肝性腦病患者飲食管理的研究進(jìn)展*

馬蓉霞，楊曉娟，張文杰

甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

肝性腦?。℉E）是指由肝臟疾病引起的以代謝紊亂為基礎(chǔ)，以神經(jīng)、精神癥狀為主要表現(xiàn)的一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙癥候群。HE 患者多有營養(yǎng)代謝異常和營養(yǎng)不良等癥狀，營養(yǎng)攝入不足會(huì)加重肌肉分解，而肌肉通過谷氨酰胺合成酶將氨轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，是機(jī)體非肝臟清除氨的一種方式，高氨血癥又會(huì)損害肌肉功能并導(dǎo)致肌肉減少，從而形成一個(gè)惡性循環(huán)?？紤]到以上因素，HE 患者營養(yǎng)支持治療的實(shí)施較為困難，既要注意不增加能引起血氨升高導(dǎo)致HE 的有害物質(zhì)，同時(shí)還要在不增加肝臟負(fù)擔(dān)情況下改善機(jī)體的營養(yǎng)狀況。

1 HE營養(yǎng)不良的發(fā)生機(jī)制

營養(yǎng)不良廣義的定義是指由于營養(yǎng)物質(zhì)攝入或吸收障礙而導(dǎo)致身體成分和體細(xì)胞質(zhì)量的改變［1］。在肝硬化中最常見的定義是骨骼肌質(zhì)量和/或力量的損失、皮下和內(nèi)臟脂肪量的減少，這些結(jié)構(gòu)成分的改變通常發(fā)生在蛋白質(zhì)和總能量消耗減少的情況下［2］，其在肝硬化患者中發(fā)生率高達(dá)75%～90%，特別是合并HE 者，與發(fā)病率和死亡率的增加有關(guān)［3］。有研究［4］表明，34% 的肝硬化患者的靜息能量消耗（REE）超過預(yù)測(cè)值的20%以上，可能由細(xì)胞因子激活和內(nèi)毒素血癥介導(dǎo)。腫瘤壞死因子-α 已被證實(shí)能夠降低食欲和減少飲食攝入，因此，細(xì)胞因子不僅驅(qū)動(dòng)代謝亢進(jìn)，而且還介導(dǎo)厭食癥。肝硬化患者通常有嗅覺下降和/或味覺障礙，后者可由鋅和鎂等微量營養(yǎng)素缺乏引起或加重。由于胃腸道外源性壓迫，大容量腹水可引起早飽。若合并有活動(dòng)性消化道出血，可能需要長時(shí)間或頻繁禁食。肝硬化患者的肝糖原儲(chǔ)備減少，長時(shí)間甚至僅2 h的禁食都可以誘導(dǎo)饑餓狀態(tài)，導(dǎo)致脂肪氧化和糖異生，從而增加蛋白質(zhì)分解代謝［5］。吸收不良也是肝硬化患者營養(yǎng)不良的一個(gè)重要因素，膽汁酸代謝紊亂會(huì)影響脂肪消化和脂溶性維生素吸收所必需微粒的形成［6］。小腸細(xì)菌過度生長（SIBO）可導(dǎo)致腹瀉和吸收不良，61%的肝硬化患者存在SIBO［7］。一氧化氮增加、自主神經(jīng)病變和胃腸道激素變化都是肝硬化患者胃腸運(yùn)動(dòng)障礙可能的影響因素。小腸運(yùn)動(dòng)障礙在肝硬化中很常見，可導(dǎo)致細(xì)菌易位、SIBO和吸收不良。

2 HE患者總熱量及飲食攝取模式

由于代謝紊亂（包括過度分解代謝和蛋白質(zhì)水解增加），肝硬化患者的總熱量和蛋白質(zhì)需求通常會(huì)增加。最近的歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）指南建議非肥胖的肝硬化患者每天應(yīng)攝入熱量至少35 kcal/kg，同時(shí)最佳蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)在每天1.2～1.5 g/kg，以保持氮平衡，重癥肝硬化患者每天熱量攝入應(yīng)在35～40 kcal/kg 或1.3 倍的REE［8］。應(yīng)避免過度利用糖異生來維持內(nèi)臟葡萄糖輸出，這在HE 患者中尤為重要，因?yàn)槔冒被岙a(chǎn)生葡萄糖會(huì)消耗儲(chǔ)存的組織蛋白質(zhì)并產(chǎn)生氨?；颊甙滋旖硶r(shí)間應(yīng)避免超過3～6 h，應(yīng)鼓勵(lì)少食多餐，全天均勻分配。此外，最近的一項(xiàng)研究表明，在肝硬化患者中夜間加餐，可逆轉(zhuǎn)異常的底物利用模式，與單純?nèi)臻g補(bǔ)充熱量相比，對(duì)底物利用率和氮貯留有更有利的影響，能改善患者生活質(zhì)量和生存率，且可能降低HE 的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。夜餐應(yīng)包含至少50 g 碳水化合物［9］。雖然依從性可能是一個(gè)問題，但仍然應(yīng)該鼓勵(lì)患者調(diào)整飲食模式，特別是考慮夜間加餐。

2.1 蛋白質(zhì)攝入

2.1.1 蛋白質(zhì)的量 由于肌肉組織通過增加谷氨酰胺合成來去除循環(huán)氨，肌肉減少癥不僅與肝硬化患者的臨床狀況惡化和死亡率增加有關(guān)［10］，而且是HE 的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11-12］。因此，充足的蛋白質(zhì)攝入對(duì)于合并HE 的肝硬化患者極為重要［13］。由于失調(diào)的氮代謝在HE 的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，因此，HE 患者的蛋白質(zhì)攝入需求已被廣泛研究。早期研究［14］表明，低蛋白質(zhì)飲食（20～35 g/d）是減少血漿氨和改善肝性腦病癥狀的有效策略。但這些研究結(jié)果在很大程度上被隨后的研究推翻。1995 年，Mohapatra等［15］的研究首次質(zhì)疑了蛋白質(zhì)限制對(duì)HE 患者的適用性，發(fā)現(xiàn)較高蛋白質(zhì)飲食的HE 患者精神癥狀有所改善，這表明足夠的蛋白質(zhì)攝入可能有利于HE。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，52 名中度HE 患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受蛋白質(zhì)含量正常（1.2 g/kg·d）的腸內(nèi)營養(yǎng)，另一組接受蛋白質(zhì)含量限制（0，隨后逐漸增加到1.2 g/kg·d）的腸內(nèi)營養(yǎng)，超過14 d。兩組患者的臨床結(jié)果或血漿氨沒有觀察到顯著差異，但在蛋白質(zhì)限制組中發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)分解代謝的顯著增加，這表明長期限制蛋白質(zhì)可能會(huì)加速這些患者的骨骼肌減少癥的發(fā)生［16］。同樣有研究發(fā)現(xiàn)，限制蛋白質(zhì)攝入對(duì)HE 的演變沒有益處，并且會(huì)通過加劇肌肉中蛋白質(zhì)的分解而惡化這些患者的營養(yǎng)狀況。此外，研究表明，HE患者可以安全地遵循正常的蛋白質(zhì)飲食。其他研究同樣證實(shí)了正常量的蛋白質(zhì)攝入在HE 中具有良好的耐受性和有效性，可確保有足夠的蛋白質(zhì)用于能量合成和肝細(xì)胞功能［17-18］。因此，目前強(qiáng)烈建議避免HE 患者限制蛋白質(zhì)攝入。國際HE和氮代謝學(xué)會(huì)［19］、美國肝病研究會(huì)（AASLD），EASL 肝性腦病實(shí)踐指南［8］以及歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)（ESPEN）肝病營養(yǎng)指南［20］均建議HE 患者每天攝入1.2～1.5 g/kg的蛋白質(zhì)。

2.1.2 蛋白質(zhì)的來源 人體對(duì)飲食不同來源蛋白質(zhì)的耐受性不同，因此，肝硬化患者攝入的蛋白質(zhì)類型很重要。早期研究表明，乳蛋白比混合來源的蛋白耐受性好，植物蛋白比肉類蛋白耐受性好［21］。最早由Schiavo等［22］描述了3例HE患者用乳蛋白代替動(dòng)物蛋白后血氨持續(xù)下降。也有研究證實(shí)，乳蛋白及蔬菜飲食可以改善HE 患者的認(rèn)知能力并降低血氨水平，從而證實(shí)了飲食蛋白質(zhì)限制的不合理性和以乳蛋白加蔬菜為基礎(chǔ)飲食的有效性［17］。Bianchi等［23］報(bào)道了7 d中等量蛋白（1.0 g/kg/d）飲食作為乳果糖的輔助措施，治療伴有顯著HE 的肝硬化患者，其中植物蛋白組（豆類）比動(dòng)物蛋白組（紅肉和雞肉）顯著獲益，空腹血氨水平顯著下降。有研究［24］還證實(shí)，與接受動(dòng)物蛋白飲食的患者相比，接受植物蛋白飲食的HE 患者精神狀態(tài)和腦電圖結(jié)果有所改善。最后，Maharshi 等［25］在最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中表明，6 個(gè)月1.0～1.5 g/d 的植物蛋白飲食可有效治療輕微型HE、預(yù)防HE 發(fā)作并改善患者的生活質(zhì)量。因植物蛋白富含鳥氨酸及精氨酸，通過尿素循環(huán)可以增加尿素的產(chǎn)生，從而降低血氨水平。植物蛋白的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是高纖維含量，這會(huì)增加糞便的體積，從而增加含氮廢物的排泄。腸道微生物群消化纖維過程中產(chǎn)生各種酸來增強(qiáng)結(jié)腸的酸性環(huán)境，并有助于增加氨的排泄。且與動(dòng)物蛋白相比，植物蛋白含有較少量的蛋氨酸和半胱氨酸，腸道微生物群還將飲食中的色氨酸和蛋氨酸轉(zhuǎn)化為有毒的氧酚和硫醇，這些氨基酸是硫醇和吲哚的前體，它們參與HE 的形成。因此，這可能解釋了以植物蛋白為基礎(chǔ)的蛋白質(zhì)飲食對(duì)預(yù)防肝硬化患者HE 的有益作用。雖然植物蛋白對(duì)HE 患者來說可能優(yōu)于動(dòng)物蛋白，但它們可能會(huì)引起腹脹和腹瀉，從而降低患者對(duì)飲食方案的依從性。從長遠(yuǎn)來看，為了使飲食變得更耐受，從不同來源（乳制品、蔬菜和優(yōu)質(zhì)動(dòng)物蛋白）攝入蛋白質(zhì)的策略似乎是最合理的，應(yīng)當(dāng)被推薦。

2.2 支鏈氨基酸

支鏈氨基酸（BCAAs）減少蛋白質(zhì)消耗和增加蛋白質(zhì)合成能潛在改善肝硬化患者營養(yǎng)不良，其中亮氨酸能有效的刺激多種途徑。補(bǔ)充BCAAs可通過刺激胰腺β 細(xì)胞釋放胰島素來改善高胰高血糖素狀態(tài)，通過誘導(dǎo)2 型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和肝型葡萄糖激酶的轉(zhuǎn)錄來提高胰島素敏感性?？偟膩碚f，BCAAs似乎可以改善葡萄糖的利用，刺激蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解。在饑餓狀態(tài)下，骨骼肌需要這些能量來重新合成谷氨酰胺，而谷氨酰胺是氨清除所必需的，因此，BCAAs在體循環(huán)中迅速耗盡，肝硬化患者的氨基酸代謝發(fā)生改變，導(dǎo)致BCAAs 水平下降和芳香族氨基酸（AAAs）水平增加。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中AAAs 流入量的增加是造成神經(jīng)遞質(zhì)合成失衡的原因，從而導(dǎo)致HE。因此，HE 患者口服補(bǔ)充BCAAs 可以通過促進(jìn)氨解毒來改善他們的臨床狀況。越來越多的證據(jù)表明，長期口服補(bǔ)充BCAAs可能提高HE 患者的生存率，這是由于亮氨酸可以刺激肝臟再生和肌肉蛋白合成［26］。此外，BCAAs 促進(jìn)糾正血漿氨基酸失衡，并抵消有害AAAs 在受損血腦屏障中的腦內(nèi)流入；另外肝硬化患者存在免疫功能障礙（包括吞噬細(xì)胞活性受損和淋巴細(xì)胞功能紊亂），補(bǔ)充BCAAs 可恢復(fù)中性粒細(xì)胞的吞噬活性，增加肝內(nèi)淋巴細(xì)胞的數(shù)量，并增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的自然殺傷活性。因此，補(bǔ)充BCAAs可以改善肝硬化患者的先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。最近一項(xiàng)薈萃分析［27］表明，口服BCAAs 對(duì)HE 有有益影響，但對(duì)死亡率、生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況無顯著影響。

2.3 維生素和微量元素

由于維生素和微量元素的檢測(cè)在臨床尚未普及，所以肝硬化患者的維生素和微量元素水平的確切情況尚不完全清楚，為臨床維生素和微量元素補(bǔ)充帶來困難。鋅缺乏癥與HE 的發(fā)生有關(guān)，因?yàn)轼B氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶通過尿素的產(chǎn)生參與氨解毒，而谷氨酰胺合成酶在肌肉和肝臟的氨解毒中發(fā)揮作用，均是鋅依賴的酶。一項(xiàng)對(duì)79例肝硬化合并HE 患者研究中發(fā)現(xiàn)，每天口服鋅225 mg 可顯著降低HE 等級(jí)，改善Child-Pugh 評(píng)分和生活質(zhì)量［28］。然而，其他研究表明，補(bǔ)充鋅不能改善HE［29］。因此，需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證補(bǔ)充鋅在HE患者中的作用。

3 結(jié)論及展望

綜上所述，HE 是肝硬化患者的常見并發(fā)癥，對(duì)衛(wèi)生系統(tǒng)造成重大負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致發(fā)病率與死亡率增加。應(yīng)對(duì)這類患者給予特定的營養(yǎng)管理，從而提高臨床療效，改善患者的預(yù)后。本文介紹的數(shù)據(jù)多為國外研究，而國內(nèi)外肝硬化患者的病因分布、治療方式等差異較大，在我國肝硬化患者中的適用性仍需大量臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證。