英國“同情用藥制度”分析及對(duì)我國的借鑒Δ

宋源源，杜昕昱，李雨暢，劉遠(yuǎn)立 （中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生健康管理政策學(xué)院，北京 100730）

“同情用藥”，又稱拓展性同情使用臨床試驗(yàn)，是指危重癥患者在窮盡已有的治療方案并且無法入組藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，使用“未經(jīng)上市審批許可的試驗(yàn)中新藥”（investigational new drug）?！巴橛盟幹贫取逼鹪从诿绹绹鳩DA于20世紀(jì)70年代開始允許患有嚴(yán)重或威脅生命的疾病且缺少有效替代療法的患者使用試驗(yàn)藥物[1]。當(dāng)前世界已有多個(gè)國家建立了不同形式的“同情用藥制度”，但表述略有不同，如美國的擴(kuò)展使用（Expand Access，EA）、加拿大的特別準(zhǔn)入計(jì)劃（Special Access Program，SAP）、英國的早期藥物可及性計(jì)劃（Early Access to Medicine Scheme，EAMS）等。與多數(shù)國家略有不同的是，英國的早期藥物可及性計(jì)劃更注重從企業(yè)研發(fā)端發(fā)力，相關(guān)主管部門通過建立協(xié)調(diào)性機(jī)制，在藥品的早期臨床開發(fā)階段為企業(yè)提供如何使產(chǎn)品更快納入英國國家醫(yī)療服務(wù)體系（National Health Service，NHS）的溝通機(jī)會(huì)，并提供針對(duì)性的幫助，促進(jìn)藥品的高效評(píng)估，極大地縮短了以往藥物臨床試驗(yàn)和上市審批之間的時(shí)間差[2]，成為解決“醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)和行業(yè)如何合作以更快地為患者提供治療”這一問題的世界領(lǐng)先范例[3]，深受英國患者組織與制藥業(yè)的歡迎。

2017年，我國在《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中首次提到“支持拓展性臨床試驗(yàn)”；2019年12月1日實(shí)施的《藥品管理法》則正式確立了“同情用藥制度”在我國的法律地位，但該法僅對(duì)我國“同情用藥制度”進(jìn)行了原則性規(guī)定，對(duì)于具體的實(shí)施細(xì)則并未作出明確說明，制度建設(shè)仍處于初級(jí)階段。近年來，我國在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域持續(xù)倡導(dǎo)醫(yī)保、醫(yī)藥、醫(yī)療的“三醫(yī)聯(lián)動(dòng)”，但從當(dāng)前情況來看，藥品上市審批與醫(yī)保準(zhǔn)入兩個(gè)流程間還未實(shí)現(xiàn)較好的銜接與合作，相關(guān)主管部門往往獨(dú)立工作。而就“同情用藥”這一制度來說，部門間的良好合作將有效提高患者緊缺、急需藥品的上市和支付報(bào)銷速度，對(duì)改善患者生命質(zhì)量、提升就醫(yī)體驗(yàn)大有裨益。本文通過梳理英國EAMS的申請(qǐng)與審批流程，總結(jié)該計(jì)劃推進(jìn)藥品上市和患者用藥的關(guān)鍵因素，從而為我國“同情用藥制度”的優(yōu)化提供一定的參考。

1 英國EAMS簡(jiǎn)介

EAMS于2014年4月啟動(dòng)，旨在為威脅生命或造成嚴(yán)重衰弱疾病的患者在尚無有效或適當(dāng)療法時(shí)獲得未上市的藥物。該計(jì)劃由英國藥物和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）負(fù)責(zé)運(yùn)營，適用于已完成Ⅲ期試驗(yàn)的藥物，但在特殊情況下已完成Ⅱ期試驗(yàn)的藥物也可被納入。制藥企業(yè)可自愿申請(qǐng)EAMS，成功申請(qǐng)EAMS的藥物可在上市前12～18個(gè)月提供給患者。由于EAMS獨(dú)立于現(xiàn)行的新藥審批程序，因此該計(jì)劃并不會(huì)取代藥物的常規(guī)上市審批體系，而是與之齊頭并進(jìn)[4]。為節(jié)約英國NHS的開支，在EAMS期內(nèi)，藥物由該企業(yè)免費(fèi)提供給NHS，企業(yè)還需定期（至少每3個(gè)月1次）向MHRA提供關(guān)于藥物效果和副作用的最新消息。

2 英國EAMS申請(qǐng)與審批流程

EAMS首先由企業(yè)發(fā)起“有前景的創(chuàng)新藥物”（promising innovative medicine，PIM）稱號(hào)申請(qǐng)，在成功獲得PIM稱號(hào)后方可進(jìn)入科學(xué)意見評(píng)估程序。接著MHRA就藥物是否適合申請(qǐng)EAMS給出科學(xué)意見，如果藥物獲得了積極的科學(xué)意見，MHRA將發(fā)布公共評(píng)估報(bào)告，此后藥物便可在NHS內(nèi)暫時(shí)投入使用，積累真實(shí)世界使用數(shù)據(jù)，以用于上市后的技術(shù)評(píng)估（圖1）。

圖1 EAMS申請(qǐng)與審批流程圖

2.1 企業(yè)申請(qǐng)PIM稱號(hào)

EAMS申請(qǐng)的第一步為申請(qǐng)PIM稱號(hào)：企業(yè)按要求提交PIM申請(qǐng)表，然后MHRA根據(jù)企業(yè)提供的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，判斷藥物是否滿足標(biāo)準(zhǔn)（表1），進(jìn)而決定是否授予PIM稱號(hào)。獲得PIM稱號(hào)表明該藥物可能是EAMS的候選藥物，有希望成為用于預(yù)防、診斷、治療威脅生命或造成嚴(yán)重衰弱的疾病的藥物，解決未滿足的醫(yī)療需求。成功申請(qǐng)PIM稱號(hào)后，企業(yè)應(yīng)在合理的時(shí)間內(nèi)及時(shí)完成藥物臨床開發(fā)計(jì)劃[5]。

2.2 MHRA組織召開提交前會(huì)議

對(duì)于申請(qǐng)PIM的藥物，MHRA將組織企業(yè)召開提交前會(huì)議（pre-submission meeting，PSM），以討論企業(yè)下一步需要提交的數(shù)據(jù)及后續(xù)其他安排事項(xiàng)。PSM有兩種：一種是與MHRA的會(huì)議，使企業(yè)明確促進(jìn)MHRA達(dá)成積極的EAMS科學(xué)意見所需的材料或信息；另一種是與NICE、NHSE的會(huì)議，主要討論——NHSE制定藥物后期在NHS的試運(yùn)行政策所需的材料或信息、藥物預(yù)期上市時(shí)間、NICE衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估所需的數(shù)據(jù)。會(huì)議結(jié)束后，MHRA將就該藥物產(chǎn)品是否可以進(jìn)入科學(xué)意見評(píng)估程序提出建議，但是否繼續(xù)最終由申請(qǐng)企業(yè)決定[6]。

2.3 MHRA發(fā)布關(guān)于藥物的科學(xué)意見

藥物獲得PIM稱號(hào)后，MHRA將要求企業(yè)提供關(guān)于藥物質(zhì)量、安全性和效果的進(jìn)一步數(shù)據(jù)，綜合考慮藥物所治療疾病的嚴(yán)重程度、是否存在重大未滿足的醫(yī)療需求、藥物的效益-風(fēng)險(xiǎn)平衡等因素后，發(fā)布關(guān)于藥物的科學(xué)意見。申請(qǐng)企業(yè)將在進(jìn)入EAMS科學(xué)意見評(píng)估程序后的第45 天收到初步的效益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估意見。如果初步的科學(xué)意見是積極的，將遵循75 d時(shí)間表，并有15 d的時(shí)間中止期；如果是負(fù)面的，則遵循90 d時(shí)間表，并有30 d的時(shí)間中止期（在特殊情況下可延長至60 d）。在時(shí)間中止期內(nèi)，申請(qǐng)企業(yè)需要對(duì)未解決的重要或次要問題作出答復(fù)，然后MHRA將最晚在第75天或90天發(fā)布最終的效益-風(fēng)險(xiǎn)意見。其中，在75 d時(shí)間表中，在申請(qǐng)人要求或最終的效益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估意見仍為負(fù)面且MHRA認(rèn)為仍有必要再次討論的兩種情況下，藥物可被轉(zhuǎn)為90 d時(shí)間表（圖2）。

圖2 早期獲得藥物科學(xué)意見流程圖

科學(xué)意見一方面可以為后續(xù)藥物開發(fā)提供信息，包括EAMS期間的患者數(shù)據(jù)收集要求、NICE評(píng)估的證據(jù)要求等，增加藥物獲得上市許可的可能性[7]；另一方面能夠?yàn)獒t(yī)師和患者提供決策參考，以幫助他們決定是否在上市前使用該藥物?？茖W(xué)意見持續(xù)1年，可以續(xù)簽，逾期或藥物獲得上市許可后失效；企業(yè)應(yīng)在意見到期前至少2 個(gè)月申請(qǐng)更新。

2.4 MHRA發(fā)布藥物的公共評(píng)估報(bào)告

若藥物的科學(xué)意見是積極的，MHRA將發(fā)布公共評(píng)估報(bào)告（public assessment report，PAR）和EAMS處理草案，主要包括藥物如何使用和作用原理、關(guān)鍵臨床研究摘要、產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)和益處、給予積極的EAMS科學(xué)意見的原因等內(nèi)容。接著藥物將在NHS內(nèi)試運(yùn)行，提供給有需要的患者，從而產(chǎn)生更多的真實(shí)世界證據(jù)以支持后續(xù)的上市審批與衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估；同時(shí)NICE也會(huì)優(yōu)先安排對(duì)EAMS藥物的評(píng)估，以便在上市后盡快發(fā)布指南草案或最終指南[8]。通常英國要求NHS必須為NICE推薦的藥物在衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估指南發(fā)布后90 d內(nèi)提供資金，針對(duì)EAMS藥物，NHS提供資金的期限則縮短為30 d。如果NICE不推薦藥物進(jìn)入NHS，企業(yè)將與相關(guān)機(jī)構(gòu)達(dá)成明確的退出策略。

3 患者申請(qǐng)使用EAMS藥物的相關(guān)規(guī)定

如果患者希望使用EAMS藥物，需要咨詢醫(yī)生，經(jīng)過醫(yī)生同意后，由醫(yī)生向企業(yè)和當(dāng)?shù)氐腘HS申請(qǐng)。申請(qǐng)成功后，在患者使用EAMS藥物之前，醫(yī)生會(huì)向患者說明藥物治療的相關(guān)信息，并與患者簽署知情同意書。治療期間，患者需要隨身攜帶一張患者警報(bào)卡，該卡包含藥物及其已知副作用的信息、醫(yī)生和?？谱o(hù)士的聯(lián)系方式。同時(shí)醫(yī)生、護(hù)士或藥劑師將定期向企業(yè)和MHRA報(bào)告關(guān)于患者的反應(yīng)和副作用的最新信息，如果出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，醫(yī)生、護(hù)士或藥劑師需要在24 h內(nèi)報(bào)告[9]。

自EAMS啟動(dòng)以來，MHRA分別收到PIM和科學(xué)意見申請(qǐng)160、65個(gè)，通過數(shù)量分別為124、47個(gè)。盡管EAMS存在評(píng)估時(shí)間長、覆蓋疾病和產(chǎn)品范圍窄等問題，但該計(jì)劃已使英國的1 200多名患有癌癥、杜氏肌營養(yǎng)不良癥等疾病的患者及早受益于新的治療方法[10]，并且在新冠疫情期間，EAMS第一時(shí)間將抗病毒藥物瑞德西韋（remdesivir）投入使用，縮短了患者的住院時(shí)間[11]。

4 英國早期藥物可及性計(jì)劃對(duì)我國的啟示

4.1 加快“同情用藥制度”的建立，明確準(zhǔn)入條件

藥物是關(guān)乎患者健康甚至生命的重要產(chǎn)品，特別是對(duì)于臨床階段的藥物來說，安全性等方面存在一定的不確定性，因此在建立“同情用藥制度”時(shí)需明確適用條件和人群，解決個(gè)人利益與公共利益之間的沖突[12]，平衡藥品監(jiān)管程序與患者救治的關(guān)系，避免因制度建立擾亂正常的藥品審評(píng)審批程序。從英國“同情用藥”的經(jīng)驗(yàn)來看，往往在疾病嚴(yán)重威脅生命或現(xiàn)有療法不能滿足治療的情況下才會(huì)啟用相應(yīng)程序。我國存在人口眾多和醫(yī)療資源有限的現(xiàn)實(shí)情況，筆者建議我國應(yīng)將罕見病患者作為“同情用藥制度”的重要主體，率先解決這些群體所面臨的疾病難以診斷、診斷后無藥可治、治療藥物尚未上市的困境[13]，而后在制度成熟的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國的醫(yī)療衛(wèi)生需求逐步拓展到其他疾病領(lǐng)域。

4.2 嚴(yán)格界定申請(qǐng)主體的責(zé)任與義務(wù)

從英國的制度經(jīng)驗(yàn)來看，凡是申請(qǐng)EAMS的企業(yè)均需定期向MHRA報(bào)告關(guān)于藥物療效和不良反應(yīng)的信息，從而更加全面地掌握藥物在真實(shí)世界應(yīng)用的數(shù)據(jù)，避免對(duì)患者治療產(chǎn)生不利影響。因此建議我國在后期出臺(tái)關(guān)于“同情用藥制度”的相關(guān)實(shí)施細(xì)則時(shí)，應(yīng)對(duì)不同申請(qǐng)主體的責(zé)任進(jìn)行明確說明。針對(duì)企業(yè)，應(yīng)建立類似英國的信息反饋機(jī)制，要求其定期向主管部門報(bào)告關(guān)于藥物多方面的信息，如患者治療效果、有無不良反應(yīng)、不良反應(yīng)癥狀等；對(duì)于患者，同樣應(yīng)嚴(yán)格限制申請(qǐng)條件，并規(guī)定其在用藥期間的注意事項(xiàng)以及應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任等，如要求患者在申請(qǐng)用藥前應(yīng)由醫(yī)生出具相關(guān)證明，以表示患者體質(zhì)與藥物適配[14]；還應(yīng)在治療前與患者簽署相關(guān)協(xié)議，就治療期間的費(fèi)用、風(fēng)險(xiǎn)等問題達(dá)成一致意見，以避免糾紛；此外在治療期間還可借鑒英國經(jīng)驗(yàn)，為患者配備警報(bào)卡，注明藥物信息、藥物使用方法、醫(yī)生聯(lián)系方式等，以減少意外的發(fā)生。

4.3 注重監(jiān)管機(jī)構(gòu)的合作溝通，做好藥物上市銜接程序

在英國，針對(duì)成功申請(qǐng)PIM的藥物，以NICE和MHRA為代表的技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)和市場(chǎng)準(zhǔn)入部門通力合作，及時(shí)介入藥物后期的開發(fā)、上市、患者使用等事項(xiàng)，在與企業(yè)的溝通過程中，明確企業(yè)的需求，提供針對(duì)性的支持措施，以保障產(chǎn)品質(zhì)量并加速上市，大大提高了藥物的研發(fā)效率。但從我國制度現(xiàn)狀來看，藥監(jiān)與醫(yī)保部門較少有類似的合作機(jī)制，暫時(shí)缺少加速藥物上市和醫(yī)保準(zhǔn)入的銜接機(jī)制或其他支持措施，因此國內(nèi)企業(yè)對(duì)于“同情用藥”的態(tài)度并不積極，而且能夠通過該制度早期獲得具有突破性療效藥物的患者也是少數(shù)。藥物研發(fā)往往具有周期長、投入高、成功率低的特點(diǎn)，建議針對(duì)患者急需的藥品，我國相關(guān)主管部門建立有效的合作機(jī)制，通過早期與企業(yè)的溝通，引導(dǎo)其積極研發(fā)藥物，及時(shí)跟進(jìn)產(chǎn)品研發(fā)情況，并在關(guān)鍵階段提供有力支持，同時(shí)做好藥物上市審批、支付報(bào)銷流程的對(duì)接工作。如此，不僅能夠在藥物研發(fā)階段為企業(yè)規(guī)避一定的風(fēng)險(xiǎn)，提高企業(yè)研發(fā)高值創(chuàng)新藥的積極性，還能顯現(xiàn)出“同情用藥”的制度優(yōu)勢(shì)，對(duì)促進(jìn)我國創(chuàng)新醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展，提高患者用藥可及性都將產(chǎn)生有利影響。

4.4 均衡多方利益，合理設(shè)置藥物費(fèi)用支付機(jī)制

當(dāng)前我國尚未對(duì)“同情用藥”期間相關(guān)費(fèi)用的支付進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定。國外對(duì)“同情用藥”的費(fèi)用支付模式主要包括4種：一是由患者、醫(yī)院或商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)支付費(fèi)用，如美國、加拿大、澳大利亞等；二是由國家醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷全部費(fèi)用或部分費(fèi)用，如韓國、挪威通過國家醫(yī)療保險(xiǎn)附條件報(bào)銷，法國、西班牙則是100%報(bào)銷；三是由醫(yī)藥企業(yè)承擔(dān)相關(guān)費(fèi)用，如英國、德國、瑞典等高福利國家；四是以以色列為代表的由健康維護(hù)組織附條件報(bào)銷[15―16]?？紤]到“同情用藥制度”包含的一般是創(chuàng)新水平較高但又存在一定使用風(fēng)險(xiǎn)的藥物，在均衡各方利益的前提下，建議在制度建立初期，我國“同情用藥”的相關(guān)費(fèi)用由制藥企業(yè)和患者共同分擔(dān)，企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)核算向患者收取一定的成本費(fèi)用，同時(shí)也鼓勵(lì)保險(xiǎn)公司、信托基金[17]、社會(huì)慈善救助等第三方平臺(tái)分擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，化解經(jīng)濟(jì)難題。

4.5 促進(jìn)相關(guān)利益群體參與，保證評(píng)審工作公開透明

為保證EAMS程序的公開透明，英國會(huì)在政府官網(wǎng)上（https：//www.gov.uk）定期發(fā)布并更新關(guān)于申請(qǐng)EAMS的藥物信息及其申請(qǐng)結(jié)果，以接受公眾監(jiān)督，并在藥物的評(píng)估工作中鼓勵(lì)公眾參與，廣泛征求公眾的意見。在我國的藥物上市與醫(yī)保準(zhǔn)入工作中，公眾往往因角色定位不明確、缺乏組織性和訴求表達(dá)渠道等問題而導(dǎo)致參與不足，因此建議相關(guān)決策部門應(yīng)為這些群體建立專門的參與渠道，主動(dòng)與某些大規(guī)?；颊呓M織、罕見病組織保持聯(lián)系[18]，聽取這些利益群體的需求與建議，并將相關(guān)工作信息、公眾參與情況形成總結(jié)報(bào)告公示在官方網(wǎng)站，還可以定期對(duì)公眾參與決策的效果進(jìn)行評(píng)估，結(jié)合反饋結(jié)果對(duì)相關(guān)工作流程進(jìn)行再調(diào)整、優(yōu)化，從而增強(qiáng)全工作流程的高效性、公平性和透明度。

5 結(jié)語

“同情用藥制度”是當(dāng)前醫(yī)療領(lǐng)域“以患者為中心”理念的重要體現(xiàn)，同時(shí)也是新發(fā)展階段促進(jìn)藥品監(jiān)管更加靈活、高效的手段之一。當(dāng)前我國尚未形成完善的“同情用藥制度”體系，結(jié)合國外經(jīng)驗(yàn)來看，良好的制度離不開公開透明的工作體系與主管部門間的通力合作，同時(shí)利益主體的意見收集與反饋也是促進(jìn)制度不斷優(yōu)化的重點(diǎn)；此外還要平衡好人道主義與風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避的關(guān)系，通過限制準(zhǔn)入條件，明確不同主體的責(zé)任與義務(wù)，有保障地將創(chuàng)新藥物提供給患者。