Graves 病與亞急性甲狀腺炎FT4/FT3 比值差異性研究

胡永賓 單鵬飛 楊 欣 周迪夷

甲狀腺毒癥是指機(jī)體暴露于過(guò)高甲狀腺激素水平下發(fā)生的一組臨床綜合征，臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)興奮性增高及代謝加快。甲狀腺毒癥的病因主要分損毀性甲狀腺毒癥如亞急性甲狀腺炎（subacute thyroiditis，SAT）、產(chǎn)后甲狀腺炎與彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves 病，GD），及時(shí)有效區(qū)分毒癥病因?qū)罄m(xù)治療極為重要。產(chǎn)后甲狀腺炎因其發(fā)生的特殊時(shí)效性易于區(qū)分，但亞急性甲狀腺炎所致甲狀腺毒癥在非內(nèi)分泌?？萍皸l件設(shè)備不足的基層仍常被誤診。目前雖然可以通過(guò)檢查促甲狀腺素受體抗體（TRAb）、甲狀腺超聲、放射性碘攝取率（RAIU）來(lái)區(qū)分SAT 與GD，但需要付出更高的時(shí)間成本及經(jīng)濟(jì)成本，因此，臨床需要一種更實(shí)用方便的鑒別診斷方法。游離血清甲狀腺激素測(cè)定是一種簡(jiǎn)單易行且普及的檢查手段，一般數(shù)小時(shí)即可獲得結(jié)果，為此，我們通過(guò)分析初診未治的GD 及SAT 兩組人群游離甲狀腺素/游離三碘甲狀腺原氨酸（FT4/FT3）的差異，以探討其在鑒別這兩種甲狀腺毒癥病因的臨床價(jià)值。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2016 年1 月—2019 年3 月在浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診及住院治療的210 例新診斷甲狀腺毒癥患者的臨床資料，其中GD組134 例、SAT 組76 例，以及同期在本院體檢中心體檢的141 名健康人群作為正常對(duì)照（NC）組。本研究經(jīng)浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院科學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) GD 診斷參照《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進(jìn)癥》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）高代謝癥群的臨床癥狀；（2）彌漫性甲狀腺腫和/或突眼體征；（3）血漿甲狀腺激素升高和促甲狀腺素（TSH）降低；（4）TRAb 陽(yáng)性；（5）RAIU 升高。其中（1）～（3）為必備條件，（4）和（5）中具備一項(xiàng)。SAT 診斷參照《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺炎》[2]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱伴甲狀腺腫痛或觸痛，且質(zhì)硬，血沉顯著增快，血漿甲狀腺激素升高及TSH 降低，和/或低水平RAIU。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18～60 歲；（2）符合GD 及SAT 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）因SAT 的高代謝癥狀持續(xù)多在1 個(gè)月內(nèi)，為避免病程對(duì)甲狀腺功能的影響，本研究選擇的SAT 皆為發(fā)病1 個(gè)月內(nèi)的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）甲亢危象；（2）有甲狀腺手術(shù)史或使用過(guò)抗甲亢藥物或131I 治療；（3）1 年內(nèi)含碘藥物攝入史；（4）妊娠期間或產(chǎn)后1 年內(nèi)；（5）伴有其他嚴(yán)重慢性心、肺、腎疾病及內(nèi)分泌疾病。

2 方 法

2.1 檢測(cè)方法 自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析法（Bayer 化學(xué)發(fā)光自動(dòng)化分析儀，Siemens 診斷試劑）檢測(cè)FT3（參考范圍3.50～10.40pmol/L，下同）、FT4（7.50～24.10pmol/L）、促甲狀腺激素（TSH，0.35～5.5pmol/L）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb，0～60IU/mL）及甲狀腺球蛋白抗體（TgAb，0～60IU/mL）；電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（Cobas 601 分析儀，Roche Diagnostics）檢測(cè)血TRAb（＜1.75IU/L）。從浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科獲取患者RAIU 數(shù)據(jù)，RAIU 的正常參考范圍為3h 5%～25%，24h 20%～45%。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，非正態(tài)計(jì)量資料用中位數(shù)（25%，75%）[M（Q1，Q3）]表示，用單因素方差分析判斷組間變量差異顯著性，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)ROC 曲線分析得出全部、輕度、重度甲狀腺毒癥中診斷GD 的FT4/FT3 最佳切點(diǎn)值及該切點(diǎn)值的敏感性與特異性。

3 結(jié)果

3.1 受試者臨床特征比較 NC、GD、SAT 三組間年齡及性別構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。GD 及SAT 組血FT3、FT4、TgAb 均高于NC組（P＜0.05 或P＜0.01）；GD 組血FT4/FT3 明顯低于NC 組（P＜0.01），SAT 組明顯高于NC 組及GD 組（P＜0.05 或P＜0.01）。見表1。

表1 研究人群一般情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

表1 研究人群一般情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

注：NC：正常對(duì)照；GD：Graves ??；SAT：亞急性甲狀腺炎；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；TSH：促甲狀腺激素；TPOAb：甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體；TgAb：甲狀腺球蛋白抗體；TRAb：促甲狀腺激素受體抗體；與NC 組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與GD 組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

3.2 甲狀腺毒癥分層后FT4/FT3 比較 全部甲狀腺毒癥按FT4 水平分層：輕度甲狀腺毒癥（輕癥組，24.1pmol/L＜FT4≤30pmol/L）71 例，重度甲狀腺毒癥（重癥組，F(xiàn)T4＞30pmol/L）139 例，輕癥組內(nèi)分為輕癥GD 及輕癥SAT，重癥組內(nèi)分為重癥GD 與重癥SAT，組內(nèi)比較GD 與SAT 的臨床指標(biāo)。輕癥GD 組血FT4/FT3 較輕癥SAT 組明顯偏低（P＜0.01），重癥GD 組血FT4/FT3 較重癥SAT 組也明顯偏低（P＜0.01）。此外，輕癥GD 包含全部TRAb 陰性GD（TRAb-negtive GD，TNGD）共11 例，占全部GD 的8.2%（11/134），TNGD 組血FT4/FT3 與SAT 組比較也明顯偏低（P＜0.01）。見表2。

表2 輕、重度甲狀腺毒癥組內(nèi)GD 與SAT 的FT4/FT3 比較（）

表2 輕、重度甲狀腺毒癥組內(nèi)GD 與SAT 的FT4/FT3 比較（）

注：輕癥組：輕度甲狀腺毒癥組；重癥組：重度甲狀腺毒癥組；輕癥GD：輕度甲狀腺毒癥內(nèi)GD 組；輕癥SAT：輕度甲狀腺毒癥內(nèi)SAT 組；重癥GD：重度甲狀腺毒癥內(nèi)GD 組；重癥SAT：重度甲狀腺毒癥SAT 組；TNGD：TRAb 陰性的GD 組；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；與同組內(nèi)SAT 比較，*P＜0.05，**P＜0.01

3.3 FT4/FT3 在甲狀腺毒癥病因鑒別中的應(yīng)用價(jià)值受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）以0.5作為參考界值，全部、輕度、重度甲狀腺毒癥中FT4/FT3 的AUC 均明顯高于參考界值，分別為0.882（0.821～0.964）、0.893（0.882～0.936）、0.869（0.800～0.939）（P 均＜0.01）。進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，在全部甲狀腺毒癥中，F(xiàn)T4/FT3=2.89 為最佳切點(diǎn)值，區(qū)分SAT與GD 的敏感性及特異性分別為89.47%、80.60%；在輕度甲狀腺毒癥中，F(xiàn)T4/FT3=3.08 為最佳切點(diǎn)值，敏感性及特異性分別為73.53%、89.19%；重度甲狀腺毒癥FT4/FT3=2.82 為最佳切點(diǎn)值，敏感性及特異性分別為88.10%、85.57%。見表3。

4 討論

亞急性甲狀腺炎和Graves 病分別是因甲狀腺腺體破壞和甲狀腺激素自主合成增多，導(dǎo)致外周血循環(huán)中甲狀腺激素水平升高，出現(xiàn)甲狀腺毒癥。在臨床工作中，亞急性甲狀腺炎與Graves 病鑒別診斷有時(shí)需依賴血TRAb 檢測(cè)、甲狀腺RAIU 檢測(cè)和（或）甲狀腺細(xì)胞穿刺病理檢查，RAIU 和甲狀腺穿刺病理檢查診斷效率很高，其中甲狀腺穿刺病理是金標(biāo)準(zhǔn)，然而此三種檢查并非所有的醫(yī)院都有開展，并且TRAb檢測(cè)在部分輕癥Graves 病患者呈假陰性，而RAIU又具有放射性，運(yùn)輸、儲(chǔ)存及在育齡哺乳女性應(yīng)用均受限制[3]。臨床亟需方便實(shí)用的指標(biāo)用于亞急性甲狀腺炎與Graves 病所致甲狀腺毒癥的鑒別。

表3 輕、重甲狀腺毒癥組內(nèi)區(qū)分GD 與SAT 的FT4/FT3 切點(diǎn)值及其診斷價(jià)值

泰國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，GD 人群FT3/FT4 值＞4.4 診斷GD 的敏感性47.2%，特異性92.8%[4]。Chen 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺毒癥人群中FT3/FT4＞0.4056 診斷GD 的敏感性為87.3%，特異性為91.4%。路娜等[6]研究指出，當(dāng)FT4/FT3≥2.8 時(shí)要考慮SAT 可能，F(xiàn)T4/FT3 診斷SAT 的AUC 為0.698，敏感性及特異性分別為78.2%、84.0%。在本研究中，GD 組FT4/FT3 比值顯著低于NC 組及SAT 組，全部甲狀腺毒癥者中FT4/FT3＜2.89 則GD 可能性大，AUC 為0.882，高于0.85，敏感性及特異性均較高，進(jìn)一步證實(shí)FT4/FT3可成為鑒別GD 與SAT 的可靠指標(biāo)。

在實(shí)際臨床工作中，F(xiàn)T4 明顯升高的重度甲狀腺毒癥者，無(wú)論GD 還是SAT 常具備各自明顯臨床表現(xiàn)而容易區(qū)分，但輕度甲狀腺毒癥者無(wú)論GD 還是SAT 往往臨床表現(xiàn)隱匿，并且輕癥GD 者中更易出現(xiàn)TRAb 檢測(cè)陰性，因此給臨床鑒別帶來(lái)困難。國(guó)內(nèi)外關(guān)于FT3/FT4 在輕度甲狀腺毒癥中的病因鑒別意義研究較少，關(guān)于該比率在SAT 與TRAb 陰性GD間的鑒別意義方面研究更少，僅有Chen 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，126 例GD 中含有9 例TRAb 陰性（占比7.1%），與全部18 例SAT 比較，F(xiàn)T3/FT4 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

因此，本研究重點(diǎn)在于挖掘FT4/FT3 在鑒別輕度甲狀腺毒癥內(nèi)輕癥GD 與輕癥SAT 的臨床意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間FT4/FT3 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，最佳分割切點(diǎn)值3.08，高于重度甲狀腺毒癥的2.82，AUC及特異性也高于重癥甲狀腺毒癥組，提示在輕度甲狀腺毒癥中用FT4/FT3 比值區(qū)分GD 與SAT 的臨床價(jià)值比在重癥甲狀腺毒癥中更大。因血TT3、TT4 易受甲狀腺結(jié)合球蛋白濃度的影響，血FT3、FT4 受影響小，故選FT4/FT3 而不選TT4/TT3 作為研究指標(biāo)可以更好地排除甲狀腺結(jié)合球蛋白的影響。

綜上所述，F(xiàn)T4/FT3 適合鑒別甲狀腺毒癥的兩種病因GD 與SAT，尤其在輕度甲狀腺毒癥者或TRAb陰性者中鑒別意義更大。本研究的缺點(diǎn)在于樣本量還較少，非多中心，且為回顧性研究，納入樣本可能會(huì)有選擇性偏倚，需要更大樣本、多中心、前瞻性研究以進(jìn)一步證實(shí)。