急性腦梗死合并糖尿病患者頸動脈斑塊內(nèi)新生血管與糖化血紅蛋白的相關(guān)性研究

蘇前 周劍鋒 皮永前 何歡 李輝碧 呂芳

基金項目：廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會自籌經(jīng)費科研課題（Z20190196）

第一作者簡介：蘇前，女，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，研究方向：腦血管病、帕金森病。E-mail：sq671118@126.com

通信作者：皮永前。E-mail：pigirl692003@aliyun.com

［本文引用格式］蘇前，周劍鋒，皮永前，等.急性腦梗死合并糖尿病患者頸動脈斑塊內(nèi)新生血管與糖化血紅蛋白的相關(guān)性研究［J］.右江醫(yī)學(xué)，2024，52（3）：227-233.

【摘要】? 目的? 探討急性腦梗死（ACI）合并2型糖尿病（T2DM）患者頸動脈斑塊內(nèi)新生血管（IPN）與糖化血紅蛋白（HbA1c）的相關(guān)性。

方法? 納入135例ACI患者，其中合并T2DM 68例（合并組），單純ACI 67例（單純組）。比較兩組HbA1c、空腹血糖（FBG）等生化指標(biāo)水平、常規(guī)超聲及超聲造影IPN分級；根據(jù)HbA1c水平分層，比較并分析IPN分級與HbA1c的關(guān)系。

結(jié)果? 合并組血清HbA1c、FBG和同型半胱氨酸（Hcy）水平均高于單純組（P<0.01或0.05），不穩(wěn)定斑塊及Ⅲ/Ⅳ級IPN的檢出率均高于單純組（P<0.05）。合并組中血清HbA1c>6.5%水平患者48例，HbA1c≤6.5%水平患者20例，前者不穩(wěn)定斑塊的檢出率高于后者（P<0.05）。合并組Ⅲ/Ⅳ級IPN患者的HbA1c水平高于Ⅰ/Ⅱ級IPN患者（P<0.05）；HbA1c水平與IPN分級呈正相關(guān)（r=0.346，P<0.05）。

結(jié)論? 急性腦梗死合并2型糖尿病患者頸動脈斑塊內(nèi)新生血管分級與糖化血紅蛋白水平有相關(guān)性，有助于識別斑塊易損性。

【關(guān)鍵詞】? 急性腦梗死；斑塊內(nèi)新生血管；頸動脈粥樣硬化；糖化血紅蛋白

中圖分類號：R587.1；R743.33??? 文獻標(biāo)志碼：A??? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.03.007

Study on correlation between intraplaque neovascularization and glycosylated

hemoglobin in patients with acute cerebral infarction and diabetes

SU Qiana， ZHOU Jianfenga， PI Yongqianb▲， HE Huana， LI Huibia， LYU Fanga

（a. Department of Neurology， b. Department of Ultrasound， Liutie Central Hospital of Liuzhou， Liuzhou 545007， Guangxi， China）

【Abstract】? Objective? To explore correlation between intraplaque neovascularization （IPN） and glycated hemoglobin （HbA1c） in patients with acute cerebral infarction （ACI） and type 2 diabetes （T2DM）.

Methods? 135 patients with ACI were included， including 68 patients with T2DM （combined group） and 67 patients with ACI alone （simple group）. The levels of biochemical indicators such as HbA1c and fasting blood glucose （FBG） as well as conventional ultrasound and contrast-enhanced ultrasound IPN grading between the two groups were compared. And relationship between IPN grading and HbA1c levels were compared and analyzed according to the stratification of HbA1c levels.

Results? Serum HbA1c， FBG， and homocysteine （Hcy） levels in the combined group were higher than those in the simple group （P<0.01 or 0.05）， and the detection rates of unstable plaques and grade Ⅲ/Ⅳ IPN were higher than those in the simple group （P<0.05）. There were 48 patients with serum HbA1c levels>6.5% and 20 patients with HbA1c levels≤6.5% in the combined group. The detection rate of unstable plaques in the former was higher than that in the latter （P<0.05）. In the combined group， the HbA1c levels in patients with grade Ⅲ/Ⅳ IPN were higher than those in patients with grade Ⅰ/Ⅱ IPN （P<0.05）， and HbA1c levels were positively correlated with IPN grading （r=0.346， P<0.05）.

Conclusion? There is a correlation between IPN grading and HbA1c levels in patients with acute cerebral infarction and diabetes mellitus， which is helpful to identify plaque vulnerability.

【Keywords】? acute cerebral infarction （ACI）; intraplaque neovascularization （IPN）; carotid artery atherosclerosis; glycosylated hemoglobin （HbA1c）

急性腦梗死（acute cerebral infarction， ACI）是最常見的缺血性腦卒中類型，其合并糖尿病的患者不良預(yù)后風(fēng)險極高［1］。卒中的發(fā)生與頸動脈管腔狹窄程度和動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)。動脈粥樣硬化斑塊是由脂質(zhì)或壞死核心沉積于動脈壁內(nèi)膜并被纖維帽覆蓋而構(gòu)成的，斑塊內(nèi)核心暴露極易促進血栓的形成，進而發(fā)生急性腦梗死。頸動脈斑塊的不穩(wěn)定性在缺血性腦血管事件中起著關(guān)鍵作用［2］。研究表明，不穩(wěn)定性動脈粥樣硬化斑塊（即易損斑塊）的形成與斑塊內(nèi)新生血管（intraplaque neovascularization， IPN）有關(guān)［3］。循環(huán)糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）是高血糖時與血紅蛋白發(fā)生緩慢、非酶促反應(yīng)形成的復(fù)合物，反映了前2～3個月的平均血糖濃度。HbA1c水平與頸動脈斑塊的檢出具有相關(guān)性，在卒中高危人群中，HbA1c是頸動脈粥樣硬化斑塊的獨立危險因素［4］。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound， CEUS）可以反映斑塊內(nèi)新生血管的分布及增強特點，作為理想的血管示蹤劑，可以清晰顯示頸動脈外膜到斑塊核心的微氣泡，近年來開始應(yīng)用于斑塊穩(wěn)定性評估［5］。本研究旨在通過超聲造影分析急性腦梗死合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的頸動脈斑塊特征，聯(lián)合HbA1c、空腹血糖（FBG）、同型半胱氨酸（Hcy）等生化指標(biāo)，評價IPN分級與HbA1c水平的關(guān)聯(lián)性，探討影響斑塊形成和穩(wěn)定的影響因素。

1? 對象與方法

1.1? 研究對象

選擇2019年7月至2022年6月期間于柳州市柳鐵中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的首發(fā)ACI患者135例。其中男性94例，女性41例，年齡46～84歲，平均（66.61±9.67）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）ACI診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組制訂的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）發(fā)病時間小于14 d；（3）急性腦卒中TOAST分型為大動脈粥樣硬化型（large artery atherosclerosis， LAA），頸內(nèi)動脈系統(tǒng)支配區(qū)的前循環(huán)腦梗死；（4）普通超聲提示頸動脈有“低回聲”“不均/混合回聲”“等回聲及強回聲斑塊”者；（5）糖尿病診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會制訂的《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非血管性卒中者；（2）普通超聲提示未發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊者；（3）合并有其他類型腦血管病及顱內(nèi)器質(zhì)性病變者；（4）合并有嚴重的臟器器質(zhì)性疾病以及系統(tǒng)性疾病的患者；（5）既往有腦血管疾病。兩組研究對象均簽訂知情同意書。本研究已經(jīng)獲得柳鐵中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，倫理號：2019倫審（申報）批003-18。

1.2? 研究方法

1.2.1? 一般資料的采集

由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師收集患者的一般狀況、既往病史及個人史。記錄患者入院時的生命體征、意識狀況及是否合并感染。放松狀態(tài)下測量3次上肢動脈血壓，取低值。

1.2.2? 實驗室檢查

所有患者均于入院次日清晨空腹抽取肘靜脈血，在本院生化室采用超速離心機分離血清，應(yīng)用德國羅氏血生化分析儀測定HbA1c、FBG、血脂、尿酸（UA）、Hcy等各項指標(biāo)。

1.2.3? 入組

依據(jù)CT和（或）MRI的檢查結(jié)果及相關(guān)實驗室檢查，符合標(biāo)準(zhǔn)135例，將入選者分組：ACI合并T2DM的68例患者為合并組，ACI未合并T2DM的67例患者為單純組。根據(jù)我國HbA1c檢測標(biāo)準(zhǔn)（正常值為4%～6%），控制目標(biāo)為<6.5%［4］，合并組分為兩組，血清HbA1c>6.5%水平組48例，HbA1c≤6.5%水平組20例。

1.2.4? 常規(guī)超聲檢查

當(dāng)頸動脈內(nèi)-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）≥1.0 mm或存在斑塊即定義為頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CA）；當(dāng)IMT≥1.5 mm，凸出于血管腔內(nèi)，或當(dāng)局部內(nèi)膜增厚高于周圍IMT的50%時，定義為動脈粥樣硬化斑塊的形成。測量IMT、觀察斑塊的形態(tài)、評估斑塊內(nèi)聲學(xué)特征（“均質(zhì)回聲”“不均質(zhì)回聲”“低回聲”“等回聲”“混合回聲”“高回聲及強回聲”），根據(jù)斑塊的形態(tài)和回聲特點，對研究對象初步分為不穩(wěn)定斑塊及穩(wěn)定斑塊。

1.2.5? 超聲造影檢查

篩選與腦梗死病灶同側(cè)的、低回聲、不均質(zhì)回聲以及等回聲斑塊者且斑塊厚度≥1.5 mm再行超聲造影檢查。用邁瑞Resona 7S超聲診斷儀超聲造影模式，操作如下：在患者平靜呼吸狀態(tài)下，團注1.2 mL Sono Vue混懸液，迅速用0.9%氯化鈉注射液5 mL尾注，且同步計時、記錄3 min造影動態(tài)，并存儲圖像以供分析。將頸動脈斑塊的對比增強進行分級，Ⅰ級：斑塊無造影劑進入表現(xiàn)；Ⅱ級：斑塊內(nèi)部或周邊數(shù)個點狀造影劑進入表現(xiàn)；Ⅲ級：斑塊內(nèi)部和周邊散在點狀及線樣造影劑進入表現(xiàn)；Ⅳ級：斑塊內(nèi)部和周邊彌漫點狀及線樣造影劑進入表現(xiàn)［8］。Ⅰ/Ⅱ級無明顯造影增強或少許增強為穩(wěn)定斑塊，Ⅲ/Ⅳ級有明顯造影增強為易損斑塊；若同一病例（不同斑塊）有多個IPN分級，則選取高級別斑塊進行統(tǒng)計分析。見圖1。

1.3? 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，兩組比較采用t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］描述，兩組比較采用非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney）U檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù)（百分比）［n（%）］描述，兩組比較采用χ2檢驗。相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析，相關(guān)系數(shù)用r表示。檢驗水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2? 結(jié)? 果

2.1? 兩組患者一般資料比較

兩組患者年齡、性別構(gòu)成比、高血壓史、冠心病史及吸煙史等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者常規(guī)超聲斑塊特征比較

根據(jù)常規(guī)超聲回聲初步分析，合并組不穩(wěn)定斑塊占比（69.1%）高于單純組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者IPN分級比較

CEUS檢查視覺半定量分析IPN增強級別，檢測出存在不同IPN分級的患者，合并組患者檢測出Ⅲ/Ⅳ級IPN的比例（75.0%）高于單純組，兩組Ⅲ/Ⅳ級IPN檢出率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4? 兩組患者生化指標(biāo)的比較

合并組患者的血清FBG、HbA1c及Hcy水平均高于單純組患者（P<0.01或0.05）。兩組患者的總膽固醇（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TC）及UA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.5? 合并組中不同HbA1c水平患者常規(guī)超聲斑塊特征比較

合并組血清HbA1c>6.5%水平患者48例，HbA1c≤6.5%水平患者20例；常規(guī)超聲顯示前者不穩(wěn)定斑塊有37例（占77.1%），高于后者不穩(wěn)定斑塊10例（50.0%），兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6? 合并組中不同IPN分級患者的HbA1c、FBG水平比較

合并組中CEUS檢查Ⅲ/Ⅳ級患者的HbA1c水平高于Ⅰ/Ⅱ級患者的HbA1c水平（P<0.05），F(xiàn)BG水平兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

2.7? 合并組頸動脈IPN分級與HbA1c水平的相關(guān)性

ACI合并T2DM患者頸動脈IPN分級與HbA1c水平呈正相關(guān)（r=0.346，P<0.05）。

3? 討? 論

糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的風(fēng)險高于普通人群。DODOS等［9］通過對伴頸動脈粥樣硬化的糖尿病和非糖尿病患者行頸內(nèi)膜切除術(shù)，研究HbA1c水平與動脈粥樣硬化斑塊組織學(xué)的相關(guān)性，結(jié)果顯示HbA1c水平每提高1 mg/dL，易損斑塊存在的可能性增加了2.55%。長期的高血糖、HbA1c持續(xù)增加可導(dǎo)致糖基化終末產(chǎn)物（glycation end-products， AGEs）在體內(nèi)蓄積，作為血管炎癥和動脈粥樣硬化的驅(qū)動因素，損害血管內(nèi)膜，出現(xiàn)中-內(nèi)膜增厚及斑塊形成，容易過早地發(fā)生動脈粥樣硬化和斑塊不穩(wěn)定并發(fā)腦梗死［10-11］。本研究結(jié)果顯示，合并組患者的FBG、HbA1c水平顯著高于單純組患者，且HbA1c受應(yīng)激性高血糖影響較小，提示檢測HbA1c可能是一個比糖尿病診斷更好的預(yù)測心腦血管風(fēng)險的指標(biāo)。DONG等［12］研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白水平是急性前循環(huán)缺血性卒中、特別是LAA患者功能預(yù)后較差的獨立預(yù)測因子。

及早識別檢測不穩(wěn)定斑塊一直是腦卒中防治的熱點。常規(guī)超聲通過斑塊回聲及形態(tài)無創(chuàng)篩查斑塊的易損性。不穩(wěn)定斑塊在常規(guī)超聲中表現(xiàn)為纖維帽不完整、表面潰瘍、血栓、內(nèi)部脂質(zhì)回聲減低等，本研究中，合并組不穩(wěn)定斑塊的檢出率高于單純組，而穩(wěn)定斑塊的檢出率低于單純組，反映了ACI合并T2DM患者不穩(wěn)定斑塊的增加。合并組中血清HbA1c>6.5%水平患者48例，HbA1c≤6.5%水平患者20例，前者不穩(wěn)定斑塊的檢出率高于后者，提示斑塊的穩(wěn)定性與血清HbA1c水平關(guān)系密切，血清HbA1c水平越高則斑塊越不穩(wěn)定。壽廣麗等［13］研究表明T2DM合并ACI患者HbA1c水平與頸動脈不穩(wěn)定斑塊明顯相關(guān)，ROC曲線下面積比較，HbA1c水平>8.1％時，預(yù)測發(fā)生頸動脈不穩(wěn)定斑塊的靈敏度為71.74％，特異度為69.23％。我們的研究結(jié)果與上述的研究是一致的。

有組織病理學(xué)證據(jù)表明，CEUS在檢測頸動脈斑塊中的新生血管方面靈敏度高［14］。本研究顯示，CEUS視覺半定量分析斑塊內(nèi)新生血管增強級別，大多數(shù)T2DM合并ACI患者IPN分級為Ⅲ/Ⅳ級，反映了斑塊的易損性。SONG等［15］的研究認為，糖尿病患者動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)、IPN及斑塊內(nèi)出血的發(fā)生率均增加；IPN在較年輕、血糖和糖化血紅蛋白值較高的糖尿病患者中更常見，提示這些斑塊更為脆弱，更易導(dǎo)致心腦血管事件的發(fā)生。我們的研究結(jié)果顯示，合并組患者的血清FBG、HbA1c水平高于單純組患者，檢出Ⅲ/Ⅳ級IPN的比例也高于單純組；隨著HbA1c水平的增高Ⅲ/Ⅳ級IPN患者檢出率增高，提示頸動脈陽性斑塊數(shù)目與HbA1c水平有相關(guān)性。頸動脈粥樣硬化、IPN形成是個非常復(fù)雜的過程，受許多因素的影響。分析我們研究結(jié)果的可能原因及發(fā)生機制：（1）蛋白質(zhì)糖基化引起的代謝損傷，其氧轉(zhuǎn)運功能降低，導(dǎo)致組織缺氧，刺激斑塊內(nèi)新生血管的增殖［11］；（2）AGEs與它們的特定受體（receptor for advanced glycation end-products， RAGE）結(jié)合，RAGE激活NADPH氧化酶，促進自由基的產(chǎn)生和核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）的激活；導(dǎo)致單核/巨噬細胞、上皮細胞和血管平滑肌細胞釋放促炎物質(zhì)，進一步促進斑塊中的新生血管生長［16-17］；（3）斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)、巨噬細胞浸潤同時釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（metallo-proteinases，MMPs）可以溶解細胞外基質(zhì)，促使斑塊內(nèi)部連接疏松，更有助于新生血管生長延伸［18］。

糖代謝紊亂常伴有血脂等代謝異常。Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸的中間代謝物，其水平升高由多種機制導(dǎo)致，包括內(nèi)皮細胞損傷、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、影響體內(nèi)的凝血機制等，增加血栓及斑塊形成［19］。高永超等［20］采用頸動脈超聲造影，根據(jù)斑塊穩(wěn)定性對急性缺血性腦卒中患者進行分組檢測Hcy水平，結(jié)果顯示Hcy水平不穩(wěn)定斑塊組>穩(wěn)定斑塊組>健康組。血清Hcy和HbA1c水平增高是ACI患者頸動脈粥樣硬化的危險因素，對急性缺血性腦卒中患者頸動脈斑塊穩(wěn)定性的判斷具有重要價值。本研究中生化指標(biāo)除FBG、HbA1c水平外，合并組Hcy水平也高于單純組，這與高永超等的研究是相符的。但是目前Hcy對ACI的作用還存在爭議，需要更嚴謹?shù)目蒲性囼炋峁┡R床數(shù)據(jù)。

本研究中的數(shù)據(jù)還顯示合并組中CEUS檢查IPN Ⅲ/Ⅳ級患者的HbA1c水平高于IPN Ⅰ/Ⅱ級患者，但FBG水平兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義；其原因可能是高血糖為快速可復(fù)性病變，而HbA1c更能客觀反映患者的血糖水平。Spearman相關(guān)性分析顯示HbA1c水平與IPN呈正相關(guān)。HbA1c易加重腦上游血管的動脈粥樣硬化，加速血管壁彈性減退、斑塊形成的進展，HbA1c被認為是預(yù)測易損斑塊、心腦血管事件的危險因子；超聲造影是評估頸動脈斑塊內(nèi)新血管顯影程度的有效手段；兩者可能的關(guān)聯(lián)性可以幫助臨床進一步評估判斷斑塊的易損性，指導(dǎo)臨床及早給予生活方式的干預(yù)，積極降低患者的糖化血紅蛋白水平，合理使用三聯(lián)藥物治療（即降脂藥物、抗血小板藥物和降壓藥），預(yù)防動脈粥樣硬化、缺血性卒中事件的發(fā)生。糖化血紅蛋白的控制目標(biāo)越早實現(xiàn)，糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險就越低［21］。特別是對于前循環(huán)動脈粥樣硬化患者，可能需要嚴格遵守目標(biāo)HbA1c<6.5%［4］。

本研究的不足之處：（1）只分析了IPN與HbA1c的相關(guān)性，一些患者有多種危險因素，這對結(jié)果可能有一些偏倚的影響。（2）本研究對象為LAA亞型卒中，但引用的文獻中大多數(shù)未使用TOAST腦卒中病因?qū)W分型對所研究的對象進行亞型分類。應(yīng)擴大病例范圍等，從多個角度研究有不同血管危險因素的腦卒中患者的斑塊造影特點，積累更多的臨床數(shù)據(jù)。

總之，急性腦梗死合并2型糖尿病患者的血清糖化血紅蛋白水平與頸動脈斑塊特征、斑塊內(nèi)新生血管分級有密切關(guān)系；糖尿病高糖化血紅蛋白水平增加了頸動脈斑塊新生血管形成的風(fēng)險，兩者聯(lián)合檢測有助于斑塊易損性、頸動脈粥樣硬化疾病的早期識別，對進一步篩選出即將發(fā)生或增加急性腦梗死事件風(fēng)險的易損患者并及早制訂臨床干預(yù)策略，具有重要的臨床意義。

參? 考? 文? 獻

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