中醫(yī)藥治療急性胰腺炎微循環(huán)障礙的研究進(jìn)展*

董 綺 胡仕祥 陳 乾 趙 哲 蔡銳娜 楊冰倩 姚逸陽

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 471000；2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002）

【關(guān)鍵字】 急性胰腺炎 微循環(huán)障礙 中醫(yī)藥 機(jī)制 綜述

急性胰腺炎（AP）是由于多種病因誘發(fā)胰酶激活，以胰腺局部的炎癥反應(yīng)為主要特征，嚴(yán)重者可發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征并且伴有器官障礙的疾病，其具有發(fā)病急、進(jìn)展快、病死率高的特點(diǎn)。隨著臨床治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，AP 的死亡率呈現(xiàn)逐年降低的趨勢，但仍有小部分AP 患者會發(fā)展為重癥胰腺炎（SAP），故AP總死亡率仍有5%～10%，對人類的生命和健康充滿威脅［1］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于AP 的治療一般分為手術(shù)治療及保守治療兩類，手術(shù)治療在一定程度上花費(fèi)較大且患者心理恐懼感較重，故大多數(shù)患者傾向于保守治療。目前西醫(yī)保守治療包括禁食、胃腸減壓、給氧、維持電解質(zhì)酸堿平衡、抑制胰液分泌、應(yīng)用抗生素等，這些治療方案適用于早期控制癥狀，但無法根治AP，且可能導(dǎo)致AP 的反復(fù)發(fā)作，同時研究表明，西醫(yī)的常規(guī)治療對SAP 患者的胃腸功能改善效果較為一般［2］。隨著臨床研究的深入，中醫(yī)藥治療AP 的療效得到了廣泛認(rèn)可，中醫(yī)藥獨(dú)特的治療優(yōu)勢使其成為AP治療方案的重要組成部分。

AP 的發(fā)病機(jī)理屬于復(fù)雜的多因素參與的病理生理過程，其病因未完全闡明，主要學(xué)說包括胰酶自身消化學(xué)說、炎性介質(zhì)作用學(xué)說、腸道細(xì)菌易位學(xué)說、細(xì)胞凋亡學(xué)理論及胰腺腺泡中鈣超載理論等［3］，隨著AP發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，微循環(huán)障礙越來越受到重視。研究表明，在AP 病情發(fā)展時，胰腺微循環(huán)障礙會加重胰腺腺泡細(xì)胞的壞死，導(dǎo)致AP病情的進(jìn)一步惡化［4-5］，故盡早糾正機(jī)體胰腺微循環(huán)障礙可延緩AP 病情的進(jìn)一步發(fā)展，提高患者生存率。

1 中醫(yī)對AP的認(rèn)識

中醫(yī)對急性胰腺炎并沒有系統(tǒng)的論述，從經(jīng)典古籍記載類似本病臨床特征的疾病描述中，本病可歸于中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“脾心痛”“脾熱病”“結(jié)胸病”等范疇。對于AP 的發(fā)病機(jī)制，歷代醫(yī)家通過臨床辨證認(rèn)為，其發(fā)病部位在肝、膽、胃，多由于飲食不節(jié)、肆食肥甘厚味，或因肝氣郁結(jié)，濕熱中阻，橫逆犯胃，而致脾胃功能紊亂，故其病機(jī)為外邪侵襲、飲食不節(jié)、情志失暢等導(dǎo)致濕熱積聚于中焦，導(dǎo)致氣滯血瘀。趙亮等［6］認(rèn)為“癰”為AP的基本病機(jī)，以“消、托、補(bǔ)”三法中西醫(yī)結(jié)合治療AP。陳軍賢等［7］認(rèn)為“腑氣不通，瘀毒內(nèi)蘊(yùn)”是AP 的核心病機(jī)，治療上應(yīng)“以通為用，解毒為先”，以“通導(dǎo)解毒法”來治療AP。隨著現(xiàn)代臨床研究的深入，多數(shù)學(xué)者均認(rèn)同AP 的病機(jī)為瘀，如謝晶日教授［8］從“瘀”論治，認(rèn)為其主要病機(jī)為“瘀”，瘀久則閉，腑氣不通，在治療上強(qiáng)調(diào)以“通”為用，從而消除誘因。故AP的發(fā)病機(jī)制是受飲食不節(jié)、外感六淫之邪、情志失調(diào)等多種因素的影響，導(dǎo)致中焦氣機(jī)受阻，痰濕停滯，日久化熱，濕熱互結(jié)，而使血液運(yùn)行不暢，形成瘀血。

2 中醫(yī)視角分析AP微循環(huán)障礙

微循環(huán)是供血微小動脈與微小靜脈之間毛細(xì)血管中的血液循環(huán)，它包括供血微小動脈端、靜脈端及微小毛細(xì)淋巴管端等的體液循環(huán)，主要功能是進(jìn)行物質(zhì)交換。微循環(huán)障礙是指細(xì)胞復(fù)制所需要的營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)缺乏及細(xì)胞自身代謝廢物運(yùn)輸受阻，導(dǎo)致一定量的毛細(xì)血管受阻，從而引發(fā)局部微循環(huán)障礙的發(fā)生。

AP 的主要病機(jī)為瘀，是各種因素導(dǎo)致體內(nèi)熱毒熾盛，灼傷津液，血液黏滯，澀滯難行，再加之氣機(jī)阻滯，產(chǎn)生血瘀，其基本特征為滯而不暢。AP發(fā)病導(dǎo)致脾胃氣機(jī)升降失司，氣郁化火，火熱之邪傷津耗氣，上灼于肺，患者呼吸急促、胸悶，出現(xiàn)肺部損傷；若邪熱內(nèi)陷心包，煎熬心血，血流減慢，血流灌注不足，微循環(huán)障礙，致使心力衰竭［9］；瘀血停聚中焦，導(dǎo)致胰腺及周邊相鄰臟腑的氣血運(yùn)行不利、血脈痹阻，使中焦瘀血進(jìn)一步增加，進(jìn)而加重體內(nèi)微循環(huán)障礙。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體是一個有機(jī)的整體，臟腑在生理及病理上均相互影響，胰腺處于中焦，若中焦出現(xiàn)血瘀，最易累及胃腸，出現(xiàn)腹脹、惡心嘔吐、大便秘結(jié)等癥。肺與大腸、心與小腸相表里，肺主氣司呼吸，心主血脈，兩者受累于腸，則易使心神失養(yǎng)、氣血不足，肺失治節(jié)、水道不通，故臨床可見心律失常、急性呼吸窘迫綜合征、多器官衰竭等表現(xiàn)。

3 中醫(yī)藥治療AP微循環(huán)障礙的研究

3.1 單味中藥

3.1.1 大黃 大黃始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，入藥部位為干燥根及根莖，其化學(xué)成分主要含有蒽醌類衍生物、蒽酮類、苯丁酮類、鞣質(zhì)類、酚酸類等［10］。余應(yīng)嘉等［11］研究證實(shí)，大黃素甲醚可減輕LPS 誘導(dǎo)的腸上皮細(xì)胞損傷，有效抑制腸上皮細(xì)胞損傷時釋放炎癥因子的水平，從而改善體內(nèi)微循環(huán)障礙。蔡丹莉等［12］通過實(shí)驗(yàn)觀察經(jīng)大黃素治療的SAP 肺損傷模型大鼠，其胰腺及肺組織TLR4、TLR9、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的表達(dá)呈現(xiàn)出先高后低趨勢，表明大黃素可能是通過阻斷TLR4、TLR9及NF-κB 的炎癥表達(dá)信號分子，減少炎癥因子產(chǎn)生、改善微循環(huán)障礙以保護(hù)機(jī)體。黃力強(qiáng)等［13］通過灌胃大黃游離蒽醌的SAP 大鼠模型，分析發(fā)現(xiàn)大黃游離蒽醌可以通過抑制TLR4、NLRP3、Caspase-1 蛋白的表達(dá)，使Caspase-1 活化減少，進(jìn)而減少腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）等促炎因子的分泌，抑制全身炎癥級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，從而避免微循環(huán)障礙的進(jìn)一步加重。

3.1.2 黃芩 黃芩為唇形科植物，入藥部位為其干燥根。研究表明，黃芩苷可以通過抑制TLR4/NF-κB/NLRP3信號通路的激活及轉(zhuǎn)錄，減少炎癥因子分泌，抑制炎癥細(xì)胞聚集及炎癥風(fēng)暴暴發(fā)［14］。朱曉琳等［15］運(yùn)用黃芩素對SAP 大鼠肺組織損傷模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)黃芩素減輕肺組織損傷的機(jī)制，可能是其通過抑制p38MAPK 信號通路減輕炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善微循環(huán)障礙，從而起到保護(hù)肺組織的作用。甄品等［16］建立SAP 并發(fā)胰周感染模型大鼠，通過觀察實(shí)驗(yàn)組得出黃芩苷可通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-17A（IL-17A）mRNA、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）mRNA 水平，影響IL-17A、TGF-β1 的蛋白表達(dá)水平，降低炎癥因子水平，從而改善胰周感染。

3.1.2 芒硝 芒硝為硫酸鹽類礦物芒硝族經(jīng)加工精制而成的結(jié)晶體。臨床在治療AP的過程中，常使用芒硝進(jìn)行外敷，能有效緩解患者臨床癥狀且安全性較高。陳萌等［17］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，芒硝外敷能夠有效減緩模型大鼠胰腺組織的水腫壞死，保護(hù)胰腺組織的完整性，這可能是其抑制TNF-α、NF-κB 的基因表達(dá)，降低IL-6、IL-10、TNF-α水平，繼而減輕胰腺的炎癥反應(yīng)，改善胰腺微循環(huán)障礙，實(shí)現(xiàn)了保護(hù)胰腺組織的作用。

3.2 中藥復(fù)方

3.2.1 清胰湯 清胰湯具有清熱解毒、疏肝理氣、通里攻下之功效，由大承氣湯加柴胡、黃芩、黃連等組成，為治療AP 的經(jīng)典方劑之一。陳光華等［18］實(shí)驗(yàn)研究，清胰湯可抑制JNK 信號相關(guān)通路的激活，而JNK 可通過Caspase-1 調(diào)節(jié)各種炎癥因子的表達(dá)，包括IL-1β、TNF-α 等，減輕炎癥反應(yīng)，改善微循環(huán)障礙，阻止SAP的進(jìn)展。有研究表明，局部失控的炎癥反應(yīng)會造成炎癥細(xì)胞的過度激活，從而導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)，全身炎癥反應(yīng)綜合征會導(dǎo)致促炎因子刺激肝臟中反應(yīng)蛋白的合成，釋放胰蛋白酶及游離基，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及部分臟器的實(shí)質(zhì)細(xì)胞，促使全身血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高，導(dǎo)致微循環(huán)障礙并誘發(fā)組織細(xì)胞缺氧，最終造成重要臟器功能發(fā)生嚴(yán)重障礙［19］，因此，控制局部失控的炎癥反應(yīng)對于SAP 至關(guān)重要。張強(qiáng)等［20］再次實(shí)驗(yàn)證實(shí)，經(jīng)過利膽清胰湯干預(yù)后的大鼠模型中，p-NF-κB p65 表達(dá)明顯降低，并可降低Caspase-1 蛋白的表達(dá)，這可能與利膽清胰湯可減少NF-κB 的激活及阻斷炎癥因子有關(guān)。

3.2.2 承氣湯 承氣湯出自《傷寒論》，其包括大小承氣湯及調(diào)胃承氣湯三方，“承氣”多是指幫助大腸承接胃之降氣，以維持六腑正常的生理功能。方中大黃瀉下清熱，芒硝軟堅散結(jié)，厚樸、枳實(shí)降氣通腑，諸藥共奏泄熱通腑之功。陳淮臣［21］通過觀察得出，桃核承氣湯對AP 大鼠血清淀粉酶（AMS）、脂肪酶（LPS）、TNF-α、IL-10 和一氧化氮（NO）水平均具有改善作用，TNF-α?xí)寡装Y部位多種炎癥介質(zhì)釋放增多，促進(jìn)白細(xì)胞沿血管壁滾動，隨后緊密黏附及穿越內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致毛細(xì)血管的通透性增加引起血漿外滲，最終促使微循環(huán)血流停滯及血栓的形成［22］。大量的NO 會使平滑肌細(xì)胞松弛，血管麻痹性擴(kuò)張，刺激其他炎癥因子的釋放，導(dǎo)致微循環(huán)灌注減少，從而造成胰腺及胰腺外器官損傷［23］，故TNF-α 及NO 水平的降低有助于改善微循環(huán)障礙，減輕胰腺組織損傷。唐義爽［24］通過建立SAP 大鼠模型研究證實(shí)，大承氣湯可明顯降低TNF-α、IL-6、ICAM1水平，改善SAP大鼠胰腺及回腸病理損傷，提示大承氣湯可低炎癥因子、抑制炎癥反應(yīng)，減輕胰腺損傷的作用。

3.2.3 大柴胡湯 大柴胡湯出自《傷寒論》，是其經(jīng)典方劑之一，方中柴胡配黃芩和解清熱、除少陽熱邪，大黃配枳實(shí)瀉陽明熱結(jié)，行氣消痞，芍藥緩急止痛，半夏生姜和胃降逆止嘔。王志祥等［25］發(fā)現(xiàn)加味大柴胡湯可改善大鼠胰腺組織炎性改變，抑制IL-6、IL-8、TNFα 等炎癥因子，改善胰腺微循環(huán)障礙，延緩AP 的進(jìn)一步發(fā)展。馮輝等［26］發(fā)現(xiàn)經(jīng)生長抑素聯(lián)合大柴胡湯治療后，SAP 大鼠NF-κB、ICAM-1、IL-1 mRNA 表達(dá)明顯下降，研究表明，若炎癥組織中NF-κB 出現(xiàn)活化會導(dǎo)致中性粒細(xì)胞浸潤，釋放炎癥細(xì)胞因子，加速體內(nèi)炎癥的發(fā)展，故抑制NF-κB 的活化可以降低炎癥因子及微血管通透性，改善機(jī)體微循環(huán)障礙，對臟器起到一定的保護(hù)作用。

3.2.4 大黃牡丹湯 大黃牡丹湯出自《金匱要略》，功以瀉熱散結(jié)消腫為主。文林林［27］研究證實(shí)，大黃牡丹湯對AP模型大鼠的各項(xiàng)炎癥指標(biāo)及胰腺、結(jié)腸組織病理狀態(tài)均有明顯的改善作用，這可能與其可抑制HMGB1/RAGE/NF-κB 信號通路有關(guān)，HMGB1/RAGE/NF-κB 信號通路可參與機(jī)體的免疫應(yīng)答、應(yīng)激反應(yīng)與炎癥反應(yīng)等過程，故抑制后可減輕組織內(nèi)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，改善腸道內(nèi)微循環(huán)，根據(jù)“胰-腸”聯(lián)系，達(dá)到治療胰腺的作用。楊丹［28］觀察得出，AP肺損傷的發(fā)生可能與PI3K/Akt 信號通路密切相關(guān)，而大黃牡丹湯中大黃素、丹皮酚等主要成分可通過抑制PI3K/Akt 信號通路［29］，減少肺組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，維持正常血管通透性，改善肺部微循環(huán)，減輕AP肺損傷。

3.3 中成藥制劑

3.3.1 丹參類注射液 丹參類注射液包括丹參注射液、復(fù)方丹參注射液、丹紅注射液等。丹參以干燥根及根莖入藥，味苦，微寒，以活血止痛、涼血消癰為功效。丹參注射液的主要成分為丹參酮ⅡA，李培武［30］研究發(fā)現(xiàn)，其丹參酮ⅡA 可抑制IL-1β、TNF-α mRNA 的高表達(dá)，從而起到改善體內(nèi)微循環(huán)、防止細(xì)胞內(nèi)鈣濃度異常性升高，促進(jìn)細(xì)胞因子代謝，使體內(nèi)炎癥因子水平下降。丹紅注射液的活性成分主要為丹參酮ⅡA、丹參素、原兒茶醛、丹酚酸B 及羥基紅花黃色素A［31-32］，兩者共同使用，可起到降低血液流變學(xué)及血流動力學(xué)指標(biāo)，改善微循環(huán)、降低血液黏度的作用。范輝［33］通過臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)用丹紅注射液治療的AP患者，血漿內(nèi)皮素濃度明顯降低，這可能與其有效成分可抑制內(nèi)皮素-1、P-選擇素有關(guān)，血漿內(nèi)皮素濃度降低后，可使血液黏稠度下降，起到改善微循環(huán)障礙的作用。

3.3.2 安胰顆粒 安胰顆?；糜诖蟪袣鉁?，由生大黃、玄明粉、柴胡、甘遂、紅藤、莪術(shù)等藥物組成，具有清熱理氣、活血祛瘀、通腑止痛的功效。廖健思等［34］證實(shí)，安胰顆粒可以糾正ET/NO、TXA2/PGI2 的平衡，改善胰腺組織微循環(huán)障礙，減輕SAP 大鼠胰腺的損傷。在SAP 時，NF-κB 受到刺激在易位過程中介導(dǎo)多種炎癥基因的表達(dá)，激活促炎細(xì)胞因子及iNOS、COX-2 誘導(dǎo)酶等，而促炎細(xì)胞因子及酶的表達(dá)又會激活更多的NF-κB，惡性循環(huán)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和微循環(huán)障礙的持續(xù)加重。而研究表明［35］，安胰顆?？娠@著降低胰腺組織中NF-κB、iNOS 及COX-2 的表達(dá)，使促炎細(xì)胞因子減少，從而減輕炎癥反應(yīng)及微循環(huán)障礙的程度。

3.3.3 柴黃清胰活血顆粒 柴黃清胰活血顆粒，組成包括生大黃、柴胡、黃芩、丹參、枳實(shí)、厚樸等。李曉渝［36］觀察發(fā)現(xiàn)，在SAP 模型大鼠的胰腺組織中，KEAP1、Nrf2 蛋白的表達(dá)顯著增加，經(jīng)過柴黃清胰活血顆粒喂養(yǎng)的模型大鼠，其胰腺組織中KEAP1 蛋白的表達(dá)減少，故柴黃清胰活血顆粒可能是通過抑制Keap1/Nrf2 信號通路，使KEAP1 蛋白表達(dá)降低，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，從而改善胰腺微循環(huán)障礙。唐祖鑫［37］發(fā)現(xiàn)，柴黃清胰活血顆?？梢种艼AK2/STAT3信號通路，STAT3 信號通路的異常，會導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)并在體內(nèi)產(chǎn)生放大效應(yīng)，使炎癥更加嚴(yán)重，進(jìn)一步加重對機(jī)體的損傷，故通過抑制此信號通路，可降低炎癥因子水平，改善全身炎癥反應(yīng)。

4 結(jié) 語

綜上所述，治療AP的中藥復(fù)方以及中成藥制劑均具有活血化瘀止痛的功效。中醫(yī)藥治療AP 主要通過以下幾種機(jī)制：1）保護(hù)血管上皮細(xì)胞，保證其可產(chǎn)生足夠的一氧化氮，抑制血小板及黏附分子的聚集，防止微血栓形成，增加缺血或再灌注組織的血流量，改善組織的微循環(huán)障礙。2）調(diào)節(jié)NO、ET-1 等重要因子的水平，減輕胰腺血管缺血，改善胰腺微循環(huán)障礙。3）通過抑制多個信號通路，使炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕，改善胰腺組織水腫，預(yù)防胰腺的微循環(huán)障礙。中醫(yī)藥在治療AP 上具有諸多優(yōu)勢，可對臨床治療AP 起到較好的協(xié)同作用，值得后續(xù)臨床深入研究。