達比加群酯應用于不同肌酐清除率高齡非瓣膜性心房纖顫患者療效觀察

張薇，王曉兵，武云濤，姚璐，田國祥

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達比加群酯應用于不同肌酐清除率高齡非瓣膜性心房纖顫患者療效觀察

張薇，王曉兵，武云濤，姚璐，田國祥

目的觀察不同劑量達比加群酯應用于不同肌酐清除率高齡老年非瓣膜性心房纖顫（NVAF）患者中的療效與安全性。方法納入36例高齡非瓣膜性房顫患者，根據(jù)腎功能分為2組，腎功能不全代償期組[肌酐清除率（CCr）（51～70）ml/min組，n=19]及腎功能不全失代償期[肌酐清除率（31～50）ml/min組，n=17]，分別給予達比加群酯110 mg 2/日及110 mg 1/日口服，檢測達比加群酯抗凝治療前、及治療后1個月、3個月、6個月時凝血指標及肝腎功能等變化，同時觀察患者治療6個月時心腦血管事件及藥物不良副作用發(fā)生情況。結(jié)果兩組患者達比加群酯治療后1個月、3個月、6個月時，凝血酶原時間（PT）、活化的部分凝血酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）均逐漸延長，與治療前相比差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；抗凝治療3個月及6個月時 PT、APTT、TT時間與治療1個月時亦有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。CCr、國際標準化比值（INR）和D-二聚體水平在治療前、后差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。肝腎功能指標治療前后無顯著變化。兩組患者觀察6個月時均未出現(xiàn)心腦血管事件及出血事件。結(jié)論高齡患者根據(jù)腎功能情況給予不同劑量的達比加群酯抗凝治療可能會更好的平衡栓塞與出血風險。

達比加群酯；凝血功能；高齡；非瓣膜性心房顫動

心房纖顫（房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，其發(fā)病率和患病率隨著年齡的增加而增加，80歲以上老年房顫的發(fā)生率接近10%[1,2]。房顫是卒中的獨立危險因素之一，非瓣膜病性房顫（NVAF）患者每年發(fā)生卒中的危險約為無房顫患者的5倍[3,4]，但經(jīng)抗凝治療后，其卒中風險可減少60%以上[5]。因而，抗凝成為房顫治療過程中的重要環(huán)節(jié)。華法林作為房顫預防栓塞的有效藥物，已經(jīng)在臨床上應用了60余年，但因該藥易受多種食物、藥物影響，治療窗窄等特點，給醫(yī)患雙方帶來諸多不便。新型口服抗凝藥達比加群酯的面世，以它的有效性、方便性給患者帶來新的選擇。但高齡是NVAF患者出血的高危因素，腎功能減退也可導致藥物清除緩慢，清除率下降。如何降低栓塞風險與出血的并發(fā)癥，選擇合理的抗凝治療方案尤為重要。本研究初步探討了高齡房顫患者根據(jù)腎功能情況選擇達比加群酯劑量進行抗凝治療的方案，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2013年10月至2014年10月期間，在北京軍區(qū)總醫(yī)院干四科門診及住院患者36例，其中男性32例，女性4例，年齡80～91歲。入選標準：所有患者均符合WHO制定的NVAF診斷標準，CHA2DS2-VASc評分≥2分，HAS-BLED評分2～4分，既往未進行規(guī)范的抗凝治療。排除標準：急性冠狀動脈綜合征（ACS）及冠狀動脈（冠脈）介入術(shù)（PCI）后1年；半年內(nèi)為發(fā)生嚴重致殘性卒中；肝酶異常及肌酐清除率（CCr）≤30 ml/min。根據(jù)患者肌酐清除率將患者分為腎功能輕度損害組（CCr51～70 ml/min ）和中度損害組（CCr31～50 ml/min ），兩組患者一般資料比較，差異無顯著性，有可比性（表1）。

1.2 治療方法及觀察指標入選患者停用抗血小板藥物，余原治療藥物不變，腎功能輕度損害組和中度損害組分別給予達比加群酯110 mg 2/日及110 mg 1/日，口服，檢測患者用藥前、用藥1、3、6個月血藥濃度谷值時凝血功能指標：凝血酶原時間（PT）、活化的部分凝血酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、D-二聚體、INR（國際標準化比值）以及記錄心腦血管事件（缺血性卒中、心肌梗死、心源性猝死、全身性栓塞條件）、出血事件（出血性卒中、消化道出血、泌尿系統(tǒng)出血、皮下出血等）及其他藥物反應的發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學方法統(tǒng)計數(shù)據(jù)以SPSS17.0軟件進行處理，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，不同CCr治療組治療前后凝血功能指標比較采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同劑量的達比加群酯對兩組患者凝血功能指標的影響兩組患者達比加群酯治療1個月、3個月、6個月時，PT、APTT、TT時間均逐漸延長，與治療前相比差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；抗凝治療3個月及6個月時 PT、APTT、TT與治療1個月時也有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。兩組患者達比加群酯治療后TT值變化明顯，可顯著延長。CCr、INR和D-二聚體水平在治療前后差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者同時間段時上述各凝血指標間均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

2.2 達比加群酯用藥過程中不良反應發(fā)生情況所有患者在服用達比加群酯的過程中，均未出現(xiàn)心腦血管事件及嚴重出血并發(fā)癥。肝腎功能指標治療前后無顯著變化。4.67%（15/36）的患者出現(xiàn)不同程度的腹痛、消化不良、噯氣等并發(fā)癥，未停達比加群酯，經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)。

3 討論

表1 兩組患者一般資料

表2 兩組患者治療6個月時凝血指標變化

達比加群酯是一種新型非肽類直接凝血酶原抑制劑[6,7]，2010年獲得美國食品和藥品管理局批準，用于NVAF患者的抗凝治療[8]，2013年在我國獲批用于預防成人（18歲以上）NVAF患者的卒中[9]。達比加群酯用于NVAF患者的療效和安全性在長期抗凝治療隨機評估研究（RE-LY）中得到驗證[10-12]，在此研究中，來自亞洲的患者約占15%，其中來自中國的患者只有541例[13]，因而有待于臨床進一步積累經(jīng)驗。Reilly等[14]研究表明，達比加群酯血藥濃度與腎功能、年齡、體質(zhì)量、性別有關(guān)，而與種族、地理環(huán)境、抗血小板藥物使用無關(guān)。腎功能是決定血藥濃度的關(guān)鍵因素，而腎功能與年齡高度相關(guān)，因而老年與腎功能不全的患者使用達比加群酯更應謹慎。2014年我國在達比加群酯用于NVAF患者卒中預防的臨床應用建議中，對年齡≥75歲及中度腎功能不全的患者，推薦劑量是110 mg，2/日。但對高齡伴腎功能不全的患者，可致達比加群酯的血漿濃度的升高，因而出血風險會增高。在臨床應用中，對凝血功能的監(jiān)測有助于評價藥物的安全性。

本研究中，我們根據(jù)高齡老年患者腎功能情況給予不同劑量的達比加群酯口服，均可逐步延長活化部分組織凝血活酶時間（APTT），達到良好的抗凝效果，同時也發(fā)現(xiàn)凝血酶時間（TT）對達比加群酯非常敏感。因此，高齡房顫患者根據(jù)CCr調(diào)整達比加群酯的劑量，在預防腦卒中和血栓形成方面，有較好的療效及安全性。

[1] Kopecky SL,Gersh BJ,McGoon MD,et al. The naturl history of lone atrial fibrillation.A population-based study over three decades[J]. N Engl J Med,1987,317(11):669-74.

[2] Haegeli LM,Duru F. Management of patients with Atrial Fibrillation: Specific Considerations for the Old Age[J]. Cardiol Res Pract,2011,2011:854205.

[3] 戚文航. 中國部分地區(qū)心房顫動病例回顧性調(diào)查[J]. 中華心血管病雜志,2003,31(12):913-6.

[4] 胡大一,孫藝紅,周自強,等. 中國人非瓣膜性心房顫動腦卒中危險因素的病例-對照研究[J]. 中華內(nèi)科雜志,2003,42(3):157-61.

[5] Habib A,Lachman N,Christensen KN,et al. The anatomy of coronary sinus venous system for the cardiac electrophysiologist[J]. Europace,2009,11(suppl 11): v15-v21.

[6] Boehringer Ingelheim Pharma GmbH ＆Co.Pradaxa(dabigatran etexilat ecapsules)[packageinsert][s]. Germany:Ingelheim,2012Z:3-4.

[7] 李磊,夏豪,王欣,等. 達比加群與華法林在房顫抗凝治療中效果與安全性比較的meta分析[J]. 解放軍醫(yī)藥雜志,2014,(11):89-94.

[8] Beasley BN,Unger EF,Temple R. Anticoagulant optionswhy the FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatatran[J]. N Engl J Med,2011,364(19):1788-90.

[9] 中華心血管病雜志編輯委員會血栓栓塞防治循證工作組. 達比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者卒中預防的臨床應用建議[J]. 中華心血管病雜志,2014,42(3):188-92.

[10] Ezekowitz MD,Connolly S,Parekh A,et al. Rationale ang design of RE-LY:randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, earfarin,compared with dabigatran[J]. Am Heart J,2009,157(7):805-810,810,el-2.

[11] Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al. Dabigatran versus warfarin in patient with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med,2009,361(12):1139-51.

[12] Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al. Newly identified events in the RE-LY trial[J]. N Engl J Med,2010,363(19):1875-6.

[13] Hori M,Connolly SJ,Zhu J,et al. Dabigatran versus warfarin: effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-Asians with atrial fibrillation[J]. Stroke,2013,44(7):1891-6.

[14] Reilly PA,Lehr T,Hacrtter S,et al. The effect of dabigatran plasma concentration and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients:the RELY Trial(Randomized Evaluuation of Long-Term Anticoagulation Therapy)[J]. J Am Coll Cardiol,2014,63(4):321-8.

Curative effect of dabigatran in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation and different creatinine clearance rate

ZHANG Wei, WANG Xiao-bing, WU Yun-tao, YAO Lu, TIAN Guo-xiang. Department of Fourth Cadre Ward, General Hospital of Chinese PLA Beijing Military Area Command, Beijing 100700, China.

ZHANG Wei, E-mail: m_wei292@126.com

ObjectiveTo observe the curative effect and safety of dabigatran in elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation (NVAF) and different creatinine clearance rate (CCr).MethodsThe patients (n=36) were, according to kidney function, divided into compensated group (CCr from 51 mL/min to 70 mL/min, n=19) and decompensated group (CCr from 31 mL/min to 50 mL/min, n=17), and 2 groups were given dabigatran in different doses respectively (110 mg bid and 110 mg qd). The changes of coagulation indexes, liver function and kidney function were detected at different time points (before and 1 m, 3 m and 6 m after treatment). The incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) and drug adverse reactions were observed after treatment for 6 m.ResultsAfter treatment for 1 m, 3 m and 6 m, prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT) and thrombin time (TT) were prolonged gradually than before (P＜0.05) in 2 groups. PT, APTT and TT had statistical difference after treatment for 3 m and 6 m compared with those after treatment for 1 m (P＜0.05) in 2 groups. The difference in CCr, international normalized ratio (INR) and D-dimer had no statistical significance before and after treatment (P＞0.05), and indexes of liver function and kidney function had no significant changes in 2 groups. There were no MACE and bleeding events observed in 2 groups after treatment for 6 m. Conclusion Dabigatran is administrated in different doses according to kidney function will reduce the risk of embolism and bleeding in elderly patients.

Dabigatran; Coagulation function; Elderly patients; Non-valvular atrial fibrillation

R

A

1674-4055(2015)03-0328-03

2014-12-16）

（責任編輯：田國祥）

100700 北京,北京軍區(qū)總醫(yī)院干四科

張薇,E-mail:m_wei292@126.com

10.3969/j.1674-4055.2015.03.12