復(fù)方蓯蓉益智膠囊治療血管性癡呆的研究進(jìn)展

作者單位：063000" 河北省唐山市，華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神內(nèi)二、四病區(qū)

*通訊作者

【摘要】" 復(fù)方蓯蓉益智膠囊具有益智養(yǎng)肝，化濁活血和增智健腦的功效，適用于肝腎虧虛兼痰瘀阻絡(luò)證的輕中度血管性癡呆。近年來(lái)，在血管性癡呆的長(zhǎng)期和協(xié)同治療中得到廣泛應(yīng)用，療效顯著。研究總結(jié)歸納了復(fù)方蓯蓉益智膠囊的臨床及實(shí)驗(yàn)情況，發(fā)現(xiàn)復(fù)方蓯蓉益智膠囊可通過降低海馬MARKS mRNA的表達(dá)、抑制腦組織內(nèi)氧化應(yīng)激，保護(hù)線粒體，降低腦梗死范圍，保護(hù)腦缺血損傷和抗血栓形成等機(jī)制，治療血管性癡呆。復(fù)方蓯蓉益智膠囊與其他抗癡呆常規(guī)藥物聯(lián)用或單獨(dú)使用，可以對(duì)血管性癡呆患者的臨床癥狀明顯改善，提高生活自理能力和質(zhì)量。以期為后續(xù)復(fù)方蓯蓉益智膠囊研究提供一定的參考。

【關(guān)鍵詞】" 血管性癡呆；復(fù)方蓯蓉益智膠囊；癡呆；臨床應(yīng)用

中圖分類號(hào)" R277.7" " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼" A" " 文章編號(hào)" 1671-0223（2024）08--04

Progress of compound ciYizhi capsule in the treatment of vascular dementia" Di Shuai， Zhang Jiapeng， Liu Yixuan， Li Yanan， Zhang Jiang， Zhou Fuling. The Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology， Tangshan 063000， China

【Abstract】" Compound ciYizhi capsule has the effect of nourishing liver，promoting turbidity and activating blood， and increasing wisdom and brain. It is suitable for mild to moderate vascular dementia with liver and kidney deficiency and phlegm stasis blocking collateral syndrome. Recently， it has been widely used in the long-term and synergistic treatment of vascular dementia with remarkable efficacy.To summarizes the clinical and experimental studies of compound ciYizhi capsule. It is found that compound ciYizhi capsule can treat vascular dementia by reducing the expression of MARKS mRNA in hippocampus， inhibiting oxidative stress in brain tissue， protecting mitochondria， reducing the range of cerebral infarction， protecting cerebral ischemic injury and antithrombosis.Compound ciYizhi capsule combined with other anti-dementia drugs can significantly improve the clinical symptoms of patients with vascular dementia and improve the self-care ability and quality of life.In order to provide some reference for the subsequent study of compound cistanche qianyi capsule.

【Key words】" "Vascular dementia; Compound ciYizhi capsule; Dementia; Clinical application

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是一種由腦血管病變導(dǎo)致的疾病，其臨床癥狀包括引起記憶和執(zhí)行功能障礙等。它被認(rèn)為是繼阿爾茨海默病之后的第二大常見癡呆類型[1]。目前，在亞洲和發(fā)展中國(guó)家的癡呆病例中，VD約占30%，高于北美和歐洲（15%～20%）[2-3]。據(jù)研究資料顯示，我國(guó)60歲及以上人群的血管性癡呆發(fā)病率為每年每千人中有2.42例[4-5]。研究表明，我國(guó)約有1507萬(wàn)人60歲以上的癡呆患者，其中約有392萬(wàn)人為VD患者[6]。VD會(huì)造成日常生活質(zhì)量不斷下降，而且不能扭轉(zhuǎn)，給家庭和社會(huì)帶來(lái)極大的沖擊和負(fù)擔(dān)。

復(fù)方蓯蓉益智膠囊是由王永炎院士多年臨床實(shí)踐研制的具有益智養(yǎng)肝，化濁活血和增智健腦等功效的中成藥[7]，主料何首烏、肉蓯蓉、荷葉、地龍、漏蘆等。癥見智力減退、思維遲鈍、神情呆滯、健忘或喜怒不定、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、失眠多夢(mèng)等，適用于輕度和中度血管性癡呆肝腎虧虛兼痰瘀阻絡(luò)證[8]。近年來(lái)，在血管性癡呆的長(zhǎng)期和協(xié)同治療中應(yīng)用廣泛，療效顯著。并被多種指南所推薦[9-10]。本文對(duì)復(fù)方蓯蓉益智膠囊治療VD的相關(guān)研究進(jìn)行匯總，明確其研究進(jìn)展，以期為后續(xù)的研究提供參考。

1" 中醫(yī)對(duì)血管性癡呆的認(rèn)識(shí)

血管性癡呆是中醫(yī)所說(shuō)的“健忘”“呆病”“癡呆”的一種，正如《靈樞·本神》中提到：“腎藏精，精舍志，腎盛怒而不止則傷志，志傷則喜忘其前言?！闭撌隽四I精不足導(dǎo)致癡呆的情況?！秲?nèi)經(jīng)精義》中也提到：“腎主藏精，……，髓又上通于腦，腦為髓海。故精足則令人體魄堅(jiān)強(qiáng)，智慧聰穎”這表明腦是精髓的海洋，腎主髓并與腦相通，腦髓的充足與腎精關(guān)系密切，如果腎精不足，髓海失去充盈，就會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能紊亂，記憶力逐漸減退而出現(xiàn)癡呆。另外，《辨證錄·呆病門》中提到：“痰積于腦中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病?！薄秱摗分幸蔡岬剑骸捌淙讼餐?，必有蓄血?！边@表明痰和血淤積在腦脈中，阻礙了腦脈的通暢，導(dǎo)致呆病的發(fā)生。因此，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎虛髓空、痰濁和血瘀是血管性癡呆的重要因素。

2" 復(fù)方蓯蓉益智膠囊方解分析

本方以何首烏和肉蓯蓉合用為君藥。何首烏性微溫，入肝經(jīng)、腎經(jīng)，味甘、苦、澀?！侗静菥V目》認(rèn)為首烏有“養(yǎng)血益肝，固精益腎，健筋骨，烏發(fā)”的功效，是滋補(bǔ)的良藥。肉蓯蓉，入腎經(jīng)、大腸經(jīng)，味甘、咸，《本草匯言》中提到肉蓯蓉具有“養(yǎng)命門，滋腎氣”的功效，是補(bǔ)精血的益藥。二者合用補(bǔ)腎益精，補(bǔ)血養(yǎng)血。地龍性寒，味咸，入肝經(jīng)、脾經(jīng)、膀胱經(jīng)，有活血化瘀、清熱利尿之效。荷葉性平，味苦、澀，入心經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)，有升陽(yáng)、降濁、化瘀之效。二者相伍，一升一降，清陽(yáng)升，濁陰降。漏蘆性寒，味苦，入胃經(jīng)、大腸經(jīng)、肝經(jīng)。具有化濁毒、活血散瘀、通經(jīng)開竅等功效。全方溫而不熱，補(bǔ)而不峻。這些藥物一起使用，可以起到增進(jìn)智力、滋養(yǎng)肝臟、活血通絡(luò)、祛除痰濁、增強(qiáng)腦力等作用。

3" 復(fù)方蓯蓉益智膠囊治療血管性癡呆機(jī)制

3.1" 單純藥理學(xué)研究

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，何首烏具有多種功能，包括抗衰老[11]、降血脂[12]、抗動(dòng)脈粥樣硬化[13]、抗氧化[14]、抗炎、增強(qiáng)記憶力[15]、提高免疫力[16]、保護(hù)腎臟[17]等。肉蓯蓉含有多種成分，如苯乙醇苷類、環(huán)烯醚萜及其苷類、糖類、揮發(fā)性成分、氨基酸和微量元素等[18]，具有提高免疫力、抗疲勞、抗缺氧、抗寒、抗氧化、加強(qiáng)記憶力等作用[19]。地龍具有抗凝血和抗血栓[20]、調(diào)節(jié)血壓[21]、調(diào)節(jié)腎臟功能[22]等作用。漏蘆具有抗癌、保肝、抗氧化、降脂、抗炎鎮(zhèn)痛、治療缺乳等作用[23]。荷葉能抗氧化[24]、抗炎[25]、抗高脂血癥[26]、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化[27]等功效。

3.2" 降低海馬MARKS mRNA 表達(dá)

蘇芮[28]等通過側(cè)腦室注射Aβ（1-40）建立了老齡大鼠癡呆模型，并給予復(fù)方蓯蓉益智膠囊和安理申干預(yù)，他們對(duì)模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能、病理變化、MARCKS和drebrin含量的變化進(jìn)行了觀察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，復(fù)方蓯蓉益智膠囊通過顯著降低海馬MARKS mRNA的表達(dá)機(jī)制，改善大鼠學(xué)習(xí)能力，增強(qiáng)其記憶功能。

3.3" 抑制腦組織內(nèi)氧化應(yīng)激，保護(hù)線粒體

馬濤等[29]從氧化損傷的角度研究了復(fù)方蓯蓉益智膠囊對(duì)D-半乳糖致癡呆小鼠學(xué)習(xí)記憶能力和氧化損傷的影響，研究結(jié)果表明，D-半乳糖誘導(dǎo)的亞急性衰老致癡呆小鼠腦內(nèi)抗氧化酶類的活性可以通過調(diào)整復(fù)方蓯蓉益智膠囊的劑量顯著提高，提高機(jī)體的抗氧化能力，降低氧化損傷，改善記憶力。

3.4" 降低腦梗死范圍，保護(hù)腦缺血損傷

有研究表明[30]復(fù)方蓯蓉益智膠囊可減少腦梗死面積，改善大鼠大腦中動(dòng)脈阻斷后神經(jīng)功能不足導(dǎo)致的癥狀，對(duì)腦水腫也有一定的緩解作用，此外，該藥還可以提高腦部血流量，改善能量代謝，改善小鼠癡呆模型的學(xué)習(xí)和記憶障礙程度。趙玲等[31]的研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方蓯蓉益智膠囊對(duì)缺血腦梗死大鼠的腦血栓側(cè)半球含水量的減少，腦組織血流量的增加，腦組織高能磷酸化合物耗竭的減少，神經(jīng)癥狀的改善，腦梗死范圍的降低等均有明顯效果。此外，在腦缺血再灌注過程中，復(fù)方蓯蓉益智膠囊可以延緩細(xì)胞內(nèi)高能磷酸化合物的分解，改善因缺血再灌注引起的能量耗竭，減少乳酸在腦組織的蓄積，通過提高乳酸脫氫酶活性，增強(qiáng)小鼠抗乳酸中毒的能力，減輕缺血性腦損傷[32]。

3.5" 抗血栓形成

趙玲[33]等通過大鼠動(dòng)靜脈旁路血栓形成實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，復(fù)方蓯蓉益智膠囊能夠顯著抑制大鼠動(dòng)靜脈旁路血栓形成。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，復(fù)方蓯蓉益智膠囊對(duì)紅細(xì)胞的變形性和聚集性、血小板的聚集均有改善，從而抑制血栓的形成。

4" 復(fù)方蓯蓉益智膠囊治療血管性癡呆的臨床研究

馮建邦等[34]在研究中觀察了復(fù)方蓯蓉益智膠囊、針灸及康復(fù)療法對(duì)高血壓伴VD患者的治療效果，對(duì)照組接受基礎(chǔ)西藥治療，而觀察組則在基礎(chǔ)西藥治療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方蓯蓉益智膠囊、針灸和康復(fù)療法治療。經(jīng)過8周的治療后，觀察了腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BNDF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（SOD） 和丙二醛（MDA）指標(biāo)。研究認(rèn)為復(fù)方蓯蓉益智膠囊能明顯改善高血壓伴VD患者的GSH-PX、SOD和 MDA水平，此治療方案對(duì)患者的神經(jīng)元、認(rèn)知功能的改善及氧化應(yīng)激損傷的減輕均有良好效果。在對(duì)照組給予尼莫地平治療VD患者的基礎(chǔ)上，周琪等[35]進(jìn)行了治療組加用復(fù)方蓯蓉益智膠囊治療3個(gè)月的研究。評(píng)估了治療前后兩組VD患者的認(rèn)知能力和日常生活能力，研究認(rèn)為，復(fù)方蓯蓉益智膠囊可以改善患者的認(rèn)知功能，與該藥可以調(diào)整丙氨酸的豆蔻?；鞍准っ窩的作用底物表達(dá)的機(jī)制相關(guān)。胡義平等[36]的研究表明，復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合艾迪苯醌可以提高M(jìn)MSE評(píng)分，降低BBS和CDR評(píng)分。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，該治療方案可以明顯降低患者腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、MDA 水平，同時(shí)還可以提高SOD 水平及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、BDNF水平，認(rèn)為復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合艾迪苯醌片對(duì)患者精神和行為狀況的改善效果顯著，可以降低機(jī)體炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕癡呆程度，調(diào)節(jié)神經(jīng)修復(fù)因子水平。此外，該治療方案的安全性較高。在徐美杰等[37]的研究中，他們將120例血管性癡呆患者分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組接受靜脈滴注奧拉西坦注射液，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服復(fù)方蓯蓉益智膠囊。經(jīng)過4周的治療后，結(jié)果顯示，治療組的MMSE、ADL和NIHSS評(píng)分分?jǐn)?shù)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)治療組的BDNF、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）和同型半胱氨酸（Hcy）水平也較對(duì)照組有明顯改善，研究認(rèn)為復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合奧拉西坦治療可以顯著改善VD患者的認(rèn)知和生活自理能力，并對(duì)癥狀減輕有促進(jìn)作用。李琳等[38]進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)照研究，選取了105例腦小血管病認(rèn)知功能障礙患者，研究采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)，將患者分為3組。在給予腦血管病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，治療1組給予復(fù)方蓯蓉益智膠囊，治療2組給予復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合尼麥角林，對(duì)照組給予尼麥角林治療。治療持續(xù)6個(gè)月。結(jié)果顯示，無(wú)論是簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分還是蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA），治療組均高于對(duì)照組。而治療2組的MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分均高于治療1組。從Hcy水平來(lái)說(shuō)，治療組低于對(duì)照組。治療2組低于治療1組。這表明復(fù)方蓯蓉益智膠囊治療在腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙優(yōu)于尼麥角林。復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合尼麥角林的治療比單一用藥效果更佳。而且，其對(duì)Hcy水平的改善有著更好的效果。從膽堿能神經(jīng)元喪失或破壞是血管性癡呆致病的重要因素之一的角度出發(fā)，孫鳳琴等[39]以對(duì)照組口服尼莫地平為基礎(chǔ)，治療組加用復(fù)方蓯蓉益智膠囊，為期3個(gè)月。結(jié)果顯示：治療組在神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100β蛋白、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET-1）、乙酰膽堿酯酶（AchE）、乙酰膽堿（Ach）、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）水平方面的改善優(yōu)于對(duì)照組。研究認(rèn)為，復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合尼莫地平片可以通過改善神經(jīng)損傷因子、血清膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平等機(jī)制改善患者的認(rèn)知功能，提高生活自理能力?？梢姀?fù)方蓯蓉益智膠囊可改善VD患者的認(rèn)知功能，增強(qiáng)記憶及學(xué)習(xí)能力，與其他抗癡呆藥物合用可顯著改善患者癡呆癥狀。

5" 小結(jié)

中醫(yī)認(rèn)為，腎虛髓空、痰濁和血瘀是VD的重要因素。復(fù)方蓯蓉益智膠囊益智養(yǎng)肝，化濁活血和增智健腦之效，契合癡呆病機(jī)。本文總結(jié)歸納復(fù)方蓯蓉益智膠囊的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)其可以通過降低海馬MARKS mRNA表達(dá)、抑制腦組織內(nèi)氧化應(yīng)激，保護(hù)線粒體、降低腦梗死范圍，保護(hù)腦缺血損傷、抗血栓形成等機(jī)制治療VD。復(fù)方蓯蓉益智膠囊與其他抗癡呆常規(guī)藥物聯(lián)用或單獨(dú)使用，可以對(duì)VD患者的臨床癥狀明顯改善，提高生活自理能力和質(zhì)量。由于復(fù)方蓯蓉益智膠囊是一種成分復(fù)雜多樣、作用機(jī)理復(fù)雜的中藥制劑。而且關(guān)于復(fù)方蓯蓉益智膠囊的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究較少。因此，需要進(jìn)一步的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究來(lái)探討其與其他藥物的協(xié)同作用以及是否可以替代西藥。

6" 參考文獻(xiàn)

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[2023-12-20收稿]