急性缺血性卒中血管內(nèi)治療圍手術(shù)期抗凝治療研究進(jìn)展

許亞寧，張猛

卒中是我國第3位死亡原因，2019年我國新發(fā)卒中394萬例，卒中死亡人數(shù)為219萬例，其中急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）分別占72.8%和47.0%，給醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了巨大負(fù)擔(dān)[1]?？鼓委熥鳛橐环N有效抑制血栓形成的方法，其應(yīng)用于AIS患者由來已久[2]。但由于具有較高的出血風(fēng)險，抗凝治療在AIS急性期救治中的地位一直飽受爭議。近年來，隨著血管內(nèi)治療（endovascular treatment，EVT）的快速發(fā)展，為了預(yù)防EVT過程中血管損傷誘發(fā)的血栓形成和顱內(nèi)血管再閉塞，抗凝治療再次被神經(jīng)科醫(yī)師所重視。然而，抗凝藥物的使用是否會增加嚴(yán)重出血風(fēng)險，以及是否對患者的長期預(yù)后具有積極影響等問題仍然存在爭議。因此，本綜述旨在對近年來有關(guān)EVT圍手術(shù)期抗凝治療的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)，以期提供更清晰的認(rèn)識，促進(jìn)AIS患者治療策略的進(jìn)一步優(yōu)化。

1 血管內(nèi)治療術(shù)前抗凝

2015年之前，多項研究及其薈萃分析的結(jié)果表明，AIS發(fā)病早期進(jìn)行抗凝治療會導(dǎo)致癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）的風(fēng)險增加[3-5]，故國內(nèi)外指南均不推薦AIS患者在發(fā)病后進(jìn)行緊急抗凝治療[6-7]。此后，隨著荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機對照臨床試驗（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）等5項重要研究證實EVT相比標(biāo)準(zhǔn)藥物治療可以顯著改善急性前循環(huán)大血管閉塞患者的預(yù)后[8-12]，EVT技術(shù)開始迅速發(fā)展。相較于接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的患者，EVT患者顱內(nèi)梗死病灶的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程會發(fā)生改變，因此抗凝治療是否仍會明顯增加患者嚴(yán)重出血的風(fēng)險成為了新的臨床問題。但截至目前，針對EVT術(shù)前抗凝的研究非常有限。

一項小樣本單臂研究分析了發(fā)病6 h內(nèi)接受rt-PA治療和EVT橋接取栓的患者在術(shù)前聯(lián)合使用阿加曲班（100 μg/kg）的可行性和安全性。研究共納入10例患者，結(jié)果提示在接受rt-PA治療和EVT橋接取栓的患者中術(shù)前聯(lián)合使用阿加曲班是安全可行的，不會導(dǎo)致EVT延遲，患者的血管有效再通率可達(dá)90%，且無患者出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥或死亡[13]。分別基于“跟著指南走”卒中項目（get with the guidelinesstroke，GWTG-Stroke）和卒中血管內(nèi)治療登記（endovascular stroke treatment registry，ENDOSTROKE-Registry）2個隊列進(jìn)行的回顧性分析，對正在使用維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）的患者接受EVT的安全性進(jìn)行了評估，結(jié)果提示VKA不會增加EVT圍手術(shù)期sICH或任何顱內(nèi)出血的發(fā)生率；但亞組分析提示，在INR＞1.7的患者中，使用VKA的sICH風(fēng)險明顯高于未使用VKA[8.3%vs. 6.4%，校正比值比（adjusted OR，aOR）1.88，95%CI1.33～2.65][14-15]。分別基于德國卒中血管內(nèi)治療登記（German stroke registry-endovascular treatment，GSR-ET）和荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機對照臨床試驗登記（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands registry，MR CLEAN Registry）2個隊列進(jìn)行的回顧性分析，對正在使用口服抗凝藥物[包括VKA和非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）]的患者接受EVT的安全性進(jìn)行了評估，結(jié)果同樣提示EVT術(shù)前使用抗凝藥物不會增加患者圍手術(shù)期顱內(nèi)出血的風(fēng)險和不良預(yù)后發(fā)生率[16-17]。針對伴有心房顫動的大血管閉塞（large vessel occlusion，LVO）型AIS患者，來自以色列的一項單中心研究結(jié)果提示，EVT術(shù)前是否足量使用抗凝藥物對于患者的血管再通率和良好預(yù)后率均沒有顯著影響[18]。

綜上所述，對于LVO-AIS患者，EVT術(shù)前使用阿加曲班（100 μg/kg）可能是安全的，但仍需更多大樣本研究進(jìn)一步證明其有效性和安全性。對于術(shù)前正在口服抗凝藥物的患者，其EVT圍手術(shù)期顱內(nèi)出血及不良預(yù)后的風(fēng)險并未明顯增加，應(yīng)該按照常規(guī)流程進(jìn)行評估和EVT手術(shù)。

2 血管內(nèi)治療術(shù)中抗凝

EVT術(shù)中使用抗凝藥物的主要目的是避免取栓器械在血管內(nèi)操作時損傷內(nèi)皮組織導(dǎo)致急性血栓形成，同時期望增加血管開通率，其中最常用的抗凝藥物為普通肝素（unfractionated heparin，UFH）。目前已發(fā)表的關(guān)于EVT術(shù)中使用UFH有效性和安全性的臨床研究結(jié)果并不一致。

2.1 血管內(nèi)治療術(shù)中使用普通肝素抗凝的有效性 1998年，del Zoppo等[19]進(jìn)行的動脈內(nèi)重組尿激酶原溶栓治療急性腦血栓栓塞（prolyse in acute cerebral thromboembolism，PROACT）試驗分析了EVT術(shù)中使用UFH的劑量對血管再通率的影響。此研究中接受高劑量UFH（100 IU/kg推注，1000 IU/h持續(xù)輸注4 h）治療的患者中有9例（81.8%）實現(xiàn)了血管部分或完全再通[心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分級2或3級]，接受低劑量UFH（2000 IU推注，500 IU/h持續(xù)輸注4 h）治療的患者則只有6例（40.0%）實現(xiàn)血管再通，這提示EVT患者的血管再通率可能與術(shù)中使用UFH的劑量存在相關(guān)性。此后，隨著取栓器械的發(fā)展，機械取栓的效率明顯提高，UFH對于血管再通的影響也發(fā)生了變化。幾項回顧性研究再次分析評估了EVT術(shù)中靜脈使用UFH的有效性。在腦缺血機械血栓清除多種取栓器械（multi mechanical embolus removal in cerebral ischemia，Multi MERCI）試驗的一項事后分析中，24例（58.5%）AIS患者在EVT術(shù)中使用UFH，中位劑量為3000 IU，結(jié)果提示術(shù)中使用UFH對于患者的血管成功再通（mTICI≥2b級）率無顯著影響，但與患者90 d良好預(yù)后（mRS評分≤2分）相關(guān)（OR5.89，95%CI1.34～25.92）[20]。在急性缺血性卒中大血管閉塞取栓血運重建（thrombectomy revascularization of large vessel occlusions in acute ischemic stroke，TREVO 2）研究的一項事后分析中，58例（33.5%）患者在EVT圍手術(shù)期靜脈使用UFH，中位劑量同樣為3000 IU，結(jié)果提示使用和未使用UFH的兩組患者血管成功再通率的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，而90 d良好預(yù)后與使用UFH相關(guān)（OR5.30，95%CI1.70～16.48）[21]?；贛R CLEAN Registry隊列的兩項回顧性研究分別分析了EVT術(shù)中使用UFH及其濃度對AIS患者預(yù)后的影響[22-23]。其中一項研究納入了1488例患者，398例（26.7%）在EVT術(shù)中使用了UFH，中位劑量為5000 IU，該研究結(jié)果提示使用和未使用UFH的兩組患者血管成功再通率和功能預(yù)后的差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義，但在使用UFH比例更高的中心，患者預(yù)后更好[使用UFH的患者比例每增加10%，mRS評分更低的可能性增加7%，達(dá)到良好預(yù)后（mRS評分≤2分）的可能性增加10%][22]。另一項研究納入了3157例患者，55.4%的患者在EVT術(shù)中使用了UFH，其中1.8%的患者靜脈輸入UFH的濃度為2000 IU/L，26%為5000 IU/L，22%為10 000 IU/L，5.6%為25 000 IU/L，該研究結(jié)果提示UFH的濃度與患者血管成功再通率和預(yù)后之間均無明確關(guān)聯(lián)[23]。2022年3月，一項關(guān)于EVT圍手術(shù)期使用抗栓藥物的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）——荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機對照臨床試驗：圍手術(shù)期肝素或抗血小板藥物的使用（multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the Netherlands：the effect of periprocedural medication：heparin，antiplatelet agents，both or neither，MR CLEAN-MED）結(jié)果發(fā)布。該研究最終入組628例患者，其中UFH組的332例患者在EVT術(shù)中首先推注5000 IU UFH，并繼續(xù)以500 IU/h（低劑量）或1250 IU/h（中劑量）持續(xù)給藥6 h，結(jié)果顯示EVT圍手術(shù)期抗凝治療不能增加血管再通率，且患者預(yù)后有更差的趨勢[共同比值比（common OR，cOR）0.81，95%CI0.61～1.08]，這種預(yù)后的差異在中劑量肝素組和未使用肝素組患者間具有統(tǒng)計學(xué)意義（cOR0.42，95%CI0.18～0.99）[24]。

上述幾項回顧性研究的結(jié)果提示，盡管EVT術(shù)中使用UFH不能有效提高血管再通率，但對于改善患者長期預(yù)后可能有積極作用。然而，這種效應(yīng)在證據(jù)級別更高的RCT中卻沒有觀察到。不過，MR CLEAN-MED研究中部分患者在使用UFH的同時還使用了阿司匹林抑制血小板聚集，這種聯(lián)合用藥方案可能會增加顱內(nèi)出血風(fēng)險并抵消抗凝治療的獲益。因此，EVT術(shù)中使用UFH對患者預(yù)后的影響還有待更多研究進(jìn)一步分析評價。

2.2 血管內(nèi)治療術(shù)中使用普通肝素抗凝的安全性 TREVO 2的事后分析以及基于MR CLEAN Registry隊列的兩項回顧性研究結(jié)果提示，EVT術(shù)中患者是否使用UFH與sICH無明確關(guān)聯(lián)，但隨著UFH濃度的增加，sICH的發(fā)生風(fēng)險會逐漸升高（aOR1.15，95%CI1.02～1.29）[21-23]。日本超急性腦栓塞血管內(nèi)治療恢復(fù)登記（recovery by endovascular salvage for cerebral ultra-acute embolism-Japan registry，RESCUE-Japan Registry）研究的一項亞組分析中，409例（30.1%）患者在EVT術(shù)中靜脈推注3000～5000 IU UFH并以1000 IU/h維持，結(jié)果顯示全身肝素化與非癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生無明確關(guān)聯(lián)，但可降低sICH發(fā)生率（aOR0.405，95%CI0.205～0.801）[25]。一項基于法國缺血性卒中血管內(nèi)治療（endovascular treatment in ischemic stroke，ETIS）多中心登記研究隊列的回顧性分析得到了類似結(jié)論，該研究共納入751例患者，其中223例在EVT術(shù)中使用了2500～5000 IU UFH，結(jié)果顯示，相較于未使用UFH的對照組，UFH組患者任何顱內(nèi)出血（aOR0.48，95%CI0.34～0.68）和腦實質(zhì)血腫型出血（aOR0.48，95%CI0.27～0.85）的發(fā)生率均更低[26]。對于這種看似“反常”的現(xiàn)象，上述研究的作者認(rèn)為，“當(dāng)顱內(nèi)大血管閉塞時下游的微血管床內(nèi)血流量減少，這導(dǎo)致血小板和中性粒細(xì)胞黏附于血管壁，進(jìn)而造成微循環(huán)內(nèi)的血栓形成，此時如果發(fā)生再灌注，則會使顱內(nèi)出血的風(fēng)險增大。EVT術(shù)中使用肝素可以抑制微循環(huán)內(nèi)的血栓形成，從而降低顱內(nèi)出血風(fēng)險”[25-27]。針對前循環(huán)大血管串聯(lián)病變的AIS患者，意大利一項多中心回顧性研究結(jié)果顯示，入院ASPECTS≤7分的患者在EVT術(shù)中使用UFH劑量≥3000 IU與sICH風(fēng)險增加有關(guān)[28]?；诖?lián)病變?nèi)∷ǎ╰hrombectomy in tandem lesions，TITAN）登記研究隊列的傾向得分匹配分析結(jié)果則進(jìn)一步表明，對于前循環(huán)大血管串聯(lián)病變患者，EVT術(shù)中使用UFH在1500～2500 IU劑量范圍內(nèi)是安全的；與對照組相比，UFH組任何顱內(nèi)出血、腦實質(zhì)血腫型出血和sICH的發(fā)生率均無顯著升高[29]。

綜上所述，EVT 術(shù)中使用UFH 在2500～5000 IU劑量范圍內(nèi)應(yīng)該是安全的，且有可能降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率。但對于已經(jīng)有較大梗死核心的患者，EVT術(shù)中使用UFH應(yīng)當(dāng)更加謹(jǐn)慎，劑量不應(yīng)超過3000 IU。目前的研究主要為回顧性研究，證據(jù)級別不高，今后仍需更多前瞻性研究來進(jìn)一步評估EVT術(shù)中使用UFH的安全性和有效性，并確定UFH的最佳使用劑量。

3 血管內(nèi)治療術(shù)后抗凝

盡管EVT已經(jīng)可以使AIS患者的大血管再通率提高到接近90%，但只有36%～61%的患者可以獲得良好預(yù)后[30-35]，卒中復(fù)發(fā)和微循環(huán)障礙是導(dǎo)致血管再通患者預(yù)后不良的重要因素[36]。因此，EVT術(shù)后抗凝治療的主要目的是預(yù)防血管再閉塞和改善腦部微循環(huán)。

3.1 血管內(nèi)治療術(shù)后24 h內(nèi)靜脈抗凝 2019年，韓國一項研究評價了EVT術(shù)后使用阿加曲班抗凝的安全性和有效性，患者首先在3 min內(nèi)靜脈給予負(fù)荷劑量（100 μg/kg）的阿加曲班，此后以3 μg/（kg·min）持續(xù)靜脈泵入24 h，使活化部分凝血活酶時間維持在基線水平的1.75～2.25倍，結(jié)果表明EVT術(shù)后直接給予阿加曲班可以減少患者短期（24 h或7 d）內(nèi)血管再閉塞的發(fā)生率（24 h，2.5%vs. 6.0%，P=0.018；7 d，4.2%vs. 8.2%，P=0.020），同時也沒有增加腦出血等各種并發(fā)癥的發(fā)生率[37]。2022年，一項基于日本超急性腦栓塞血管內(nèi)治療恢復(fù)登記2（recovery by endovascular salvage for cerebral ultra-acute embolism-Japan registry 2，RESCUE-Japan Registry 2）的回顧性分析評價了EVT術(shù)后24 h內(nèi)靜脈使用UFH的安全性和有效性，UFH的中位劑量為10 000 IU/d（平均416.7 IU/h），研究結(jié)果表明，EVT術(shù)后使用UFH抗凝治療對患者良好預(yù)后和顱內(nèi)出血的發(fā)生率均無顯著影響，但對血管再閉塞的情況未做報道[38]。MR CLEANMED研究結(jié)果提示，持續(xù)使用UFH會增加sICH發(fā)生率（aOR1.98，95%CI1.14～3.46），但這種效應(yīng)主要與使用中等劑量UFH有關(guān)（aOR4.88，95%CI1.55～15.35），在低劑量UFH組患者中sICH風(fēng)險的增加不具有統(tǒng)計學(xué)意義（aOR1.71，95%CI0.98～3.00）[24]。

3.2 心房顫動患者血管內(nèi)治療術(shù)后抗凝 對于伴有心房顫動的AIS患者，抗凝治療是二級預(yù)防的基石。目前國內(nèi)外指南中對這部分患者的建議是在發(fā)病后4～14 d開始口服抗凝藥物治療[7]，或者根據(jù)卒中的嚴(yán)重程度和出血風(fēng)險分時段進(jìn)行抗凝[39-40]。但是，對于接受了EVT的伴有心房顫動的AIS患者，指南并沒有給予更有針對性的建議，仍然參考上述抗凝方案可能并不合理。2023年，來自首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院的一項前瞻性登記研究分析了心房顫動相關(guān)的AIS患者EVT術(shù)后抗凝開始時間與預(yù)后的關(guān)系。該研究共入組234例患者，所使用的抗凝藥物包括低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、NOAC和VKA，結(jié)果顯示EVT至開始抗凝時間間隔過長與患者不良預(yù)后相關(guān)（OR0.923，95%CI0.858～0.994），時間間隔過短是sICH（aOR0.454，95%CI0.219～0.940）、顱內(nèi)出血（aOR0.778，95%CI0.654～0.926）和全身出血（aOR0.889，95%CI0.818～0.965）的獨立危險因素，開始抗凝的最佳時間為EVT術(shù)后第4.5天[41]。同年，一項基于急重癥缺血性卒中血管再通治療后監(jiān)測與管理的隊列研究（a registration study for critical care of acute ischemic stroke after recanalization，RESCUE-RE）的回顧性分析對伴有心房顫動且血管成功再通的AIS患者何時開始抗凝治療也做出了探索。該研究共入組257例患者，其中141例（54.9%）在EVT術(shù)后72 h內(nèi)開始使用UFH或LMWH（111例患者在24 h內(nèi)開始），UFH的劑量范圍為300～1000 IU/h，LMWH的劑量范圍為2000～4250 IU（2次/d）；研究結(jié)果顯示早期（72 h內(nèi)）抗凝與更好的功能預(yù)后相關(guān)（cOR2.08，95%CI1.27～3.41），且不會增加sICH風(fēng)險；通過比較不同抗凝方案，該研究還發(fā)現(xiàn)超早期（24 h內(nèi)）抗凝與更好的功能預(yù)后間相關(guān)性更加明確[42]?？紤]到微循環(huán)功能障礙在血管再通后的前24 h內(nèi)就已經(jīng)出現(xiàn)[36]，在EVT術(shù)后盡早使用UFH或LMWH進(jìn)行抗凝治療可能更有意義。

綜上所述，在EVT術(shù)后24 h內(nèi)持續(xù)給予阿加曲班或低劑量UFH可能是安全的，但其對于患者長期預(yù)后的影響仍需更多研究進(jìn)一步評估。對伴有心房顫動的AIS患者，在EVT術(shù)后72 h內(nèi)予以UFH或LMWH治療或許能改善患者預(yù)后且不增加顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，而4 d后過渡為口服抗凝藥物可能是合理的。今后，仍需開展RCT來進(jìn)一步驗證LVO-AIS患者EVT術(shù)后早期抗凝的安全性和有效性。

4 小結(jié)與展望

AIS患者EVT圍手術(shù)期抗凝治療可能會減輕血栓負(fù)荷，預(yù)防術(shù)后血管再閉塞的發(fā)生，進(jìn)而改善患者長期預(yù)后。隨著EVT技術(shù)的不斷發(fā)展，很多LVO-AIS患者最終核心梗死的體積較取栓時代以前有了明顯減小，術(shù)后NIHSS評分也可能顯著降低，這些改變均可降低患者出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，對AIS后早期抗凝治療起到了積極的推動作用。未來應(yīng)當(dāng)開展更多RCT以進(jìn)一步評估AIS患者EVT圍手術(shù)期抗凝治療的安全性與有效性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。