干預(yù)代謝危險因素對腦血管病影響的研究進展

張方圓，薛婧，許杰，王擁軍

我國腦血管病患病率居全球首位，腦血管病致死率及致殘率極高，給我國造成極大的經(jīng)濟負擔(dān)[1]?！吨袊渲袌蟾妫?020）（1）》數(shù)據(jù)顯示，代謝性疾病在我國發(fā)病率居高不下，是腦血管病的重要危險因素[2]?；诖x危險因素對腦血管病存在重要影響，代謝性腦血管病（cerebro-metabolic disease）的概念被明確提出：由傳統(tǒng)代謝危險因素和殘余代謝危險因素導(dǎo)致腦血管損害，以血管結(jié)構(gòu)受損及功能障礙為主要病理生理學(xué)表現(xiàn)，以缺血性腦血管病、出血性腦血管病和腦小血管病等為主要結(jié)局，干預(yù)代謝危險因素可有效改善患者預(yù)后的一種臨床綜合征[3]。隨著代謝性腦血管病概念的提出，如何對其進行管理需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，本文對干預(yù)代謝危險因素對腦血管病影響的研究進展進行綜述。

1 傳統(tǒng)代謝危險因素及干預(yù)策略

傳統(tǒng)代謝危險因素包括肥胖、高血糖、血脂異常以及高血壓，是腦血管病的重要影響因素。代謝綜合征以傳統(tǒng)代謝危險因素各個組分為核心癥狀，是代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險因素的組合，也是動脈粥樣硬化性腦血管病的主要病因[4]。

代謝綜合征與卒中首次發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)。一項孟德爾隨機化研究顯示，遺傳相關(guān)的代謝綜合征可增加卒中發(fā)病風(fēng)險，其中遺傳相關(guān)的高血壓與缺血性卒中之間關(guān)聯(lián)尤為顯著[5]。此外，代謝綜合征可導(dǎo)致頸動脈粥樣硬化的患病率增加[6-7]。代謝綜合征組分的數(shù)量與卒中的發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)，合并3個組分的患者卒中風(fēng)險增加24%且代謝綜合征組分數(shù)量與卒中發(fā)生率之間存在明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系[8-9]。

代謝綜合征也可增加卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險和卒中患者取栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險[10-11]。一項meta分析顯示，對于合并代謝綜合征的卒中患者，HDL-C水平低和代謝綜合征組分≥2個是卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測因素，可使患者的全因死亡率增加27%[12]。

早期管理代謝綜合征及其組分是降低卒中發(fā)病風(fēng)險的有效策略。強化生活方式干預(yù)改善代謝綜合征對腦血管病的一級預(yù)防長期有效[13]。限制進食時間等生活干預(yù)措施可改善代謝綜合征患者的血壓、體重及血脂水平[14]。除干預(yù)生活方式外，降脂、降糖和降壓治療均可有效降低代謝綜合征患者首次卒中發(fā)病和復(fù)發(fā)的風(fēng)險[15]。傳統(tǒng)代謝危險因素是影響卒中發(fā)病及復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，代謝綜合征患者應(yīng)積極進行生活方式干預(yù)和藥物干預(yù)，這對改善其預(yù)后具有重要意義。

2 殘余代謝危險因素及干預(yù)策略

殘余代謝危險因素指在降低傳統(tǒng)代謝危險因素后仍然存在，并對腦血管病產(chǎn)生負面影響的因素，包括炎癥、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥及腸道菌群紊亂等。針對這些因素的干預(yù)措施可以進一步降低腦血管病發(fā)病風(fēng)險，并改善患者預(yù)后。

2.1 炎癥 傳統(tǒng)代謝危險因素可引起慢性低水平炎癥[16]。慢性低水平炎癥常伴隨與腦血管病發(fā)病率直接相關(guān)的代謝變化（如糖尿病、高血壓和肥胖）[17]。炎癥是導(dǎo)致動脈粥樣硬化、血栓形成和腦小血管病的重要因素[18]。一項孟德爾隨機化研究顯示，IL-6基因多態(tài)性與缺血性卒中的個體易感性相關(guān)[19]。一項meta分析的結(jié)果顯示，CRP水平每升高3倍，缺血性卒中的相對風(fēng)險增加27%[20]。

研究發(fā)現(xiàn)，積極控制炎癥有助于代謝相關(guān)疾病的管理，然而抗炎治療在卒中患者中的有效性尚無確切結(jié)論[21]。目前針對心血管疾病的隨機對照試驗間接為抗炎藥物預(yù)防卒中提供了參考。瑞舒伐他汀療效評估干預(yù)試驗（justification for the use of statins in prevention：an intervention trial evaluating rosuvastatin，JUPITER）結(jié)果證實瑞舒伐他汀具有降脂和抗炎雙重作用，可使主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）風(fēng)險降低44%，首次卒中發(fā)病風(fēng)險降低48%，LDL-C水平降低50%，hs-CRP水平降低37%[22]?？菃慰箍寡字委熝ㄐ纬山Y(jié)局研究（canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcome study，CANTOS）及其后續(xù)分析結(jié)果顯示，卡那單抗通過靶向結(jié)合IL-1β從而阻斷IL-6通路，有效減少了復(fù)發(fā)性心血管事件的發(fā)生[23-24]。有觀察性研究發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿治療與痛風(fēng)或家族性地中海熱患者冠狀動脈疾病的發(fā)病率降低相關(guān)，且能降低患者的hs-CRP、IL-1、IL-18和IL-6水平[25-26]。秋水仙堿心血管結(jié)局試驗（colchicine cardiovascular outcomes trial，COLCOT）和低劑量秋水仙堿用于心血管疾病二級預(yù)防（low dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease，LoDoCo2）研究相繼證明了0.5 mg秋水仙堿能使穩(wěn)定型冠心病患者顯著獲益：在COLCOT中，與安慰劑相比，秋水仙堿能使近期心肌梗死患者的心血管事件發(fā)生率降低23%[27]；在LoDoCo2研究中，與安慰劑相比，秋水仙堿使主要復(fù)合終點（心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和缺血驅(qū)動的冠狀動脈血運重建）的發(fā)生率降低31%[28]。

綜上所述，抗炎治療是心血管疾病治療的新靶點，而隨著腦血管病領(lǐng)域中抗炎藥物臨床研究的開展，抗炎治療對腦血管病的有效性和安全性也將逐漸被揭示。

2.2 高同型半胱氨酸血癥 高同型半胱氨酸血癥可增加卒中發(fā)病、復(fù)發(fā)及全因死亡風(fēng)險[29-30]，然而補充維生素降低Hcy水平與卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系仍存在爭議。早期研究結(jié)果顯示維生素對心腦血管疾病的二級預(yù)防無積極作用[31-32]，這可能與氰鈷胺對腎功能受損參與者的危害掩蓋了對腎功能良好參與者的益處有關(guān)[33-34]。

中國卒中一級預(yù)防試驗（China stroke primary prevention trial，CSPPT）結(jié)果顯示葉酸（維生素B9）可降低高血壓患者的首次卒中風(fēng)險[35]。CSPPT亞組分析結(jié)果顯示B族維生素可降低卒中風(fēng)險，且對高風(fēng)險人群降低幅度更大；補充葉酸可使受試者缺血性卒中風(fēng)險降低24%，在LDL-C≥2 mmol/L的受試者中，卒中風(fēng)險可降低34%[36-38]。然而，過度補充維生素可能產(chǎn)生不良影響。荷蘭發(fā)起的一項大型隊列研究顯示，老年人維生素B12的血液濃度每增加1個標(biāo)準差，全因死亡風(fēng)險增加25%[39]。綜合上述研究結(jié)果，適量補充B族維生素可有效降低卒中風(fēng)險。

2.3 高尿酸血癥 尿酸對于卒中的影響存在爭議。早期研究指出，高尿酸血癥可增加不穩(wěn)定斑塊形成和腦血管病發(fā)病的風(fēng)險[40-41]。有研究顯示，高尿酸血癥與腦血管病發(fā)生及死亡風(fēng)險增加相關(guān)[42]，血清尿酸水平每升高1 mg/dL，腦動脈狹窄風(fēng)險增加21%[43]，腦血管病發(fā)病風(fēng)險增加10%[44]。然而，近年來研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥對腦血管可能具有保護作用。一項動物實驗表明，高尿酸血癥可減少腦梗死的面積[45]。尿酸聯(lián)合靜脈阿替普酶溶栓治療急性缺血性卒中有效性研究（efficacy study of combined treatment with uric acid and r-tPA in acute ischemic stroke，URICOICTUS）的亞組分析結(jié)果同樣提示尿酸治療在減少卒中患者梗死面積及改善患者預(yù)后中具有積極作用[46]。未來仍需更多的基礎(chǔ)實驗及臨床研究明確尿酸與卒中發(fā)病風(fēng)險之間的機制與關(guān)聯(lián)。

2.4 腸道菌群紊亂 腸道菌群對體重、脂質(zhì)和炎癥水平均有調(diào)節(jié)作用，使用益生菌已成為預(yù)防代謝綜合征的有效方法之一[21]。腸道菌群作用廣泛，在維持神經(jīng)、代謝和免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性中發(fā)揮重要作用。微生物-腸-腦軸的測定表明腸道微生物群與神經(jīng)系統(tǒng)之間存在雙向交流，腸道菌群紊亂可增加卒中發(fā)病風(fēng)險[47-48]，而卒中也能引起腸道菌群紊亂，從而導(dǎo)致全身炎癥水平升高，進一步影響卒中預(yù)后[49]。

近年來，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物移植改善卒中患者預(yù)后的相關(guān)研究逐漸增多，此療法改善患者預(yù)后的效果受移植腸道菌群種類、患者性別等多種因素影響[50-51]。有研究顯示，多種腸道菌群代謝產(chǎn)物均可影響卒中患者的預(yù)后，在減少腦梗死體積、減輕腦水腫、降低血脂水平中發(fā)揮有效作用，該研究進一步指出，相較于其他腸道菌群代謝產(chǎn)物，移植丁酸的效果最好[52]。此外，還有研究提示，腸道菌群移植對卒中的治療效果因性別而異，女性卒中患者改善腸道菌群的獲益更明顯[53]。綜上所述，腸道菌群有望成為腦血管病治療的新靶點。

3 多效新型代謝藥物的腦血管獲益

目前針對代謝危險因素的干預(yù)和控制，多為“各個擊破”，然而，代謝性腦血管病患者往往同時存在多個代謝危險因素，針對導(dǎo)致代謝失衡共同通路的干預(yù)將是未來代謝性腦血管病的重要研究方向。

司美格魯肽作為胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑，在降低腦血管病發(fā)病風(fēng)險中發(fā)揮穩(wěn)定作用[54]。司美格魯肽在2型糖尿病治療中的心血管結(jié)局和其他長期結(jié)局評估試驗（trial to evaluate cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects with type 2 diabetes，SUSTAINTM6）顯示，與安慰劑相比，皮下注射司美格魯肽可使MACE風(fēng)險降低24%，非致死性卒中風(fēng)險降低39%[55]。2型糖尿病患者口服司美格魯肽的心血管安全性試驗（a trial investigating the cardiovascular safety of oral semaglutide in subjects with type 2 diabetes，PIONEER 6）納入了具有較高心血管風(fēng)險的2型糖尿病患者，比較了口服司美格魯肽和安慰劑兩組患者的心血管結(jié)局差異。結(jié)果顯示，司美格魯肽組較安慰劑組的死亡率降低了約50%，心血管死亡事件發(fā)生率也較安慰劑組顯著降低（0.9%vs. 1.9%）[56]。SUSTAINTM6和PIONEER 6的事后分析顯示，與安慰劑相比，司美格魯肽治療使2型糖尿病患者發(fā)生MACE的風(fēng)險降低24%，其中非致死性卒中的發(fā)生率降低35%[57]。另一項對SUSTAINTM6和PIONEER 6的事后分析結(jié)果顯示司美格魯肽能降低心血管高危2型糖尿病患者首次卒中的發(fā)生率，其中小動脈閉塞型卒中的發(fā)病風(fēng)險降低尤為顯著[58]。

司美格魯肽除被證明能夠降低糖尿病患者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險外，對非糖尿病患者，其同樣可以降低與超重和肥胖相關(guān)的腦血管病風(fēng)險。司美格魯肽對超重/肥胖患者心血管結(jié)局的有效性（semaglutide effects on heart disease and stroke in patients with overweight or obesity，SELECT）研究表明，對于既往患有心血管疾病、超重或肥胖但無糖尿病的患者，應(yīng)用司美格魯肽治療不僅能夠有效減輕體重，且能使心血管疾病死亡或卒中的風(fēng)險降低20%[59]。該研究顯示，司美格魯肽可改善多種代謝危險因素，其多重獲益與代謝性腦血管病的治療需求相契合[59]。新型代謝藥物在糖尿病患者及非糖尿病患者中均展現(xiàn)出治療心腦血管疾病的顯著優(yōu)勢，值得進一步推廣和應(yīng)用。

4 總結(jié)和展望

傳統(tǒng)代謝危險因素是腦血管病的重要影響因素，殘余代謝危險因素在干預(yù)傳統(tǒng)代謝危險因素后仍對腦血管病產(chǎn)生了負面影響，代謝危險因素的相互影響和共同作用導(dǎo)致了代謝性腦血管病的發(fā)生，綜合管理代謝危險因素有望改善患者預(yù)后。司美格魯肽作為一種新型、長效GLP-1受體激動劑，一方面能夠有效糾正血糖異常、肥胖等傳統(tǒng)代謝危險因素，另一方面也能糾正炎癥等殘余代謝危險因素，從而改善機體代謝紊亂的狀態(tài)，實現(xiàn)對腦血管的保護。司美格魯肽不僅在2型糖尿病患者中表現(xiàn)出穩(wěn)定的降低腦血管病發(fā)病風(fēng)險的作用，在非糖尿病患者中也展現(xiàn)出了改善多種代謝危險因素的效果。“一專多能”的新型代謝藥物有助于對腦血管病的二級預(yù)防進行綜合、多角度管理，并可能成為未來代謝性腦血管病藥物研發(fā)的新風(fēng)向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。