沙利度胺聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病患者有效性與安全性的Meta分析Δ

李曉靖，胡琦，陸嘉惠，劉敏，鄧劍青，江雯雯，鮑計(jì)章 （上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院血液病科，上海 200040）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一類具有高度異質(zhì)性的血液系統(tǒng)惡性克隆性疾病，以血細(xì)胞生成異常、髓外多種器官組織發(fā)生浸潤(rùn)等為關(guān)鍵臨床特點(diǎn)[1]。AML多發(fā)于老年人，2019年該病發(fā)生的中位年齡約為69歲，其中年齡≥75歲的患者占比近1/3[2]。目前，阿克拉霉素、粒細(xì)胞集落刺激因子與阿糖胞苷（aclacinomycin/granulocyte colony-stimulating factor/cytarabine，CAG）方案為老年人AML的主要化療方案[3]。接受該方案治療的患者可以取得一定的療效，然而由于老年AML患者免疫功能較差，細(xì)胞遺傳學(xué)、基因?qū)W變化的風(fēng)險(xiǎn)性高，且并發(fā)癥較多、身體素質(zhì)差、耐受性差、不良反應(yīng)較多[4]。沙利度胺作為免疫調(diào)節(jié)劑用于AML患者的療效顯著，其可通過(guò)降低內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子以及調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞、相關(guān)細(xì)胞因子來(lái)發(fā)揮協(xié)同刺激作用[5―6]。研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺聯(lián)合CAG方案治療老年人AML可顯著改善患者臨床癥狀，并且不良反應(yīng)少，安全性較高[7―8]。但相關(guān)研究數(shù)量較少，臨床證據(jù)比較分散。因此，本研究通過(guò)Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了沙利度胺聯(lián)合CAG方案治療老年AML患者療效與安全性，為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)及用藥指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源與檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、Sino Med、PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science。中文檢索詞包括“沙利度胺”“CAG”“阿糖胞苷”“阿克拉霉素”“粒細(xì)胞集落刺激因子”“急性髓系白血病”；英文檢索詞包括“thalidomide”“CAG”“acute mye- loid leukemia”“AML”。利用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，檢索時(shí)限自各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2023年8月27日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究對(duì)象：納入患者均符合WHO（2016）髓系腫瘤和急性白血病分類修訂中關(guān)于AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，年齡≥60歲；（2）文獻(xiàn)類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），語(yǔ)種為英文和中文；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者采用沙利度胺聯(lián)合CAG方案治療，對(duì)照組患者采用CAG方案治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：療效指標(biāo)包括總有效率、完全緩解率、血小板計(jì)數(shù)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）水平、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）水平，安全性指標(biāo)包括不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）綜述類文獻(xiàn)；（2）內(nèi)容重復(fù)的文獻(xiàn)；（3）臨床個(gè)案報(bào)道；（4）研究數(shù)據(jù)不完整或不可獲取原文的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)審人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取的工作，若產(chǎn)生分歧，可與第3名研究者討論解決。提取資料主要包括研究者姓名、發(fā)表時(shí)間、患者性別與年齡、樣本量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)。

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估量表對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)[10]。評(píng)價(jià)內(nèi)容主要為：（1）隨機(jī)分組方法；（2）分組隱藏；（3）研究對(duì)象及研究者盲法；（4）結(jié)果測(cè)量盲法；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（6）選擇性報(bào)告；（7）其他偏倚來(lái)源。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。其中計(jì)數(shù)資料以比值比（odds ratio，OR）或危險(xiǎn)比（risk ratio，RR）表示，計(jì)量資料以±s表示，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。研究結(jié)果通過(guò)χ2檢驗(yàn)，若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2≤50%），則以固定效應(yīng)模型分析，若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則以隨機(jī)效應(yīng)模型分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)檢索結(jié)果

依據(jù)上述檢索策略，共檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)71篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)并通過(guò)逐級(jí)剔除，最終納入7項(xiàng)RCT[11―17]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究基本特征

本次所納入的RCT共有7個(gè)[11―17]，總計(jì)患者601例，其中試驗(yàn)組307例、對(duì)照組294例。納入研究的試驗(yàn)組、對(duì)照組均有具體的治療措施、療程等信息。納入研究基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究中有2篇未采用隨機(jī)分組方法[11，15]，判定為高風(fēng)險(xiǎn)；5篇采用隨機(jī)分組，其中2篇提及應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法[14，17]，判定為低風(fēng)險(xiǎn)，其余為風(fēng)險(xiǎn)情況不確定[12―13，16]。所有研究均未說(shuō)明分配方案隱藏以及盲法使用情況，判定為風(fēng)險(xiǎn)情況不確定。所有研究結(jié)果資料均具有完整性，選擇性報(bào)告均未見(jiàn)偏倚情況，判定為低風(fēng)險(xiǎn)。并且均未見(jiàn)其他偏倚情況，判定為低風(fēng)險(xiǎn)。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率

總有效率共納入6項(xiàng)研究[11―15，17]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，χ2＝4.15，P＝0.53，I2＝0，各研究間存在同質(zhì)性，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，Z＝4.75，P＜0.000 01，OR＝2.80，95%CI（1.83，4.28），表明試驗(yàn)組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組，見(jiàn)圖4。

圖4 總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 完全緩解率

完全緩解率共納入7項(xiàng)研究[11―17]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，χ2＝7.36，P＝0.29，I2＝18%，各研究間存在同質(zhì)性，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，Z＝2.82，P＝0.005，OR＝1.61，95%CI（1.16，2.25），表明試驗(yàn)組患者的完全緩解率顯著高于對(duì)照組，見(jiàn)圖5。

圖5 完全緩解率的Meta分析森林圖

2.4.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)

（1）血小板計(jì)數(shù)。血小板計(jì)數(shù)共納入2項(xiàng)研究[11，13]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，χ2＝352.68，P＜0.000 01，I2＝100%，各研究間存在異質(zhì)性，故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，Z＝2.70，P＝0.007，MD＝64.02，95%CI（17.53，110.51），表明試驗(yàn)組患者的血小板計(jì)數(shù)顯著高于對(duì)照組，見(jiàn)圖6。

圖6 血小板計(jì)數(shù)的Meta分析森林圖

（2）VEGF水平。VEGF水平共納入2項(xiàng)研究[11，15]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，χ2＝0.65，P＝0.42，I2＝0，各研究間存在同質(zhì)性，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，Z＝13.63，P＜0.000 01，MD＝－65.17，95%CI（－74.54，－55.80），表明試驗(yàn)組患者的VEGF水平顯著低于對(duì)照組，見(jiàn)圖7。

圖7 VEGF水平的Meta分析森林圖

（3）VEGFR水平。VEGFR水平共納入2項(xiàng)研究[11，15]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，χ2＝3.79，P＝0.05，I2＝74%，各研究間存在異質(zhì)性，故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，Z＝12.03，P＜0.000 01，MD＝－499.01，95%CI（－580.31，－417.71），表明試驗(yàn)組患者的VEGFR水平顯著低于對(duì)照組，見(jiàn)圖8。

圖8 VEGFR水平的Meta分析森林圖

（4）BFGF水平。BFGF水平共納入2項(xiàng)研究[11，15]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，χ2＝0.01，P＝0.93，I2＝0，各研究間存在同質(zhì)性，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，Z＝4.17，P＜0.000 1，MD＝－0.23，95%CI（－0.35，－0.12），表明試驗(yàn)組患者的BFGF水平顯著低于對(duì)照組，見(jiàn)圖9。

圖9 BFGF水平的Meta分析森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

不良反應(yīng)發(fā)生率共納入4項(xiàng)研究[12―13，15，17]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，χ2＝15.81，P＝0.001，I2＝81%，各研究間存在異質(zhì)性，故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，Z＝0.99，P＝0.32，OR＝0.52，95%CI（0.14，1.89），表明試驗(yàn)組與對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖10。

圖10 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐、便秘或腹瀉、嗜睡及骨髓抑制等，故對(duì)此分別進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示惡心嘔吐發(fā)生率（χ2＝9.99，P＝0.08，I2＝50%）研究存在異質(zhì)性，需使用隨機(jī)效應(yīng)模型；便秘或腹瀉發(fā)生率（χ2＝0.73，P＝0.39，I2＝0）、嗜睡發(fā)生率（χ2＝1.34，P＝0.25，I2＝25%）及骨髓抑制發(fā)生率（χ2＝0.08，P＝0.78，I2＝0）研究均存在同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。經(jīng)過(guò)Meta分析表明，試驗(yàn)組與對(duì)照組患者的惡心嘔吐發(fā)生率[Z＝1.06，P＝0.29，OR＝0.66，95%CI（0.30，1.43）]、便秘或腹瀉發(fā)生率[Z＝0.92，P＝0.36，OR＝0.65，95%CI（0.26，1.63）]、嗜睡發(fā)生率[Z＝1.38，P＝0.17，OR＝0.57，95%CI（0.26，1.27）]及骨髓抑制發(fā)生率[Z＝0.88，P＝0.38，OR＝0.68，95%CI（0.28，1.62）]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖11～圖14。

圖11 惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖12 便秘或腹瀉發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖13 嗜睡發(fā)生率的Meta分析森林圖

3 討論

AML是造血干細(xì)胞異常增殖的惡性腫瘤，近年來(lái)老年人AML的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增多的態(tài)勢(shì)，老年患者體質(zhì)差，并發(fā)癥較多且病死率較高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年該病的5年總生存率約為21%，僅略高于肺癌、肝癌等高致命性的實(shí)體惡性腫瘤（19%）[18]。AML的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，突變基因與畸變?nèi)旧w致使患者體內(nèi)細(xì)胞異常增殖、分化以及凋亡為根本病機(jī)。研究發(fā)現(xiàn)，有30%～35%的AML患者FLT3基因發(fā)生突變，突變基因異常激活誘發(fā)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）及磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）通路，進(jìn)而致使細(xì)胞異常增殖與分化[19]。CAG方案是老年AML患者常用的化療方案之一，其通過(guò)作用于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄程序、抑制mRNA生成而發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。但對(duì)于部分老年AML患者，CAG方案的緩解率較低，因此需要更有效的治療措施。

沙利度胺具有抗血管生成、抑炎、抗腫瘤等特性，多用于血液系統(tǒng)病變、自身免疫性疾病等治療，能夠通過(guò)阻斷白血病細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)來(lái)發(fā)揮抗腫瘤的作用，亦可通過(guò)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞、相關(guān)細(xì)胞因子來(lái)發(fā)揮抗AML的作用[21]。此外，沙利度胺為血管生成抑制藥，可通過(guò)阻止血管生成致使腫瘤細(xì)胞喪失養(yǎng)分，抑制腫瘤生長(zhǎng)而抗AML[22]。研究表明，聯(lián)合沙利度胺方案治療AML患者能夠取得顯著的療效，且安全性較高[23]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年AML患者經(jīng)過(guò)沙利度胺聯(lián)合CAG方案治療后總有效率、完全緩解率，包括血小板計(jì)數(shù)、VEGF水平、VEGFR水平、BFGF水平在內(nèi)的多種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善情況均顯著優(yōu)于單用CAG方案患者，并且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，其主要不良反應(yīng)如惡心嘔吐、便秘或腹瀉、嗜睡及骨髓抑制等也未見(jiàn)明顯增多。VEGF能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)及血管生成，為腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)分支持，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，參與AML發(fā)展[24]。BFGF通過(guò)其自身的促分裂與趨化機(jī)能促進(jìn)新生血管形成，進(jìn)而加快腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，與AML的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)[25]。因此沙利度胺聯(lián)合CAG方案治療老年AML患者能夠顯著增加療效并且安全性較高。

本項(xiàng)研究存在一定的局限性：（1）有2篇文獻(xiàn)未采用隨機(jī)分組方法，而采用隨機(jī)分組的5篇中有3篇未提及隨機(jī)分組生成的方法，同時(shí)所有文獻(xiàn)均未說(shuō)明分配方案隱藏以及盲法使用情況，對(duì)研究結(jié)果的可靠性具有一定的影響；（2）經(jīng)分析，血小板計(jì)數(shù)、VEGFR水平、不良反應(yīng)發(fā)生率以及惡心嘔吐發(fā)生率的異質(zhì)性較高，可能與研究的用藥方案劑量、頻次、療程等存在差異有關(guān)，可能會(huì)影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性；（3）本研究?jī)H檢索了中英文文獻(xiàn)，可能會(huì)有局限性；（4）由于本研究的對(duì)象為老年AML患者，符合條件的文獻(xiàn)相對(duì)較少，研究規(guī)模受限；（5）納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。故本研究所得結(jié)論仍需更多高質(zhì)量、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究進(jìn)一步證實(shí)。