流感相關(guān)性曲霉菌病患者發(fā)病及預(yù)后影響因素病例對(duì)照研究*

蔡英麗，李仲展，陸廣生，李展鵬，張 聰，陳曉安

肇慶市第一人民醫(yī)院急診科、重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 肇慶 526000

流感相關(guān)性曲霉菌病（IAA）是發(fā)生在流感患者中的侵襲性曲霉菌病。有研究［1-2］顯示，ICU 重癥流感患者曲霉菌相關(guān)感染高達(dá)23%～29%，IAA 受感染患者的死亡率約為50%。大多數(shù)與流感相關(guān)的IAA 患者沒有典型的危險(xiǎn)因素或影像學(xué)表現(xiàn)（如空洞病變、光暈或新月體征）［3］，如何在這些大數(shù)據(jù)中找差異且及時(shí)判斷患者出現(xiàn)IAA 似乎更為迫切。目前，流感相關(guān)性曲IAA 的病例數(shù)據(jù)較少，有必要進(jìn)一步研究提高對(duì)IAA 的認(rèn)識(shí)及IAA 的預(yù)防和治療水平，及時(shí)做出診斷和適當(dāng)抗真菌治療，以降低IAA 患者及流感患者的病死率。本研究為回顧性單中心研究，比較IAA 與非IAA 患者的特點(diǎn)，以探討IAA 發(fā)病及預(yù)后的影響因素，以確定流感感染環(huán)境中侵襲性IAA 的特定危險(xiǎn)因素，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性單中心研究，選取2014 年1 月1 日—2019 年12 月31 日肇慶市第一人民醫(yī)院住院收治的383 例流感患者作為研究對(duì)象，根據(jù)其是否患IAA 分為病例組（26例）和對(duì)照組（357例）。其中，男218例，占56.92%，女165 例，占43.08%，平均年齡（57.38±17.01）歲；糖尿病32 例，占8.36%，慢性呼吸道疾病48 例，占12.53%，心血管疾病71 例，占18.59%，有吸煙史75 例，占19.58%，并發(fā)癥74 例，占19.32%，發(fā)生休克18 例，占4.70%。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并得到樣本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲，流感病毒核酸檢測（RT-PCR）為陽性流感患者，確診流感后發(fā)生曲霉菌病，且在肇慶市第一人民醫(yī)院住院治療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①侵襲性曲霉菌感染先于流感感染，②年齡＜18歲，③懷孕，④入選其他臨床試驗(yàn)，移植手術(shù)后需要免疫抑制治療，⑤因基礎(chǔ)疾病預(yù)后惡劣且短期內(nèi)成為患者主要死因（如惡性腫瘤晚期、心肺復(fù)蘇術(shù)后、顱腦外傷及腦卒中致中樞性呼吸循環(huán)衰竭等）。

1.2 研究方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用回顧性單中心研究。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)分組 將入選研究對(duì)象分為病例組和對(duì)照組，比較兩組患者的一般情況、發(fā)病和預(yù)后特征。

1.2.3 臨床資料的收集 使用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)集對(duì)醫(yī)療圖表進(jìn)行審查。由經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的研究員對(duì)病例組和對(duì)照組患者的一般情況、既往史及各種因素暴露情況進(jìn)行回顧性分析。（1）一般情況：性別、年齡、體重、職業(yè)、民族、出生地、工作單位、經(jīng)濟(jì)情況。（2）既往史：慢性呼吸道疾病、心血管疾病、結(jié)締組織疾病、免疫抑制狀態(tài)（腫瘤、血液病、艾滋病、低丙種球蛋白血脂、免疫抑制治療）、吸煙史。（3）臨床特征：生命體征[心率（HR）、呼吸（R）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、體溫（T）]、有無合并癥和并發(fā)癥、多器官功能障礙綜合征（MODS）發(fā)生發(fā)展情況、流感病毒監(jiān)測轉(zhuǎn)陰情況、機(jī)械通氣情況、抗生素（抗菌藥）使用情況。（4）臨床指標(biāo)：血常規(guī)、血?dú)夥治?、肝腎功能、炎癥指標(biāo)［白細(xì)胞（WBC）、降鈣素原（PCT）］、氧合指數(shù)、急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ）、影像學(xué)檢查等指標(biāo)。（5）生物學(xué)和微生物學(xué)數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logtistic回歸分析進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IAA患者發(fā)病影響因素單因素分析

病例組患者年齡大于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），病例組患者慢性呼吸道疾病、心血管疾病患病率高于對(duì)照組患者，病例組患者有吸煙史的患者高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），病例組患者呼吸衰竭、休克、MODS、并發(fā)癥發(fā)生率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），病例組患者病毒轉(zhuǎn)陰率、治愈率低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），病例組患者APACHEⅡ評(píng)分高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者性別、有無糖尿病、免疫抑制狀態(tài)、心功能不全比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 IAA患者發(fā)病影響因素單因素分析結(jié)果

2.2 IAA患者發(fā)病影響因素多因素logistic回歸分析

將年齡、慢性呼吸道疾病、心血管疾病、吸煙史作為自變量，是否生發(fā)生IAA 作為因變量進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，吸煙史是IAA 發(fā)生的獨(dú)立影響因素，有吸煙的患者比沒吸煙的患者容易得IAA，見表2。

表2 IAA患者發(fā)病影響因素多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.3 IAA患者預(yù)后相關(guān)影響因素單因素分析

將病例組的26 例患者分成死亡組和生存組，死亡組9例，生存組17 例，病死率34.6%。死亡組患者吸煙史、并發(fā)癥、呼吸衰竭、APACHEⅡ評(píng)分、HR、R、PCT 高于生存組患者，淋巴細(xì)胞、氧合指數(shù)低于生存組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他因素比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 IAA患者預(yù)后相關(guān)影響因素單因素分析結(jié)果

3 討論

IAA 是發(fā)生在流感感染患者中的侵襲性曲霉菌病。盡管進(jìn)行了快速的抗真菌治療，早期危重型流感患者感染侵襲性肺曲霉菌病的ICU 死亡率仍然很高（53%）［4］。目前，關(guān)于IAA 的病例數(shù)據(jù)仍有限，認(rèn)識(shí)不足，臨床未能給予足夠重視。因而有必要對(duì)IAA進(jìn)一步研究。

有研究［2］顯示，曲霉菌感染是嚴(yán)重流感感染的潛在并發(fā)癥，可以發(fā)生在免疫力強(qiáng)的宿主中。初始診斷流感后進(jìn)展型肺部感染應(yīng)懷疑包括曲霉菌在內(nèi)引起的二重感染。流感可能是這種侵襲性真菌感染的一個(gè)新的宿主風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究中26 例患者發(fā)生IAA，IAA 的發(fā)病似乎并不與免疫抑制有關(guān)。Mitsuru 等［5］研究提示，超過三分之一的侵襲性曲霉病患者沒有免疫抑制的狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，病例組患者年齡大于對(duì)照組，病例組患者慢性呼吸道疾病、心血管疾病患病率，呼吸衰竭、休克、休克并發(fā)癥發(fā)生率高于對(duì)照組，住院期間病例組患者流感病毒轉(zhuǎn)陰率低于對(duì)照組，可見年齡大、患有慢性呼吸道和心血管基礎(chǔ)疾病的患者可能更易患IAA，IAA 患者并發(fā)呼吸衰竭、休克、MODS 的可能性更高。然而嚴(yán)重流感感染的部分患者發(fā)生曲霉菌病的原因尚不清楚。本研究中IAA 發(fā)病影響因素多因素logistic 回歸分析結(jié)果可見，吸煙史是IAA 發(fā)生的獨(dú)立影響因素，有吸煙史的患者比非吸煙史的患者更容易發(fā)生IAA。有研究［6］顯示，侵入性肺曲霉病與吸煙史有關(guān)，吸煙者中真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加［7-8］。吸煙主要通過改變黏液纖毛清除率、破壞呼吸道上皮、抑制肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬和促炎活動(dòng)，影響呼吸道免疫系統(tǒng)［9］。患者吸煙已致呼吸道長期損傷，現(xiàn)流感病毒感染進(jìn)一步破壞呼吸道正常結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致防御屏障功能受損，纖毛運(yùn)動(dòng)減弱，病原體清除能力下降［2］，且受吸煙及流感感染雙重危害影響，致使呼吸道免疫功能進(jìn)一步受損。各種因素不良作用致使廣泛存在空氣中的曲霉菌易侵入呼吸道，增加曲霉菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。甲型流感感染損害肺宿主對(duì)繼發(fā)曲霉菌攻擊的防御，病毒持續(xù)陽性，持續(xù)的病毒作用進(jìn)一步損傷呼吸道，引起疾病進(jìn)展及遷延，早期抑制病毒復(fù)制并減輕病毒和炎癥引起的肺損傷，可以為控制侵襲性肺曲霉菌病的發(fā)生與發(fā)展創(chuàng)造有利條件。

有研究［1］顯示，67.0%的嚴(yán)重流感患者的死亡率與曲霉菌病有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，IAA 病死率為34.6%，死亡組患者有吸煙史，出現(xiàn)呼吸衰竭、并發(fā)癥發(fā)生率、HR、PCT、APACHEⅡ評(píng)分高于生存組，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及氧合指數(shù)低于生存組。盡管淋巴細(xì)胞減少被認(rèn)為是肺部重疊感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是與流感患者IPA 相關(guān)的危險(xiǎn)因素［2］。但在本研究中未能發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少是IAA 患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而APACHEⅡ評(píng)分是判斷病情嚴(yán)重程度的良好指標(biāo)，評(píng)分內(nèi)容涵蓋年齡、慢性疾病史、生命體征、血常規(guī)、器官功能、氧合等內(nèi)容，分?jǐn)?shù)越高，提示病情越危重，預(yù)后越差，病死率也越高。Dabas等［10］研究顯示，APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)可以用于侵襲性曲霉病的死亡率預(yù)測中，而且是死亡率的良好預(yù)測因子。本研究中死亡組患者APACHEⅡ評(píng)分明顯高于生存組，可見導(dǎo)致預(yù)后不良的因素包含生命體征不穩(wěn)定、出現(xiàn)并發(fā)癥、氧合指數(shù)低等。以APACHEⅡ評(píng)分作為早期死亡預(yù)警指標(biāo)，密切監(jiān)測，早期維持生命體征穩(wěn)定、改善氧合、糾正器官功能損害、避免出現(xiàn)并發(fā)癥，可改善IAA的預(yù)后。

綜上所述，吸煙史是IAA 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，吸煙的流感患者比非吸煙的患者易患IAA。生命體征不穩(wěn)定、發(fā)生并發(fā)癥、病情危重的IAA患者死亡風(fēng)險(xiǎn)可能更高。