免疫檢查點抑制劑對肝細胞癌患者甲狀腺功能影響的研究進展*

林 琳，肖 麗

1.大連醫(yī)科大學全科醫(yī)學科，遼寧 大連 116044；2.泰州市人民醫(yī)院全科醫(yī)學科，江蘇 泰州 225300;3.泰州市人民醫(yī)院肝病科，江蘇 泰州 225300

原發(fā)性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，最新數(shù)據(jù)［1］統(tǒng)計，其腫瘤相關(guān)致死率位居全球第三，其中肝細胞癌（HCC）約占原發(fā)性肝癌的75%～85%。由于起病隱匿、進展迅速等特點，大多數(shù)HCC患者確診時已處于中晚期，失去根治性手術(shù)治療的機會，且預(yù)后較差。近年來，以程序性死亡受體1（PD-1）、程序性死亡-配體1（PDL1）和細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）為主要治療靶點的免疫檢查點抑制劑（ICIs）在肝癌臨床治療中取得突破性進展。ICIs 通過增強機體抗腫瘤免疫功能來抑制和殺傷腫瘤細胞，為中晚期肝癌患者提供更多的治療選擇。ICIs 在激活機體免疫功能的同時，常伴有免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）［2］。irAEs在臨床上比較常見，幾乎可影響全身所有系統(tǒng)器官，包括皮膚毒性、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性、肺炎以及消化道毒性等。其中，甲狀腺功能障礙（TD）是最常見的內(nèi)分泌irAEs。數(shù)據(jù)［3］顯示，PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療時，TD 發(fā)生率為5%～10%（與腫瘤類型無關(guān)），遠高于其他內(nèi)分泌不良反應(yīng)發(fā)生率。而HCC患者常合并有肝硬化等基礎(chǔ)肝病，可引發(fā)甲狀腺功能異常［4］，還可與使用ICIs后所產(chǎn)生的甲狀腺irAEs癥狀相重疊，或加重其嚴重程度?；诖耍狙芯烤虷CC患者應(yīng)用ICIs所致TD的相關(guān)文獻進行歸納與分析，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 甲狀腺irAEs的發(fā)生機制

1.1 甲狀腺irAEs的一般發(fā)生機制

ICIs誘發(fā)TD的發(fā)生機制至今尚不明確，目前普遍認為與機體自身免疫系統(tǒng)功能的改變有關(guān)。（1）免疫檢查點是T 細胞功能的負調(diào)控因子，參與維持自身耐受和免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)［5］，ICIs 的使用破壞了免疫穩(wěn)態(tài)，從而引起自身免疫反應(yīng)。（2）T 細胞對正常組織和腫瘤之間的共有抗原皆有反應(yīng)性，ICIs 治療后T 細胞被大量激活，可在正常的組織器官上產(chǎn)生毒性反應(yīng)［6］。（3）炎癥細胞因子（如IL-17）及補體也參與了自身免疫反應(yīng)的激發(fā)過程，其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在抗腫瘤的同時也可破壞甲狀腺等正常器官，導(dǎo)致甲狀腺irAEs［7］。（4）甲狀腺自身抗體，如抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）或抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb），也與免疫相關(guān)毒性有關(guān)。Kimbara 等［8］研究指出，免疫治療前即出現(xiàn)甲狀腺自身免疫性疾病的患者，在治療期間出現(xiàn)TD的風險明顯高于無甲狀腺自身免疫性疾病的患者（OR=9.19）。（5）遺傳易感性亦是自身免疫性疾病的關(guān)鍵。既往研究［9］發(fā)現(xiàn)，CTLA-4 多態(tài)性與自身免疫性甲狀腺疾病（AITD，如Graves 病和橋本甲狀腺炎）相關(guān)。（6）基線促甲狀腺激素（TSH）水平也可影響甲狀腺irAEs 的發(fā)生。一項對接受ICIs 治療黑色素瘤患者發(fā)生TD 的回顧性研究［10］發(fā)現(xiàn)，基線TSH 水平較高的患者發(fā)生甲狀腺功能減退的風險顯著升高。（7）此外，甲狀腺irAEs 也與具體用藥類型有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計［11］，抗PD-1/PD-L1 誘發(fā)甲狀腺功能異常的風險遠高于抗CTLA-4 ，前者發(fā)生率約為5%～10%，后者不到5%。這是由于腫瘤相關(guān)抗原中的紐約食管鱗狀上皮癌抗原1（NY-ESO-1）與甲狀腺自身組織抗原具有同源性，而抗PD-1 抗體可增強人類白細胞抗原（HLA）I 類II 類結(jié)合基序中自身抗原的B 細胞和T 淋巴細胞免疫反應(yīng)，在抗腫瘤的同時也引起了甲狀腺組織的自身免疫反應(yīng)［12］。

1.2 HCC患者發(fā)生甲狀腺irAEs的機制

1.2.1 肝炎病毒感染 HCC 患者大多與乙型/丙型肝炎病毒（HBV/HCV）感染相關(guān)。在SHR-1210（Camrelizumab）治療晚期肝癌的II 期研究［13］中，納入的HBV 陽性患者占83.9%，甲狀腺irAEs 發(fā)生率為9%。國外偶有HBV 感染引發(fā)Graves 病的報道［14］，但二者之間的關(guān)聯(lián)尚需進一步研究。關(guān)于HCV 感染，一項薈萃分析［15］顯示，HCV 陽性患者的TgAb、TPOAb 和抗甲狀腺微粒體抗體（ATMA）的患病率分別比對照組高2.40 倍、1.96 倍和1.86 倍，HCV 感染患者甲狀腺功能減退的發(fā)生率高于非HCV 感染患者（OR=3.10，95%CI: 2.19～4.40）。研究［16］表明，HCV 可直接影響體外培養(yǎng)的人甲狀腺細胞系（ML1），是重要的HCV 受體白細胞分化抗原81（CD81）的膜表達，而AITD 的發(fā)生也可能是因為HCV 刺激免疫系統(tǒng)（Th1 細胞），在甲狀腺實質(zhì)中形成炎性浸潤所致。此外，HCV 在免疫系統(tǒng)的持續(xù)反應(yīng)中也發(fā)揮了重要作用，如淋巴細胞感染、染色體異常、細胞因子（如IL-8）。

1.2.2 干擾素治療 干擾素治療是常見的慢性病毒性肝炎的治療方法。一項隨訪了13 年的大型隊列研究［17］顯示，與未經(jīng)治療的對照組相比，使用聚乙二醇化干擾素-利巴韋林（PEG-IFN/RBV）治療的慢性丙型肝炎（CHC）患者具有更高的TD 發(fā)病率（4.5% vs 2.6%），TD 的類型是甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進和甲狀腺炎。Cox 比例風險回歸分析顯示，女性、使用PEG-IFN/RBV 治療和甲狀腺腫既往史是TD 發(fā)展的獨立預(yù)測因子。標準干擾素-α（IFN-α）治療與甲狀腺損傷和功能障礙的增加有關(guān)，在此基礎(chǔ)上，一項前瞻性研究［18］比較了HCV 患者單一感染和合并HIV 感染在基線、IFN-α 治療期間和治療之后的甲狀腺功能和自身免疫。基線時，單一組的TPOAb陽性患病率較高（9.0% vs 4.3%），治療期間單一組的自身免疫性TD高于重疊感染組（67.4% vs 30.0%），TPOAb陽性和女性與IFN-α 治療后TD 的發(fā)展相關(guān)。關(guān)于干擾素影響甲狀腺功能的機制主要有兩種推斷：一是對甲狀腺的直接作用，二是通過免疫功能影響。干擾素誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)的潛在分子機制包括干擾素信號通路的多態(tài)性、干擾素產(chǎn)生的前饋回路以及干擾素和雌激素受體之間相互正向的調(diào)節(jié)反饋回路。干擾素治療后甲狀腺自身免疫發(fā)展的機制可能是在免疫反應(yīng)過程中激活Th1 途徑，從而誘導(dǎo)細胞介導(dǎo)的細胞毒作用。

1.2.3 肝硬化 肝硬化是HCC 發(fā)生發(fā)展最重要的危險因素，肝硬化患者血清甲狀腺激素異常的患病率為13%～61%［4］。一項病例對照研究［19］顯示，肝癌組血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）水平顯著高于非肝癌肝硬化組，但低于健康對照組。血清三碘甲狀腺原氨酸（T3）在肝硬化患者癌變的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。肝硬化患者發(fā)生甲狀腺功能異常的機制可能包括：血清甲狀腺激素結(jié)合蛋白濃度異常；1 型脫碘酶受抑制，使血清總甲狀腺素（T4）向T3 轉(zhuǎn)化減少，保持2 型脫碘酶活性，使T4 向三碘甲狀腺原氨酸（rT3）轉(zhuǎn)化增加，rT3肝清除率降低［20］。

1.2.4 非酒精性脂肪肝病（NAFLD） 近年來，NAFLD 在我國的發(fā)病率有逐步上升的趨勢，而甲狀腺功能減退在NAFLD 患者中發(fā)病率較高，最新的隊列研究［21］數(shù)據(jù)顯示占比可達22.4%。一項前瞻性隊列研究［22］發(fā)現(xiàn)，較高的FT4 水平與NAFLD 風險降低有相關(guān)性（OR=0.42，95%CI: 0.28～0.63），較高的TSH 水平與NAFLD 高風險的纖維化有相關(guān)性（OR=1.49，95%CI: 1.04～2.15），NAFLD 的風險隨著從甲狀腺功能減退到甲狀腺功能亢進的過程逐漸下降。然而二者的因果關(guān)系尚不清楚。有研究［21］指出，甲狀腺功能減退是NAFLD 發(fā)展的獨立危險因素，靶向甲狀腺激素/甲狀腺激素受體（TH/TR）軸或成為NAFLD 未來的治療方向。

2 HCC甲狀腺irAEs的臨床管理

2.1 鑒別診斷

如上所述，HCC 患者多合并基礎(chǔ)肝病如病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝等，皆有可能發(fā)生甲狀腺功能異常。因此，HCC 患者行ICIs 治療引起的甲狀腺功能異常需與之進行鑒別診斷。研究［20］發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者常伴隨以T3 水平降低為主的甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征（ESS），其中，F(xiàn)T3 與Child-Pugh 分級呈負相關(guān)，Child-Pugh 分級是目前評估肝硬化病情嚴重程度的標準。需完善促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）及TPOAb 檢測進一步鑒別。ICIs 引起甲狀腺炎時，患者可出現(xiàn)高或低甲狀腺素血癥，或僅表現(xiàn)為TPOAb 滴度不同程度的升高。TRAb 可用于鑒別甲狀腺毒癥的病因，TRAb 陰性者可進一步完善甲狀腺核素掃描或攝碘率來排除Graves 病所致甲狀腺功能亢進。甲狀腺彩超有助于鑒別甲狀腺功能亢進和破壞性甲狀腺炎。

2.2 治療

糖皮質(zhì)激素（GC）是一類具有強大且快速抑制炎癥和免疫反應(yīng)能力的藥物，是治療irAEs 的基礎(chǔ)。HCC 患者應(yīng)用ICIs 所致甲狀腺irAEs 多為2～3 級（CTCAE-4.03）、臨床癥狀輕微，治療以補充生理劑量的激素為主［23］。對于4級甲狀腺irAEs，可參照黏液性水腫及甲亢危象處理原則，應(yīng)用GC治療。但一項對151名ICIs所致甲狀腺疾病患者的研究［24］顯示，使用高劑量GC 并沒有改變從甲狀腺毒癥發(fā)展為甲狀腺功能減退的時間，也沒改變所需的左旋甲狀腺素的平均劑量。故一般不推薦使用激素預(yù)防irAEs復(fù)發(fā)。

對于HCC 患者，接受ICIs 治療有HBV 再激活的風險［25-26］，所以抗病毒治療及后續(xù)監(jiān)測必不可少。ICIs 治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗HBc 和HBV-DNA。HBV-DNA陽性患者需應(yīng)用抗病毒核苷（酸）類似物（NAs，恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋）降低HBV-DNA 載量至＜2 000 IU/mL 再啟動治療。HBsAg 陽性、HBV-DNA 載量＜2 000 IU/mL 且尚未使用NAs 治療的患者，應(yīng)在ICIs 治療前1 周或治療同時應(yīng)用NAs 抗HBV 治療。ICIs 治療期間，應(yīng)定期隨訪和監(jiān)測HBV-DNA 和肝功能指標。治療結(jié)束后，繼續(xù)長期服用NAs抗HBV治療。

HCV感染在HCC患者中也有一定比例，行ICIs治療前應(yīng)常規(guī)篩查HCV-RNA［27］。HCV-RNA 陽性患者應(yīng)在ICIs治療的同時，按照丙型肝炎防治指南給予直接抗病毒藥物（DAA）治療12 周?？蛇x擇泛基因型方案索磷布韋維帕他韋，或可洛派韋索磷布韋。對于基因1b 型HCV 感染者，也可選擇艾爾巴韋格拉瑞韋。

3 甲狀腺irAEs的預(yù)測生物標志物

3.1 TPOAb和TgAb

一項前瞻性研究［28］評估209 名接受PD-1 的患者發(fā)生甲狀腺irAEs 的預(yù)測生物標記物，抗甲狀腺抗體陽性患者甲狀腺irAE發(fā)生率顯著高于陰性患者（34.1% vs 2.4%）。

Muir等［29］將122例接受ICIs治療的黑色素瘤患者納入回顧性研究，分析其甲狀腺抗體與甲狀腺irAEs 發(fā)生的關(guān)系。結(jié)果顯示，基線TgAb 陽性預(yù)測發(fā)生甲狀腺irAEs 的特異性為100%，敏感性為31%，基線TPOAb 陽性預(yù)測發(fā)生的甲狀腺irAEs的特異性為97%，敏感性為20%。且在ICIs治療期間，TgAb 和TPOAb 滴度的顯著升高或新的陽性與甲狀腺毒癥相關(guān)，與其他甲狀腺亞型irAEs 無關(guān)。II 期試驗（INSPIRE 研究）將TPOAb 和TgAb 選為自身抗體靶點，基于臨床獲益和irAEs，分析接受免疫治療的癌癥患者的自身抗體靶標免疫質(zhì)譜［30］。分析顯示，抗TgAb 滴度從基線到治療第3 個周期增加≥1.5 倍的患者與沒有增加的患者相比，發(fā)生甲狀腺irAEs 的風險更高，抗TPOAb 滴度亦然，且抗TPOAb滴度在第3治療周期前升高（＞10.0 IU/mL）的患者OS有改善（23.8個月vs 11.5個月）?，F(xiàn)TPOAb和TgAb已在許多ICIs 相關(guān)TD 的病例中被發(fā)現(xiàn)升高，治療開始前或治療期間，作為預(yù)測性生物標志物未來可能有助于識別發(fā)生甲狀腺irAEs 的風險。而針對HCC 患者開展的相關(guān)試驗?zāi)壳吧星啡?，希望未來有進一步的臨床研究。

3.2 TRAb

TRAb 包括促甲狀腺免疫球蛋白（TSI）和促甲狀腺激素結(jié)合抑制免疫球蛋白（TBII），已在ICIs 相關(guān)TD 的病例研究中被檢測到。有研究［31］顯示，10 名接受ICIs 后出現(xiàn)TD 的患者治療期間甲狀腺自身抗體的變化，在初始甲狀腺炎期，4 例患者TSI 升高（僅輕度升高），且滴度在隨后的甲狀腺功能減退期下降，8 例患者出現(xiàn)永久性甲狀腺功能減退。患者TSI 滴度升高系甲狀腺毒癥所致的可能性較小，因為患者超聲檢查未提示Graves 病，且無一患者保持甲狀腺功能亢進狀態(tài)。

4 隨訪

甲狀腺irAEs 可以是一過性或永久性的，需定期隨訪。ICIs 相關(guān)甲狀腺毒癥通常由破壞性甲狀腺炎所致，癥狀輕、自限性，多在數(shù)周或數(shù)月后恢復(fù)正?；蜣D(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退。ICIs 相關(guān)甲狀腺功能減退多數(shù)損傷不可逆，需終身治療和隨訪。一項研究［32］納入38 例使用PD-1 抑制劑治療的HCC 患者，其治療期間TD 的發(fā)生率（32%）要高于更大規(guī)模的PD-1 抑制劑臨床試驗報告的發(fā)生率（5%～30%），其原因可能是由于該研究中甲狀腺功能監(jiān)測的頻率相對較高（每3周評估一次甲狀腺功能），且不考慮患者是否有TD 的臨床癥狀。提高監(jiān)測頻率可大大降低一過性TD的漏診率。既往無甲狀腺疾?。篒CIs首次治療及每次治療前均檢測TSH、FT4，持續(xù)至少5～6 個治療周期。有基礎(chǔ)甲狀腺疾病：ICIs治療第1個月后即開始檢測甲功，因為治療期間甲狀腺激素的替代需求可能會發(fā)生變化，這些患者也可能發(fā)生短暫性甲狀腺毒癥［33］。ICIs治療后發(fā)生甲狀腺功能減退：免疫治療后4～6 周監(jiān)測甲狀腺功能，不可逆性損傷者需終身治療和隨訪。ICIs 治療后發(fā)生甲狀腺毒癥：2～3 周隨訪1 次甲狀腺功能，后期視情況調(diào)整隨訪時間。

5 甲狀腺irAEs對HCC患者預(yù)后的影響

一項納入了4 812 例HCC 患者的大型隊列研究［34］數(shù)據(jù)顯示，基線時（未使用ICIs）甲狀腺疾病的患病率為2.2%，確診后5年內(nèi)，合并甲狀腺功能亢進的HCC 患者生存期比無甲狀腺疾病患者長6.8 個月（95%CI: 1.1～12.6），合并非毒性甲狀腺腫的HCC患者生存期比無甲狀腺疾病患者長6.9 個月（95%CI: 0.9～12.9）。Xu 等［35］回顧性分析74 例接受PD-1 治療的HCC 患者，免疫治療前有6 例亞臨床甲狀腺功能減退，治療期間37例患者出現(xiàn)不同類型的甲狀腺功能減退，結(jié)果顯示，甲狀腺功能減退與患者預(yù)后獨立相關(guān)，甲狀腺功能減退組的疾病控制率（DCR）高于非甲狀腺功能減退組（62.7% vs 36.4%），甲狀腺功能減退組無進展生存期（PFS）長于非甲狀腺功能減退組（7.44 個月vs 5.68個月）。

6 總結(jié)

ICIs 是腫瘤治療中里程碑式的進步，為中晚期HCC 患者提供了更多的治療手段，但隨之而來的免疫不良反應(yīng)也不容忽視。甲狀腺irAEs 是最為常見的內(nèi)分泌相關(guān)不良反應(yīng)，現(xiàn)其發(fā)病機制不十分明確，多數(shù)患者臨床癥狀不典型，易誤診、漏診，HCC 患者還需與自身基礎(chǔ)肝病所致TD 相鑒別。GC 的使用需依據(jù)病情分級而定，HCC 患者還需警惕肝炎病毒再激活的風險?；€或免疫治療期間出現(xiàn)甲狀腺抗體陽性可能提示甲狀腺irAEs 的發(fā)生，而發(fā)生甲狀腺irAEs 的HCC 患者的預(yù)后相對較好，這一點尚需更多的大樣本前瞻性試驗進一步證實。未來仍需要對甲狀腺irAEs 發(fā)生機制進一步研究，幫助臨床醫(yī)師更早地發(fā)現(xiàn)、干預(yù)，從而減低患者的傷害。