中醫(yī)藥防治熱射病的研究進(jìn)展*

王 曼 李 磊 許碩貴

（海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，上海 200433）

熱射病［1］指的是在高溫高濕環(huán)境和（或）劇烈運(yùn)動后，機(jī)體失代償后出現(xiàn)核心體溫升高（≥40℃），中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，甚至引發(fā)多器官損傷以及嚴(yán)重凝血功能障礙的一種致命性疾病。熱射病可以分為經(jīng)典型熱射病和勞力型熱射病，前者好發(fā)于體弱之人，由于暴露于高溫高濕環(huán)境而引發(fā)；后者多為軍人、運(yùn)動員等從事高強(qiáng)度或長時間體力活動導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)熱與散熱失衡而發(fā)病。發(fā)病急、進(jìn)展快、致殘率和致死率高是熱射病的典型特點(diǎn)，隨著全球氣溫變暖、極端氣候的頻繁出現(xiàn)，熱射病的發(fā)病率也在逐年攀升，但目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于熱射病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識有限，缺乏特效藥物，防治效果不理想，熱射病已經(jīng)成為一個亟待解決的難題。

熱射病屬于重度中暑，是中暑中最嚴(yán)重的一種。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于“中暑”的記載，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為正氣不足、外感暑熱導(dǎo)致中暑，且“暑多兼濕”，濕邪也是發(fā)病的關(guān)鍵因素。暑為陽邪，其性炎熱升散，易耗氣傷津，嚴(yán)重時會導(dǎo)致氣隨津脫、氣陰兩虛；暑邪致病，常常傳變迅速，內(nèi)陷心營會損傷血絡(luò)，生痰動風(fēng)，擾亂神明。因此，治療時多遵循清熱解毒、益氣養(yǎng)陰、清營涼血、息風(fēng)開竅的原則［2］。中醫(yī)藥防治熱射病（重癥中暑）歷史悠久，手段豐富，療效顯著，本文按照外治法和內(nèi)治法的分類方式將其綜述，以期推動中醫(yī)藥在熱射病防治中的應(yīng)用與研究。

1 中醫(yī)外治

外治法是中醫(yī)的特色療法，主要包括針灸、推拿、耳穴、敷貼等，具有簡、便、廉、驗(yàn)、效的特點(diǎn)，毒副作用小，易于開展推廣，尤其適用于急癥，單獨(dú)或聯(lián)合使用救治熱射病療效顯著。

1.1 刺絡(luò)放血拔罐療法 快速降低核心體溫是決定熱射病救治效果和預(yù)后的關(guān)鍵，目前西醫(yī)主要采用物理降溫。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“出血之與發(fā)汗，名雖異而實(shí)同”，刺絡(luò)放血有助于瀉熱降溫、開竅醒神，對于背部等肌肉組織豐厚的部位，單純針刺不易放血，通常與拔罐聯(lián)合。臨床研究顯示［3］，和西醫(yī)常規(guī)治療相比，采用刺絡(luò)放血聯(lián)合大椎及背俞穴拔罐能夠較快降低中暑患者體溫，提高治愈率。大椎穴主一身之陽，在此處放血可奏退熱醒神之效。尤其是對于形體嬌嫩，易于中暑的小兒患者，大椎穴拔罐能夠快速降溫，且安全無創(chuàng)、接受度高［4］。研究證實(shí)［5］，放血能夠抑制炎癥反應(yīng)，加快血液循環(huán)，促進(jìn)病理性產(chǎn)物排出，發(fā)揮退熱作用。需要注意的是對于肢冷汗出、脈細(xì)數(shù)而微的氣陰兩虛或者已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重凝血功能障礙的熱射病患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

1.2 針灸 《針灸大成》有云：中風(fēng)中暑不省人事，針“人中、百會、中沖、合谷”，針灸治療中暑常有立竿見影之效。陶紅［6］利用醒腦開竅針刺聯(lián)合醒腦靜注射液治療熱射病患者，有效率高達(dá)88.89%，體溫下降時間以及肝腎功能、心肌酶恢復(fù)情況優(yōu)于單用醒腦靜組。針灸還能修復(fù)熱射病引起的神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)的損傷［7-8］，對熱射病患者后期的康復(fù)有重要意義。此外，補(bǔ)法針灸百會、內(nèi)關(guān)、心俞、氣海穴可以發(fā)揮預(yù)防中暑的作用。針灸防治熱射病可以貫穿疾病的整個過程，在使用時需要選用適當(dāng)?shù)难a(bǔ)瀉手法和穴位，不可呆板硬套。

1.3 推拿 推拿可以推動經(jīng)氣循行，調(diào)節(jié)氣血陰陽平衡且安全無創(chuàng)，在成人及小兒中暑的防治方面療效顯著。據(jù)報道［9］用冰袋冷敷結(jié)合主要肌肉群的推拿按摩治療熱射病患者有效率達(dá)70%，生存率高達(dá)100%。系統(tǒng)回顧和薈萃分析也論證了小兒推拿解熱的安全性與有效性［10］。目前的研究顯示［11］推拿防護(hù)中暑的機(jī)理可能與放松肌肉、擴(kuò)張血管、加快血液循環(huán)、促進(jìn)熱量的散發(fā)和有害物質(zhì)的代謝、調(diào)控下丘腦的發(fā)熱介質(zhì)、興奮退熱中樞神經(jīng)等相關(guān)。推拿防治中暑時在手法和時間的選擇上需要因人而異，還可以結(jié)合精油等來增強(qiáng)效果。此外，刮痧、復(fù)方中藥水煎劑保留灌腸等方法也可以縮短熱射病患者體溫恢復(fù)時間，顯示出良好的應(yīng)用前景。

2 內(nèi)治法

內(nèi)治法是中醫(yī)的傳統(tǒng)療法，在整體觀念、辨證論治的思想指導(dǎo)下，利用復(fù)方湯劑、口服中成藥、中藥注射液、中藥單體對熱射病患者進(jìn)行系統(tǒng)性、全身性調(diào)節(jié)，標(biāo)本兼治，可達(dá)到“未病先防，既病防變”的效果。

2.1 中藥復(fù)方湯劑 藿香正氣散出自《太平惠民和劑局方》，方中藿香、紫蘇葉、白芷辛散芳香，祛外濕散暑熱；大腹皮、茯苓等健脾化濕利水，利內(nèi)濕以降暑，共奏解表化濕、理氣和中之效，防治中暑臨床療效確切，借助現(xiàn)代制藥技術(shù)，開發(fā)了藿香正氣滴丸、口服液等多種劑型。與放血、針刺等聯(lián)合使用，可以提高熱射病的治療效果；在高溫作業(yè)或者軍事訓(xùn)練中與物理降溫手段結(jié)合能顯著降低中暑發(fā)病率［12］。其作用機(jī)理可能與上調(diào)緊密連接蛋白3 的表達(dá)，保護(hù)腸道屏障功能有關(guān)［13］。需要注意的是對于平素氣陰不足或大汗而致氣陰兩衰的中暑患者需要慎用。白虎湯是《傷寒論》中清氣分實(shí)熱證的代表方。方中重用辛甘大寒的石膏透熱外出，配知母滋陰清熱，退熱效佳。粳米、甘草顧護(hù)脾胃且有助于石膏的吸收，全方配伍協(xié)同增效，有清熱除煩、生津止渴之功。研究表明其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)炎癥因子和腸道菌群等相關(guān)［14］。對于熱盛且耗氣傷陰患者，則以白虎加人參湯為佳。中暑后期多“余熱未盡，氣陰兩傷，胃氣失和”，多選竹葉石膏湯調(diào)補(bǔ)。龍峻標(biāo)等［15］用加味竹葉石膏湯治療咽拭子采樣人員中暑先兆，發(fā)現(xiàn)其可快速緩解癥狀，恢復(fù)體力。王氏清暑益氣湯是清代醫(yī)家王孟英在李東垣清暑益氣湯基礎(chǔ)上，根據(jù)“夏暑發(fā)自陽明”“暑濕初起在手太陰”理論創(chuàng)立，藥用西洋參、石斛、麥冬、竹葉、荷葉、知母、西瓜翠衣等，具有清暑益氣、養(yǎng)陰生津的功效，主治暑病兼氣虛之證。該方可以提高肌肉耐力及運(yùn)動能力，抗疲勞，促進(jìn)熱習(xí)服，預(yù)防熱射病。同時在治療中暑時，其效果也優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療［16］。其作用可能與調(diào)控?zé)嵝菘说鞍?0（HSP70）水平、下調(diào)TLR4/MyD88/NF-κB 通路，減輕高溫引起的炎癥反應(yīng)及心血管損傷相關(guān)［17］。香薷散、行軍散、黃芪四君子、清熱解暑散、清營湯加減、清暑一號等諸多經(jīng)方或者自擬方都有防治中暑的潛力，只要辨證論治，對癥下藥，便可收效。

2.2 口服中成藥 安宮牛黃丸是著名的“涼開三寶”之一，方選牛黃、麝香為君藥，前者味苦性涼，清心解毒、豁痰開竅；后者辛溫，通行十二經(jīng)，為開竅醒神要藥。輔以水牛角、黃連、冰片、朱砂、雄黃等共奏清熱解毒、鎮(zhèn)驚開竅之效，用于高熱昏迷的急性患者，療效顯著且安全性高。臨床實(shí)踐證實(shí)［18］安宮牛黃丸有助于熱射病患者降溫、促醒，具有巨大的應(yīng)用前景。研究顯示該藥能夠調(diào)節(jié)Th17/Treg 平衡，抑制血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎癥因子水平［19］，恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，改善腦缺血再灌注［20］等諸多作用。生脈飲以生脈散為基礎(chǔ)制成，有生脈固脫、益氣養(yǎng)陰之效，適用于氣陰兩傷之中暑，能快速改善患者的臨床癥狀。預(yù)防性服用生脈飲，能夠有效抗疲勞、提高熱耐力；減輕熱射病引起的血管內(nèi)皮損傷，抑制血小板和凝血因子的大量消耗，改善凝血功能障礙；促進(jìn)線粒體自噬和線粒體重建，緩解熱應(yīng)激誘導(dǎo)的肝損傷［21-22］。隨著臨床的廣泛應(yīng)用，生脈飲還被開發(fā)成膠囊、顆粒、注射液等多種不同劑型。臨床常用的龍虎人丹、十滴水、玉樞丹、通心絡(luò)膠囊、一清膠囊、熱毒平顆粒等中成藥都能夠一定程度緩解中暑患者癥狀，防治熱射病。

2.3 中藥注射液 醒腦靜注射液源自安宮牛黃丸，主要取其中麝香、郁金、梔子、冰片4 味藥經(jīng)過現(xiàn)代技術(shù)提取精制而成，通過靜脈注射的給藥方式能夠快速有效地促進(jìn)熱射病患者意識恢復(fù)和核心體溫的下降，治療有效率高，無不良反應(yīng)［23］。與針刺、早期持續(xù)血液凈化、高壓氧等聯(lián)合使用能夠顯著提高熱射病防治效果。其作用機(jī)制［24］可能與抑制神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、下調(diào)血管內(nèi)皮素的表達(dá)、減輕血管內(nèi)皮損傷、改善血腦屏障功能等相關(guān)。血必凈注射液是在血府逐瘀湯基礎(chǔ)上，根據(jù)“菌、毒、炎并治”理論研制而成，具有抗炎、抗氧化、抗凝、改善微循環(huán)等作用。研究顯示血必凈注射液減少IL-6、TNF-α 等炎癥介質(zhì)釋放，抑制炎癥瀑布效應(yīng)，減少多器官功能障礙綜合征（MODS）和膿毒癥的發(fā)生［25］。血必凈注射液中含有紅花黃色素A、芍藥苷、丹參素等活血化瘀成分，能拮抗熱射病引起的超氧化物歧化酶（SOD）活性的降低和活性氧（ROS）水平的升高，改善微循環(huán)［26］。此外，血必凈注射注還可以通過改變腸道菌群的豐度和代謝，修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能等機(jī)制防治中暑［27］。熱毒寧注射液、復(fù)方麝香注射液、痰熱清注射液、清開靈注射液等用于重癥中暑患者，也可以發(fā)揮解熱、抗炎、醒神等作用。

2.4 單味中藥及其有效成分 姜黃素是中藥姜黃的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、清除自由基等多種生物學(xué)特性。已經(jīng)證實(shí)姜黃素可以延長熱射病大鼠的生存時間，保護(hù)全身重要臟器。蛋白組學(xué)技術(shù)揭示了姜黃素可能通過調(diào)節(jié)MAPK 和NF-κB 信號通路抑制肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)，對肝臟的脂質(zhì)代謝也具有一定的保護(hù)作用［28］。腎臟也是熱射病的重要靶器官之一，姜黃素可以通過抑制線粒體凋亡通路減輕熱射病大鼠的腎損傷［29］。通過調(diào)控TLR4/NF-κB信號通路，姜黃素可以減輕熱射病大鼠腸黏膜損傷，修復(fù)腸道屏障功能［30］，降低膿毒癥和MODS發(fā)生概率。此外，姜黃素有助于及時清除運(yùn)動應(yīng)激引起的疲勞代謝產(chǎn)物，預(yù)防勞力型熱射?。?1］。人參大補(bǔ)元?dú)?，其主要活性成分人參皂苷具有抗疲勞、抗?yīng)激、增強(qiáng)免疫力的作用，可以增強(qiáng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)提高機(jī)體的熱耐受能力。人參皂苷Rg3可以通過調(diào)節(jié)MAPK信號通路，抑制ROS引起的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，減輕熱應(yīng)激對陰囊的損傷［32］。還有一些研究顯示人參皂苷可以上調(diào)SOD、減弱內(nèi)皮細(xì)胞損傷［33］、改善腸屏障功能［34］，發(fā)揮熱應(yīng)激保護(hù)作用?！埃ㄊ睿┤胙涂趾难獎友表殯鲅⒀?，治療暑熱證多選用清熱涼血之品，紫草就是其中極具代表性的一味中藥。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明其活性成分中的紫草素具有防護(hù)熱射病的潛力，進(jìn)一步的探究發(fā)現(xiàn)紫草素可以下調(diào)NF-κB p65，上調(diào)NFE2L2/Nrf2和HSP70，降低IL-17A 的表達(dá)，抑制熱射病引起的炎癥和氧化反應(yīng)［35］。中醫(yī)藥是一個巨大的寶庫，還有許多中藥及其單體有防治中暑的作用，如丹參酮IIA 磺酸鈉可以保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制炎癥反應(yīng)，防治熱射??；白藜蘆醇可以抑制氧化應(yīng)激、修復(fù)線粒體功能，促進(jìn)代謝，防護(hù)熱應(yīng)激損傷；青蒿琥酯、新穿心蓮內(nèi)酯可以對抗內(nèi)毒素血癥，治療重癥中暑。此外，富硒女貞子、阿魏酸、紅景天苷、葛根素、銀杏葉提取物、薄荷提取物等藥物都有一定抗中暑效果，值得深入挖掘和研究。

3 結(jié) 語

熱射病是一種全身性、系統(tǒng)性疾病，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念，內(nèi)外結(jié)合，標(biāo)本兼顧，其作用往往是多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的，在熱射病的防治上有獨(dú)特的理論和療效優(yōu)勢，可以彌補(bǔ)西醫(yī)的不足，但也存在一些問題。首先是中醫(yī)的中暑概念寬泛，有陰暑陽暑之說，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)定義有所出入，在研究時需要準(zhǔn)確限定其范圍。其次，目前關(guān)于中醫(yī)藥防治熱射病的臨床研究存在單中心、小樣本、試驗(yàn)方案設(shè)計不夠嚴(yán)謹(jǐn)、缺乏統(tǒng)一的療效評價標(biāo)準(zhǔn)等問題，導(dǎo)致結(jié)論的證據(jù)等級不高。未來的臨床試驗(yàn)應(yīng)向多中心、大樣本、前瞻性、高水平的方向發(fā)展。第三，對于中醫(yī)藥防治熱射病的機(jī)制研究較為表淺，制約了其臨床推廣，因此后續(xù)應(yīng)該借助代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)等多種手段進(jìn)行深層次研究。第四，制定嚴(yán)格的中藥、中成藥及其相關(guān)制劑的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，利用現(xiàn)代技術(shù)準(zhǔn)確可靠地對其有效成分進(jìn)行檢測把關(guān)，保證中藥防護(hù)熱射病的安全性與有效性。綜上所述，中醫(yī)藥防治熱射病有長處也有不足，中西醫(yī)結(jié)合具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，是未來的發(fā)展方向。如何充分發(fā)揮兩者優(yōu)勢，提高熱射病的防治效果仍然需要廣大醫(yī)務(wù)工作者深入思考與探索。