疏風(fēng)解毒膠囊抗感染作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

肖立運(yùn) 郝影影 孫 超

（1.山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 270000；2.山東省泗水縣華村鎮(zhèn)衛(wèi)生院，山東 泗水 272000；3.山東省濟(jì)寧市北湖省級(jí)旅游度假區(qū)人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 270000）

疏風(fēng)解毒膠囊，原稱為祛毒散［1］，具有清熱解毒、疏風(fēng)解表之功效，作為廣譜抗病毒中成藥，對(duì)柯薩奇病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、1 型單純皰疹病毒、腸道病毒71 型等多種病毒有療效［2］。其抗病毒作用機(jī)制不同于西藥成分，疏風(fēng)解毒膠囊具有多種成分作用與多通路、多靶點(diǎn)發(fā)揮其抗病毒、抗感染療效。本文主要從其組成成分、藥理機(jī)制、安全性以及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀最新進(jìn)展進(jìn)行分析，旨在為其代表的中成藥臨床合理應(yīng)用上提供參考價(jià)值，推進(jìn)中成藥深入研究。

1 疏風(fēng)解毒膠囊組分特點(diǎn)及中藥藥理作用

疏風(fēng)解毒膠囊是由虎杖、連翹、板藍(lán)根、柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根、甘草等8 種中藥組合而成的復(fù)方制劑，為廣譜抗病毒、抗細(xì)菌性炎癥中成藥，可用于病毒性上呼吸道感染，細(xì)菌感染，中醫(yī)辨證風(fēng)熱證患者，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)踐研究證實(shí)療效確切［3］。該藥原方中虎杖去熱解毒、利水散腫，為君藥；連翹解毒清熱、散瘀利濕，是風(fēng)熱感冒主要方劑，板藍(lán)根清熱解毒、利咽消腫，為抗病毒常用組方，和連翹同為臣藥［4］；柴胡、馬鞭草及敗醬草協(xié)調(diào)散熱清毒、涼血散結(jié)。蘆根清熱生津，與柴胡、馬鞭草共為佐藥；甘草補(bǔ)脾益氣、祛痰止咳、止痛以助行藥力，為使藥。諸藥配伍，可疏風(fēng)清熱、解毒利咽，用于治療急性上呼吸道感染屬風(fēng)熱證，具有強(qiáng)大的兩祛功效（即祛熱、祛痛），且可提升免疫力［5］。中成藥疏風(fēng)解毒膠囊根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)最新研制模式，依據(jù)各個(gè)組方的化學(xué)成分及藥理功能，合理配伍，組合而成膠囊狀，避免了味苦，提高了不同的組成部分的藥物穩(wěn)定性，同時(shí)提高了機(jī)體對(duì)藥物的吸收程度及生物利用度。

2 抗感染作用機(jī)制

疏風(fēng)解毒膠囊為多種中藥組合而成的中成藥制劑，一項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)其組方化學(xué)成分中虎杖苷、馬鞭草苷等大約含有14 種化合物，是其具有抗炎功效的化學(xué)基礎(chǔ)成分［6-7］。本藥以虎杖作為君藥，其中虎杖苷的化學(xué)成分是發(fā)揮抗炎作用的關(guān)鍵化學(xué)成分。有研究發(fā)現(xiàn)，虎杖苷在機(jī)體內(nèi)外均能上調(diào)抗炎細(xì)胞和黏附分子的表達(dá)程度，還通過(guò)降低IL-17 mRNA 的表達(dá)程度而發(fā)揮對(duì)血液中單核細(xì)胞中白細(xì)胞介素-17（IL-17）的抑制作用，從而減輕炎癥反應(yīng)程度［8-10］，這也是疏風(fēng)解毒膠囊抗細(xì)菌性機(jī)制之一。最近，藥理學(xué)研究學(xué)家們借助現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，采用3 歲兒童臨床2 倍、等倍和1/2 倍劑量疏風(fēng)解毒膠囊分別對(duì)手足口病EV71 感染BALB/c 乳鼠模型進(jìn)行預(yù)防性給藥和治療性給藥，觀察乳鼠感染的嚴(yán)重程度、死亡數(shù)，計(jì)算動(dòng)物死亡率和生命延長(zhǎng)率。經(jīng)過(guò)疏風(fēng)解毒膠囊干預(yù)后，預(yù)防組中劑量、治療組高劑量對(duì)于手足口病幼鼠有100%的死亡保護(hù)率［11-12］。其作用機(jī)制可能與參與細(xì)胞凋亡、抑制病毒表達(dá)和調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)相關(guān)［13-14］，證實(shí)了疏風(fēng)解毒膠囊對(duì)流感病毒、H1N1 的控制作用，為該中成藥在這方面臨床使用提供了分子生物學(xué)及藥理學(xué)依據(jù)［15］。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合阿比多爾治療新型冠狀病毒肺炎，聯(lián)合用藥組患者退熱時(shí)間及干咳、鼻塞、流涕、咽痛、乏力、腹瀉消失時(shí)間均較阿比多爾藥組顯著縮短，聯(lián)合用藥組SARS-CoV-2 轉(zhuǎn)陰時(shí)間較阿比多爾組顯著縮短。同一些基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究符合，該藥物化學(xué)成分能有效抑制病毒誘導(dǎo)細(xì)胞中CCL5、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、干擾素誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）等炎性趨化因子的表達(dá)，發(fā)揮強(qiáng)大的抑制病毒復(fù)制［16-18］。

有研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子生物學(xué)對(duì)接方法，發(fā)現(xiàn)該藥物可能通過(guò)虎杖苷、馬鞭草苷等有效成分作用于環(huán)加氧2（PTGS2）、絲氨酸蛋白酶1（PRSS1）等多通路、多靶點(diǎn)發(fā)揮抗病毒的作用［19-20］。一項(xiàng)動(dòng)物研究證實(shí)，該藥物使得大鼠體內(nèi)miR-155 含量急劇升高，體內(nèi)JAK1-STAT1 通路反射性激活，此方式為其降低病毒感染所致炎癥反應(yīng)關(guān)鍵途徑之一［21］。此外，該中成藥還可通過(guò)多通路、多靶點(diǎn)去發(fā)揮抗細(xì)菌、抑制病毒作用。藥理學(xué)專家采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，構(gòu)建了疏風(fēng)解毒膠囊的“化合物-靶點(diǎn)-通路-疾病”的網(wǎng)絡(luò)藥理圖，得到31 個(gè)蛋白靶點(diǎn)和19 條通路與上呼吸道感染相關(guān)［22］。疏風(fēng)解毒膠囊通過(guò)有效抑制白細(xì)胞介素-1α（IL-1α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）等多種細(xì)胞因子的釋放，發(fā)揮多靶點(diǎn)抗炎效果［23］，而且能通過(guò)提高超氧化物歧化酶（SOD）活力、降低TNF-α水平，提高機(jī)體耐受性［24］；其機(jī)制認(rèn)為可能與抑制MAPK/NF-κB 通道，及NF-κB mRNA 下調(diào)有關(guān)［25-26］。該中成藥潛在的復(fù)雜調(diào)節(jié)途徑需要進(jìn)一步相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究去闡明。

3 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

3.1 抗炎、解熱、廣譜抗菌 疏風(fēng)解毒膠囊同時(shí)具有抗菌抗炎、解熱鎮(zhèn)痛之功效。藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，疏風(fēng)解毒膠囊的各種成分通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)改善PAK 誘導(dǎo)的上呼吸道感染，其中ERK 磷酸化可能是馬鞭草苷、連翹苷和大黃素特異性調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，疏風(fēng)解毒膠囊通過(guò)有效抑制白介素相關(guān)的多種細(xì)胞因子的釋放，發(fā)揮多靶點(diǎn)抗炎、解熱鎮(zhèn)痛效果，還兼具減輕感染時(shí)對(duì)肺的損傷，這也是近階段抗病毒主要途徑研究新發(fā)現(xiàn)之一［27-28］。

3.2 調(diào)節(jié)免疫 疏風(fēng)解毒膠囊在調(diào)節(jié)免疫上主要體現(xiàn)在提升機(jī)體免疫功能，其組方里虎杖含有的白藜蘆醇使低下的M5 吞噬功能恢復(fù)正常［29］。連翹中的連翹酯苷具有清除脂、羥、超氧陰離子自由基的效果，使脾臟淋巴細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化功能提升。板藍(lán)根含有板藍(lán)根多糖可以提高T 細(xì)胞分化分泌Th2 型細(xì)胞因子IL-10，還可以促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化產(chǎn)生抗體。敗醬草中含有的敗醬草總皂苷可提高SOD、CAT活力，而且能通過(guò)提高SOD 活力而降低TNF-α 水平，提高機(jī)體耐受性是發(fā)揮該藥在這方面作用的重要基礎(chǔ)［27］。柴胡含有的柴胡多糖可以對(duì)LPS 誘導(dǎo)的TLR4 信號(hào)通路產(chǎn)生調(diào)節(jié)和抑制作用。甘草中的甘草多糖能夠抑制抗體生成，并使T 細(xì)胞分泌IL-2 減少，促進(jìn)了干擾素的產(chǎn)生。有研究認(rèn)為，蛋白質(zhì)組學(xué)和血清代謝組學(xué)家們認(rèn)為組方中的這幾種成分相輔相成，可能通過(guò)影響谷氨酸代謝、機(jī)體能量代謝、脂肪代謝調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂，而有學(xué)者則認(rèn)為，主要通過(guò)提升T 細(xì)胞免疫及B 細(xì)胞免疫功能，起到調(diào)節(jié)免疫作用，因此，這也是該藥適合免疫低下人群的主要依據(jù)［30］。

4 安全性研究

疏風(fēng)解毒膠囊目前應(yīng)用以來(lái)尚未見(jiàn)相關(guān)明顯不良反應(yīng)報(bào)道，在臨床一期實(shí)驗(yàn)及三期實(shí)驗(yàn)中均對(duì)其開(kāi)展了大量全面的安全性研究，大多數(shù)不良反應(yīng)僅為胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)出惡心感，大多數(shù)均耐受。在最近動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中［31］，5～6 周齡SD 小鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，不同劑量的疏風(fēng)解毒膠囊連續(xù)灌胃給藥180 d，未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用，劑量大的早期可出現(xiàn)腎功能異常，停藥后很快恢復(fù)正常，說(shuō)明該不良反應(yīng)具有可逆性。人體實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)上述情況。

5 結(jié) 語(yǔ)

疏風(fēng)解毒膠囊具有解熱鎮(zhèn)痛、消腫利濕、止咳化痰之功，具有抗病毒、抗細(xì)菌、抗炎的作用，可以有效避免或減少抗生素的使用，降低耐藥性的發(fā)生率［32］；祛熱、祛痛，緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量；提升免疫力，提高機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，可以有效地加快機(jī)體的恢復(fù)；無(wú)明顯毒副作用，安全性高，適用人群廣泛。

本文還通過(guò)對(duì)組方構(gòu)成、藥理機(jī)制、臨床研究現(xiàn)狀等方面進(jìn)行歸納匯總，對(duì)疏風(fēng)解毒膠囊代表的中成藥有了較為科學(xué)的認(rèn)識(shí)，為中成藥研究及臨床適應(yīng)證把握上提供了一定參考依據(jù)。本文僅采用了CNKI 及PubMed 收錄文獻(xiàn)，所有研究均為國(guó)內(nèi)研究，具有一定局限性。為此，建議國(guó)外學(xué)者及醫(yī)療學(xué)術(shù)研究人員進(jìn)行相關(guān)臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，重視循證醫(yī)學(xué)研究，進(jìn)一步促進(jìn)我國(guó)在中成藥開(kāi)發(fā)和利用的潛力，更好地讓我國(guó)中醫(yī)中藥走向世界。