近6年中藥注射液治療慢性阻塞性肺疾病的臨床研究證據(jù)圖分析*

李瀟寧 黃徐睿 張平安 鄭旭東 孔德鈺 吳建軍

（北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029）

慢性阻塞性肺疾病簡(jiǎn)稱慢阻肺，是一種嚴(yán)重危害人類健康和生活質(zhì)量的慢性氣道疾病，常以呼吸困難、咳嗽、咯痰等慢性呼吸道癥狀為特征［1］。慢阻肺的發(fā)病率高、致死率高，近年來(lái)全球發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［2］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)慢阻肺的治療以解痙平喘、抗炎為主，常用藥物包括支氣管舒張劑、吸入糖皮質(zhì)激素等，盡管臨床證實(shí)可緩解患者呼吸困難、咳嗽咯痰等癥狀，但同時(shí)會(huì)有不同程度的副作用［3］，若穩(wěn)定期治療不規(guī)范還有可能增加患者的急性加重次數(shù)，遠(yuǎn)期療效欠佳。中藥注射液已廣泛應(yīng)用于慢阻肺的治療中［4］。近年來(lái)大量研究［5-7］表明，在西醫(yī)常規(guī)療法的基礎(chǔ)上結(jié)合中藥注射劑的使用能有效改善患者肺功能，提高臨床療效，還能增強(qiáng)免疫功能，提高患者的生活質(zhì)量，然而尚缺乏對(duì)該領(lǐng)域臨床研究證據(jù)的整體把握和全面分析。

證據(jù)圖作為一種全新的循證研究方法，不同于以往的Meta 分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)，能夠全面分析研究領(lǐng)域已取得的證據(jù)、進(jìn)展及存在的問(wèn)題，為證據(jù)使用者提供該領(lǐng)域研究的全貌［8-9］。因此，本研究通過(guò)對(duì)近6 年中藥注射液治療慢阻肺的臨床研究相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索與梳理，了解中藥注射液治療慢阻肺的優(yōu)勢(shì)以及在該領(lǐng)域的證據(jù)分布現(xiàn)狀和局限性，為后續(xù)臨床研究的選題和設(shè)計(jì)提供參考，提高研究質(zhì)量。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）8 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)里中成藥治療慢阻肺的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索日期為2017 年1 月至2022 年11 月。PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中使用的檢索策略：

#1（pulmonary disease，chronic obstructive）［MeSH Terms］

#2（chronic obstructive lung disease*）OR（COAD）OR（COPD）OR（chronic obstructive airway disease*）OR（chronic obstructive pulmonary disease*）OR（chronic airflow obstruction*）［Title/Abstract］

#3#1 OR#2

#4（medicine，chinese traditional）［MeSH Terms］

#5（zhong yi xue）OR（traditional chinese medicine*）OR（traditional tongue diagnosis）OR（proprietary chinese medicine*）OR（Traditional Tongue Assessment*）［Title/Abstract］

#6#4 OR#5

#7#3 AND#6

#8#7 AND（2017/1/1：2022/11/30）［pdat］

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 干預(yù)性研究［隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)］、觀察性研究（隊(duì)列研究、病例-對(duì)照研究、橫斷面研究）。

1.2.2 研究對(duì)象 符合慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，包括西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)或中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡、性別、地域、種族不限。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為中藥注射液或中藥注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療，對(duì)照組為常規(guī)西藥治療、安慰劑或空白對(duì)照。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 對(duì)結(jié)局指標(biāo)沒有限制。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無(wú)法獲取原文或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；中成藥為對(duì)照組用藥的研究；干預(yù)措施涉及口服中成藥、湯藥、針刺或按摩等其他中醫(yī)療法的研究；系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta 分析；動(dòng)物/體外實(shí)驗(yàn)；僅為臨床試驗(yàn)方案，未完成臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)；綜述、會(huì)議、報(bào)紙、科普等類型的文獻(xiàn)；合并其他疾病的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由6 名研究者參與文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取，選定其中1 名為組長(zhǎng)。首先抽取50 篇文獻(xiàn)分配給6 名研究者進(jìn)行預(yù)篩，統(tǒng)一篩選標(biāo)準(zhǔn)后正式進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。利用Endnote X9 文獻(xiàn)管理軟件對(duì)導(dǎo)入的文獻(xiàn)題錄進(jìn)行查重，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文題及摘要剔除不符合的文獻(xiàn)后，對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，如遇分歧由組長(zhǎng)協(xié)助解決，確定最終納入文獻(xiàn)數(shù)量，同時(shí)記錄排除原因。根據(jù)預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)化信息提取表提取文獻(xiàn)信息，主要提取內(nèi)容包括題目、作者、發(fā)表年份、發(fā)表地區(qū)、研究類型、樣本量、疾病類型、中醫(yī)證型、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由3 名研究者分別對(duì)納入的RCTs 研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，在此過(guò)程中，若3 名研究者的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果有意見不合的地方，則由小組中其他成員協(xié)助解決。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估（ROB）1.0 工具，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)受試者和干預(yù)者的盲法、盲法的評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告和其他偏倚7 個(gè)方面，對(duì)納入文獻(xiàn)分別做出“低風(fēng)險(xiǎn)”“不確定”或“高風(fēng)險(xiǎn)”的評(píng)價(jià)。

1.6 數(shù)據(jù)分析與展示

使用Microsoft Excel 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取并處理，采用文字描述結(jié)合圖表的形式對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。其中，用流程圖展示文獻(xiàn)篩選過(guò)程，類別比例用餅圖，趨勢(shì)描述采用折線圖表示，地域分布用地圖表示，慢阻肺類型、樣本量、療程等內(nèi)容用表格展示，證據(jù)分布描述（中醫(yī)證型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和質(zhì)量評(píng)價(jià)）用GraphPad Prism 9.0制作的氣泡圖展示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程和結(jié)果

初步檢索8 大數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得相關(guān)文獻(xiàn)21 131 篇，最終納入文獻(xiàn)136 篇，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)121 篇，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)7 篇和觀察性研究8 篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入臨床研究的類型

中藥注射劑治療慢阻肺的臨床研究類型分為RCTs、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和觀察性研究。觀察性研究包括隊(duì)列研究、橫斷面研究和病例對(duì)照研究。本研究共納入臨床研究136篇，以RCTs的研究數(shù)量最多，見圖2。

圖2 納入臨床研究占比

2.3 發(fā)文趨勢(shì)

分析2017 年1 月到2022 年11 月發(fā)表的136 篇中藥注射液治療慢阻肺的臨床研究，發(fā)現(xiàn)發(fā)文量總體呈下降趨勢(shì)，尤其是2019年后逐年遞減，見圖3。

圖3 臨床研究文獻(xiàn)年度發(fā)文趨勢(shì)

2.4 文獻(xiàn)占比

本研究納入的136 篇臨床研究中，共獲得27 種中藥注射液，其中關(guān)于痰熱清注射液的研究最多，各注射液治療慢阻肺的發(fā)文量差異較大，見表1。

表1 中藥注射液治療慢阻肺的臨床研究文獻(xiàn)量分析

2.5 地域分布

對(duì)近6 年中藥注射液治療慢阻肺的臨床研究進(jìn)行地域分析發(fā)現(xiàn)，已發(fā)表的研究分布在26 個(gè)不同的省市自治區(qū)，尤以中部及沿海地區(qū)多見，其中河南省和廣東省的占比最多，分別為15篇和12篇，而甘肅省、吉林省等8個(gè)地區(qū)未檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

2.6 研究人群特征

2.6.1 年齡和病程 本研究納入的臨床研究中，研究人群的年齡多集中在40～80 歲，最小年齡21 歲［10］，最大年齡98 歲［11］。研究人群的病程多集中在1～30 年，最短病程0.1年［12］，最長(zhǎng)病程為32年［13］。

2.6.2 慢阻肺類型 對(duì)136 篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行慢阻肺分期歸類，結(jié)果顯示，共有97 項(xiàng)研究針對(duì)慢阻肺急性加重期的患者，僅16 項(xiàng)研究針對(duì)慢阻肺穩(wěn)定期的患者，其余23項(xiàng)則未說(shuō)明慢阻肺類型，見表2。

表2 研究人群的慢阻肺類型

2.6.3 中醫(yī)證型 僅有42 項(xiàng)研究明確指出研究對(duì)象的中醫(yī)證型，其中虛證13 項(xiàng)，以肺腎兩虛證為多；實(shí)證29 項(xiàng)，以痰熱壅肺證最多。本研究按照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》［14］將納入研究的中醫(yī)證型進(jìn)行歸類，見圖4。

圖4 研究人群的中醫(yī)證型證據(jù)分布

2.6.4 樣本量 在納入的136 篇臨床研究中，樣本量最少的48 例［15］，最多的為321 例［16］?？傮w來(lái)說(shuō)，樣本量以60～100例的臨床研究居多，見表3。

表3 臨床研究樣本量

2.7 干預(yù)措施與療程

納入的臨床研究中，干預(yù)措施均為聯(lián)合用藥，其中聯(lián)合1 種西藥的35 項(xiàng)，聯(lián)合2 種西藥的20 項(xiàng)，聯(lián)合3 種及以上的15 項(xiàng)，僅指出聯(lián)合常規(guī)治療的66 項(xiàng)，合并用藥的詳細(xì)證據(jù)分布見圖5，表4展示了各類西藥所包括的具體藥物名稱。

表4 聯(lián)合用藥包括的具體藥物

圖5 中藥注射液治療慢阻肺的干預(yù)措施證據(jù)分布

研究發(fā)現(xiàn)在治療周期方面，治療療程多為2 周內(nèi)、2～4 周，分別有52、67 項(xiàng)，有17 項(xiàng)研究治療時(shí)間超過(guò)1個(gè)月，見表5。

表5 近6年中藥注射液防治慢阻肺的療程

2.8 結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)分布

本研究納入的136 篇中藥注射液防治慢阻肺的臨床研究中，所選用的結(jié)局指標(biāo)可分為11 個(gè)類別：總有效率、癥狀/體征類、血液生化類、肺功能、CAT 評(píng)分、mMRC 評(píng)分、6MWD、生活質(zhì)量評(píng)分、安全性指標(biāo)、急性發(fā)作率以及其他。其中，選用頻次較高的為總有效率、血液生化類和肺功能，其次是癥狀/體征類和安全性指標(biāo)等，見圖6、表6。

表6 部分結(jié)局指標(biāo)包含的具體項(xiàng)目

圖6 中藥注射液治療慢阻肺的結(jié)局指標(biāo)證據(jù)分布

2.9 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中的ROB 1.0 工具對(duì)121 篇RCTs 進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥注射液防治慢阻肺的RCT 質(zhì)量普遍不高，多數(shù)文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、盲法的使用，無(wú)法判斷數(shù)據(jù)的完整性，以及是否有選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚，見圖7。

圖7 中藥注射液治療慢阻肺的RCTs偏倚分析

3 討 論

近6 年中藥注射液治療慢阻肺的臨床研究整體呈下降趨勢(shì)［17］。納入的臨床研究地域分布較廣［18］。本研究共獲得27 種中藥注射液，以痰熱清注射液和喘可治注射液的文獻(xiàn)發(fā)表量最多，其中使用頻次較高的丹紅注射液、參麥注射液等說(shuō)明書中均未提及可治療慢阻肺、支氣管炎、肺氣腫所致喘憋、氣短等呼吸困難癥狀，但臨床研究表明其治療慢阻肺患者的療效確切，安全性高［19-20］，這種超說(shuō)明書用藥的現(xiàn)象在臨床中普遍存在。超說(shuō)明書用藥包括超適應(yīng)證用藥、超劑量用藥、超給藥頻次用藥等，長(zhǎng)久使用會(huì)導(dǎo)致濫用情況的發(fā)生，甚至帶來(lái)法律風(fēng)險(xiǎn)［19-20］。因此，加強(qiáng)用藥管理，減少不合理用藥，提高患者用藥安全是臨床亟須解決的問(wèn)題。

本研究納入的136 篇臨床研究中，有97 篇是針對(duì)慢阻肺急性加重期的患者，占總數(shù)的71.32%，說(shuō)明中藥注射液因起效迅速、利用度高的特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于慢阻肺急性加重期患者的治療。此外，僅42 項(xiàng)研究提到了中醫(yī)證型，其余均未明確提及，對(duì)中醫(yī)證型的關(guān)注度低，無(wú)法判斷是否在中醫(yī)辨證論治的指導(dǎo)原則下用藥，未能體現(xiàn)出中醫(yī)藥治療慢阻肺的優(yōu)勢(shì)所在。慢阻肺多屬中醫(yī)學(xué)“肺脹”范疇，病位多集中在肺脾腎三臟，肺脾腎虧虛貫穿于慢阻肺的始終［21］。正虛與邪實(shí)互為因果，急性加重期患者常由外邪引動(dòng)內(nèi)伏之痰飲，飲從熱化，形成痰熱之證［22］。本研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者證型分布差異較大，若不經(jīng)辨治，一味使用清熱化痰類或補(bǔ)益肺腎類等中藥，都有可能增加慢阻肺急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，從而貽誤病情。結(jié)果提示臨床使用中藥注射劑時(shí)應(yīng)遵循辨證論治的原則，合理用藥，避免藥物濫用問(wèn)題；開展相應(yīng)的研究也應(yīng)制定合理的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，提高臨床研究質(zhì)量并保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。實(shí)驗(yàn)組的干預(yù)措施均為聯(lián)合用藥，以β 受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素、茶堿類及黏液溶解藥等為主，缺乏中藥注射液?jiǎn)我粦?yīng)用的療效證據(jù)。樣本量多集中在60～100 例，200 例以上的研究?jī)H4 項(xiàng)，療程多為2～4 周，慢阻肺作為一種呼吸系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病，未來(lái)應(yīng)積極開展多中心、大樣本、長(zhǎng)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，或開展單一應(yīng)用中藥注射液治療慢阻肺的等效或非劣效試驗(yàn)，為中醫(yī)藥防治慢阻肺提供思路與依據(jù)［23］。

在臨床研究中，結(jié)局指標(biāo)的選擇對(duì)療效評(píng)價(jià)起著重要的作用，將直接影響研究設(shè)計(jì)。通過(guò)對(duì)本研究納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)存在以下問(wèn)題：1）結(jié)局指標(biāo)分類較多，且研究多采用復(fù)合結(jié)局，有106 篇研究將總有效率作為結(jié)局指標(biāo)之一，不同臨床研究對(duì)總有效率的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一，易產(chǎn)生偏倚，導(dǎo)致數(shù)據(jù)可用度較差，臨床價(jià)值偏低。2）未能有效體現(xiàn)中醫(yī)特色，對(duì)中醫(yī)證候積分、癥狀積分等癥狀/體征類結(jié)局指標(biāo)關(guān)注不足，僅42 篇文獻(xiàn)對(duì)此類結(jié)局進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，使得中藥注射液防治慢阻肺未發(fā)揮出應(yīng)有的優(yōu)勢(shì)。3）對(duì)mMRC、CAT 評(píng)分、6 分鐘步行距離、生活質(zhì)量評(píng)分和急性發(fā)作率等方面關(guān)注較少，未完全遵循《慢性阻塞性肺疾病診治指南》2021 版中提出的慢阻肺綜合評(píng)估建議。因此，后續(xù)開展臨床研究時(shí)，應(yīng)統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范結(jié)局指標(biāo)的選取與報(bào)告，重視中醫(yī)證候積分等體現(xiàn)中醫(yī)特色的療效評(píng)定，提高臨床研究水平。

對(duì)121 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)的整體質(zhì)量水平不高，所有文獻(xiàn)均有不同程度的信息缺失，大多數(shù)文獻(xiàn)均未明確提及分配隱藏、盲法使用、數(shù)據(jù)報(bào)告、選擇性偏倚及樣本量估算、脫落病例、利益沖突等其他偏倚，存在大量評(píng)級(jí)為“未知風(fēng)險(xiǎn)的研究”。有證據(jù)表示，在未正確遵循分配隱藏、盲法實(shí)施和盲法評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的情況下開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究結(jié)果療效可能會(huì)夸大30%～50%［24］。因此，應(yīng)規(guī)范RCT 的研究設(shè)計(jì)，完善研究方案，控制偏倚風(fēng)險(xiǎn)，為中藥注射液防治慢阻肺提供更多高質(zhì)量的臨床研究。

本研究存在著一定的局限性：1）只檢索了近6 年中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)中中藥注射液治療慢阻肺的文獻(xiàn)，未檢索日語(yǔ)、韓語(yǔ)等數(shù)據(jù)庫(kù)及臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)，應(yīng)擴(kuò)大檢索范圍；2）未納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta 分析和指南等相關(guān)研究，后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步補(bǔ)充研究類型；3）只納入了中藥注射液研究，未納入其他中醫(yī)治法，對(duì)中醫(yī)藥治療慢阻肺的證據(jù)現(xiàn)狀把握不甚充分。

本研究首次采用證據(jù)圖的方法，總結(jié)并分析了中藥注射液治療慢阻肺的優(yōu)勢(shì)和存在的問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)中藥注射液治療慢阻肺的臨床研究地域分布不均、樣本量較少、療程較短，中醫(yī)優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)不足，結(jié)局指標(biāo)選擇不規(guī)范，RCTs 的質(zhì)量偏低，且臨床多存在超說(shuō)明書用藥的現(xiàn)象。未來(lái)應(yīng)規(guī)范臨床用藥和結(jié)局指標(biāo)評(píng)定，凸顯中醫(yī)優(yōu)勢(shì)，開展大樣本、長(zhǎng)周期、多中心的臨床研究，提高臨床研究質(zhì)量，為該領(lǐng)域提供更多高級(jí)別的證據(jù)支撐，促進(jìn)祖國(guó)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。