無(wú)關(guān)的PT，所得有效的ADE陽(yáng)性信號(hào)個(gè)數(shù)及其累及的SOC見(jiàn)表2。其中替加環(huán)素的ADE陽(yáng)性信號(hào)為131個(gè)，共涉及19個(gè)SOC，主要集中在各類檢查、肝膽系統(tǒng)疾病、血液及淋巴系統(tǒng)疾病、胃腸系統(tǒng)疾病等；奧馬環(huán)素的ADE陽(yáng)性信號(hào)為24個(gè)，共涉及6個(gè)SOC，主要集中在胃腸系統(tǒng)疾病、各類檢查等；依拉環(huán)素的ADE陽(yáng)性信號(hào)為5個(gè)，共涉及4個(gè)SOC，主要集中在各類檢查、胃腸系統(tǒng)疾病等。

表2 3種第三代四環(huán)素類藥物的ADE陽(yáng)性信號(hào)及其SOC

2.3 3種第三代四環(huán)素類藥物ADE報(bào)告數(shù)排序靠前的PT

替加環(huán)素ADE報(bào)告數(shù)排前25位的PT見(jiàn)表3；奧馬環(huán)素僅有24個(gè)PT，依拉環(huán)素僅有5個(gè)PT，故全部展示，分別見(jiàn)表4、表5。在替加環(huán)素ADE報(bào)告數(shù)排前25位的PT中，信號(hào)最強(qiáng)的前5位PT依次為低纖維蛋白原血癥、血纖維蛋白原降低、凝血障礙、脂肪酶升高、急性胰腺炎；腎衰、急性腎損傷、出血是其說(shuō)明書(shū)中未提及的ADE。由于篇幅所限未能展示替加環(huán)素的所有PT，而在替加環(huán)素ADE報(bào)告數(shù)較少的PT中，還有11個(gè)為其說(shuō)明書(shū)未記載的ADE（腦病、彌散性血管內(nèi)凝血、高甘油三酯血癥、高鐵血紅蛋白血癥、腎小管疾病、巴雷特食管、入睡障礙、微血管性溶血性貧血、胡言亂語(yǔ)、耳毒性、尿崩癥）。奧馬環(huán)素的ADE報(bào)告共涉及24個(gè)PT，其信號(hào)最強(qiáng)的前5位PT依次為牙齒變色、噴射樣嘔吐、糞便松軟、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、肝功能異常；唇部腫脹、胃食管反流病、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、皮膚變色、糞便松軟、盜汗為其說(shuō)明書(shū)未提及的ADE。依拉環(huán)素的PT僅有5個(gè)，均在依拉環(huán)素說(shuō)明書(shū)中有所提及，其信號(hào)較強(qiáng)的PT為血纖維蛋白原降低和低纖維蛋白原血癥。

表3 替加環(huán)素ADE報(bào)告數(shù)排前25位的PT

表4 奧馬環(huán)素ADE報(bào)告涉及的PT

表5 依拉環(huán)素ADE報(bào)告涉及的PT

3 討論

四環(huán)素類抗菌藥物常見(jiàn)的ADE主要涉及胃腸道、骨骼和牙齒、肝臟、腎臟、超敏反應(yīng)等[2]。本研究通過(guò)挖掘美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)得到的替加環(huán)素、奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素的ADE信號(hào)均涉及這幾個(gè)方面，各自間又有差異。

3.1 涉及胃腸系統(tǒng)的ADE

胃腸道相關(guān)ADE是四環(huán)素類最常見(jiàn)的ADE[2]，包括惡心、嘔吐、腹部不適、上腹痛等。在本研究涉及的ADE報(bào)告中，3種第三代四環(huán)素類藥物ADE報(bào)告數(shù)最多的就是胃腸系統(tǒng)疾病的ADE（665份），最常見(jiàn)的PT為惡心、嘔吐、腹部不適等，與文獻(xiàn)報(bào)道[6―8]和說(shuō)明書(shū)一致。根據(jù)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，奧馬環(huán)素、替加環(huán)素發(fā)生惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)還可能具有劑量相關(guān)性，增加給藥劑量可能會(huì)提高兩者的ADE發(fā)生率[4，9]。

值得注意的是，替加環(huán)素所致胰腺炎類疾?。òㄒ认傺住⒓毙砸认傺?、壞死性胰腺炎）的ADE報(bào)告數(shù)較多，其中胰腺炎的ADE報(bào)告數(shù)僅次于惡心，在該藥的ADE報(bào)告數(shù)中排第2位。但本研究所挖掘的奧馬環(huán)素和依拉環(huán)素的ADE信號(hào)中，除依拉環(huán)素有胰酶升高的ADE信號(hào)外，并未發(fā)現(xiàn)其他胰腺炎類疾病的ADE信號(hào)。目前，替加環(huán)素誘發(fā)胰腺炎的機(jī)制尚不明確，有文獻(xiàn)推測(cè)可能與其他四環(huán)素類藥物（如四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等）引起急性胰腺炎的機(jī)制類似[10]，可能的機(jī)制包括：（1）四環(huán)素類藥物在體內(nèi)可能產(chǎn)生一種未知的毒性代謝產(chǎn)物，從而導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生[11]；（2）四環(huán)素類藥物抑制蛋白質(zhì)合成的作用機(jī)制會(huì)導(dǎo)致有缺陷的蛋白質(zhì)不斷堆積造成堵塞，進(jìn)而抑制甘油三酯的釋放，最終誘發(fā)胰腺炎[12]；（3）替加環(huán)素在膽汁中濃度過(guò)高，可能導(dǎo)致胰腺炎[13]。目前奧馬環(huán)素的說(shuō)明書(shū)和相關(guān)文獻(xiàn)暫無(wú)胰腺炎的報(bào)道。依拉環(huán)素的美國(guó)FDA說(shuō)明書(shū)提及急性胰腺炎發(fā)生率低于1%，文獻(xiàn)中僅有脂肪酶升高、淀粉酶升高等可能與胰腺炎相關(guān)的ADE[14―15]?？紤]到替加環(huán)素剛上市時(shí)亦被認(rèn)為導(dǎo)致的胰腺炎較罕見(jiàn)[16]，且?jiàn)W馬環(huán)素、依拉環(huán)素上市時(shí)間較短，故后兩者與胰腺炎的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

胃食管反流病為本研究挖掘出的奧馬環(huán)素說(shuō)明書(shū)未提及的ADE信號(hào)，該信號(hào)未在替加環(huán)素和依拉環(huán)素中發(fā)現(xiàn)。本研究所挖掘的數(shù)據(jù)中，涉及該ADE的報(bào)告均為奧馬環(huán)素口服給藥；目前已有的涉及奧馬環(huán)素胃食管反流病的報(bào)道亦與口服給藥相關(guān)[17]，推測(cè)這可能與其他四環(huán)素類藥物（如四環(huán)素、多西環(huán)素等）口服給藥導(dǎo)致胃食管黏膜損傷的機(jī)制[18]相似。而替加環(huán)素和依拉環(huán)素并無(wú)口服給藥途徑，故無(wú)此ADE。

3.2 涉及血液及淋巴系統(tǒng)的ADE

替加環(huán)素和依拉環(huán)素涉及血液及淋巴系統(tǒng)的ADE報(bào)告數(shù)僅次于各類檢查和胃腸系統(tǒng)，該類ADE包括血纖維蛋白原降低、低纖維蛋白原血癥、凝血障礙、血小板減少癥等。目前替加環(huán)素導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥的機(jī)制并不清楚，有文獻(xiàn)報(bào)道其可能的危險(xiǎn)因素包括高齡、低基線的纖維蛋白原水平、腹腔感染、單次給藥劑量偏高、用藥時(shí)間偏長(zhǎng)等[19]。替加環(huán)素、依拉環(huán)素所致血纖維蛋白原降低、低纖維蛋白原血癥的ADE信號(hào)較強(qiáng)，因此使用中需注意監(jiān)測(cè)患者的凝血功能。奧馬環(huán)素涉及血液及淋巴系統(tǒng)的ADE僅有嗜酸粒細(xì)胞增多癥，這一ADE并未在其說(shuō)明書(shū)中提及，其可能與藥物超敏反應(yīng)相關(guān)。

3.3 涉及肝膽系統(tǒng)的ADE

本研究發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素和奧馬環(huán)素均有涉及肝膽系統(tǒng)的ADE。替加環(huán)素所致肝損傷的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，其可能的機(jī)制包括[20]：（1）與其他四環(huán)素類藥物一樣，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷和細(xì)胞凋亡；（2）其通過(guò)膽道排泄，膽汁中藥物水平較高，導(dǎo)致膽汁淤積性肝損傷；（3）引起腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致腸道屏障功能障礙，從而引起肝功能損傷。其可能的危險(xiǎn)因素包括在重癥醫(yī)學(xué)病房住院、異常的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平、較長(zhǎng)的治療時(shí)間[21]。替加環(huán)素所致肝損傷的預(yù)后一般良好，大部分均為可逆[20]，但亦有個(gè)別因肝衰竭而死亡的病例報(bào)道[22]。奧馬環(huán)素所致肝損傷的文獻(xiàn)報(bào)道不多，大多數(shù)為輕度、可逆的轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，僅有個(gè)別患者出現(xiàn)可逆的肝衰竭[23]。依拉環(huán)素說(shuō)明書(shū)記錄了γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶增加、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高等與肝功能相關(guān)的ADE，但由于本研究所收集的依拉環(huán)素ADE報(bào)告數(shù)較少，該藥與肝損傷的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。

3.4 其他值得注意的ADE

替加環(huán)素涉及腎臟及泌尿系統(tǒng)的ADE（包括腎衰、急性腎損傷、腎功能損害、腎小管疾?。┲?，腎衰、急性腎損傷、腎小管疾病為其說(shuō)明書(shū)未提及的ADE。奧馬環(huán)素和依拉環(huán)素在本研究中均未挖掘到涉及腎臟及泌尿系統(tǒng)的ADE。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，以替加環(huán)素治療腎損傷的患者可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭，其取決于患者腎功能損傷的程度、藥物治療劑量及治療持續(xù)時(shí)間[6]。因此，當(dāng)腎損傷患者使用替加環(huán)素時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能。

心率升高為本研究中奧馬環(huán)素值得關(guān)注的ADE。奧馬環(huán)素可通過(guò)作用于M2受體，減弱副交感神經(jīng)對(duì)心率的影響[24]。依拉環(huán)素說(shuō)明書(shū)中有心悸（發(fā)生率低于1%）這一ADE，其發(fā)生機(jī)制是否與奧馬環(huán)素相同則有待進(jìn)一步研究。目前替加環(huán)素的說(shuō)明書(shū)及文獻(xiàn)均未提及其有該類ADE。

本研究的嚴(yán)重結(jié)局指標(biāo)中，替加環(huán)素導(dǎo)致死亡結(jié)局的占比最高（24.68%）。2013年9月美國(guó)FDA發(fā)布用藥警告稱，替加環(huán)素靜脈治療時(shí)可增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，死亡原因通常由感染加重、感染并發(fā)癥或其他基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致。因此，使用替加環(huán)素時(shí)應(yīng)考慮其所致全因死亡率升高的風(fēng)險(xiǎn)。

3.5 本研究的局限性

本研究有一定局限性：（1）美國(guó)FAERS屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，ADE報(bào)告中可能存在填報(bào)內(nèi)容缺陷、項(xiàng)目缺失、漏報(bào)等情況，這可能導(dǎo)致ADE的真實(shí)發(fā)生率被低估。（2）奧馬環(huán)素和依拉環(huán)素由于上市年限較短，整體使用量較少，故其ADE報(bào)告數(shù)據(jù)偏少，這可能使某些發(fā)生率低的ADE沒(méi)有完全展現(xiàn)。因此這2種藥物的ADE還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究基于美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中替加環(huán)素、奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素3種第三代四環(huán)素類藥物的ADE報(bào)告，采用ROR法和PRR法進(jìn)行挖掘并分析，得到的ADE陽(yáng)性信號(hào)與藥物說(shuō)明書(shū)和文獻(xiàn)報(bào)道具有一致性。這三者涉及胃腸系統(tǒng)疾病的ADE最為常見(jiàn)且較為一致，其余涉及血液和淋巴系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)等ADE則各有不同。因此，在使用第三代四環(huán)素類藥物期間，除了需注意有無(wú)發(fā)生惡心、嘔吐等常見(jiàn)的胃腸道反應(yīng)外，還應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者肝功能、腎功能（使用替加環(huán)素時(shí)）、凝血功能（使用替加環(huán)素、依拉環(huán)素時(shí)）等指標(biāo)，若有明顯異常應(yīng)及時(shí)停藥，以防范嚴(yán)重ADE的發(fā)生。