衰老細(xì)胞在骨關(guān)節(jié)炎中的作用及干預(yù)措施研究進(jìn)展

楊哲 藍(lán)常貢

基金項(xiàng)目：廣西壯族自治區(qū)骨與關(guān)節(jié)退行性疾病生物醫(yī)用材料工程研究中心項(xiàng)目（桂發(fā)改高技函20211688）；2020年廣西壯族自治區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生重點(diǎn)學(xué)科和重點(diǎn)培育學(xué)科——急診醫(yī)學(xué)科（桂衛(wèi)科教發(fā)〔2021〕8號(hào)）；右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2019年度第一批高層次人才科研項(xiàng)目（R20196326）

第一作者簡(jiǎn)介：楊哲，男，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，在讀碩士研究生，研究方向：骨關(guān)節(jié)炎。E-mail：779602123@qq.com

通信作者：藍(lán)常貢。E-mail：landlong120@sina.com

［本文引用格式］楊哲，藍(lán)常貢.衰老細(xì)胞在骨關(guān)節(jié)炎中的作用及干預(yù)措施研究進(jìn)展［J］.右江醫(yī)學(xué)，2024，52（3）：264-267.

【關(guān)鍵詞】? 骨關(guān)節(jié)炎；衰老軟骨細(xì)胞；衰老細(xì)胞裂解劑；衰老分泌相關(guān)蛋白抑制劑

中圖分類號(hào)：R684.3??? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A??? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.03.013

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種以關(guān)節(jié)內(nèi)部軟骨和骨質(zhì)破壞為主要特征的關(guān)節(jié)病，最終導(dǎo)致骨骼之間的接觸面磨損和骨骼間隙縮小。其長(zhǎng)期發(fā)展會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失，骨骼和關(guān)節(jié)周圍組織的改變，如骨質(zhì)增生、關(guān)節(jié)畸形和骨折［1］。OA是全球高發(fā)疾病，其總體發(fā)病率在10%～15%之間。該病高齡易感，65歲以上人群的發(fā)病率為20%～30%。在發(fā)達(dá)國(guó)家，髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)是骨關(guān)節(jié)炎的好發(fā)部位，而在發(fā)展中國(guó)家，肩部和手部的關(guān)節(jié)則更為普遍［2］。OA的臨床治療主要是對(duì)癥治療，大部分患者需要進(jìn)行人工關(guān)節(jié)置換緩解疼痛，恢復(fù)關(guān)節(jié)功能［3］。因此，迫切需要對(duì)OA發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行研究，以期從源頭上解決OA的防治難題。本文以衰老細(xì)胞（senescent cells， SNCs）在OA發(fā)生中的作用及干預(yù)策略的研究進(jìn)展做一綜述。

1? 衰老軟骨細(xì)胞與OA

衰老是OA最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。高齡人群的軟骨細(xì)胞衰老比例會(huì)顯著增加，由此引發(fā)的軟骨退化及炎癥，又會(huì)加劇健康的軟骨細(xì)胞功能受損。這種以細(xì)胞周期停滯為特征的增殖活性喪失，還會(huì)引起心血管疾病、癌癥，以及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病。作為SNCs的活性分泌因子，衰老分泌相關(guān)蛋白（SASP）也起到重要作用［4］。

“細(xì)胞衰老”概念最早由海夫里克于20世紀(jì)60年代提出，是指細(xì)胞在經(jīng)歷了一定數(shù)量的分裂之后，會(huì)發(fā)生一種不可逆轉(zhuǎn)的生長(zhǎng)停滯現(xiàn)象［5］。細(xì)胞衰老后雖然增殖能力降低卻不會(huì)死亡，依然保持著代謝活性［6］。在此過程中，SNCs會(huì)持續(xù)釋放出一系列SASP，如基質(zhì)金屬蛋白酶、促炎因子等［7］，引起周圍正常細(xì)胞衰老［8］。積累的SNCs會(huì)損害所在組織，加速自然衰老過程。對(duì)軟骨細(xì)胞而言，它在機(jī)體內(nèi)大多時(shí)間處于靜止期，但其增殖潛力強(qiáng)大，在軟骨受損時(shí)（通常在OA的早期階段）會(huì)從靜止期進(jìn)入分裂期，以合成受損的關(guān)節(jié)軟骨。此外，在軟骨細(xì)胞體外培養(yǎng)時(shí)也會(huì)開啟細(xì)胞分裂［9］。受到損害刺激的軟骨細(xì)胞分裂時(shí)，更易出現(xiàn)細(xì)胞周期阻滯并誘發(fā)細(xì)胞衰老［10］。骨細(xì)胞的衰老也可能是造成OA的另一原因。骨-軟骨作為同一功能體在運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中發(fā)揮協(xié)同作用，其衰老后會(huì)破壞關(guān)節(jié)軟骨依附面和微環(huán)境［11］。SNCs的積累可能是OA發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［12］。研究顯示，將很少量的SNCs注射到小鼠的膝關(guān)節(jié)中，會(huì)引發(fā)OA病理表現(xiàn)，提示SNCs改變了關(guān)節(jié)微環(huán)境并引起了類OA病變［13］?？傊词龟P(guān)節(jié)內(nèi)的軟骨細(xì)胞在遇到損害時(shí)有一定的損傷修復(fù)能力，但是如果有害因素過于強(qiáng)大，細(xì)胞衰老就難以避免，這會(huì)給關(guān)節(jié)功能帶來負(fù)面影響。一方面，細(xì)胞衰老導(dǎo)致的增殖活性喪失會(huì)破壞軟骨更新能力。另一方面，已經(jīng)衰老的軟骨細(xì)胞還通過旁分泌衰老因子損害關(guān)節(jié)內(nèi)的細(xì)胞微環(huán)境。

2? 衰老軟骨細(xì)胞的特征

2.1? 衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶

β-半乳糖苷酶染色是檢測(cè)衰老細(xì)胞的常用技術(shù)之一，其顯色原理是β-半乳糖苷酶活性上調(diào)引起。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，OA小鼠軟骨細(xì)胞SA-β-gal表達(dá)增高［14］。然而，SA-β-gal陽性并不絕對(duì)意味細(xì)胞衰老。比如，細(xì)胞的自噬通路對(duì)溶酶體酶活性有調(diào)控作用，一項(xiàng)研究顯示二甲雙胍能增強(qiáng)自噬并使衰老患者的T細(xì)胞線粒體功能正常化，逆轉(zhuǎn)陽性表達(dá)［15］。因此，SA-β-gal的陽性表達(dá)體現(xiàn)的可能是自噬水平變化；還有一些動(dòng)物的視網(wǎng)膜神經(jīng)元在胚胎發(fā)育過程中開始分化時(shí)，也會(huì)被這種組織化學(xué)技術(shù)標(biāo)記，可能與胚胎發(fā)育的程序性調(diào)控有關(guān)［16］。綜上所述，細(xì)胞衰老大多會(huì)出現(xiàn)SA-β-gal陽性表達(dá)，但陽性表達(dá)并不一定反映細(xì)胞衰老。

2.2? 細(xì)胞外囊泡

SNCs擁有的微環(huán)境塑造能還可能與細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicle，EV）有關(guān)。EV是脂膜結(jié)合的小顆粒，以運(yùn)輸?shù)鞍准癛NA為媒介來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞之間的交流［17］，在SNCs中EV分泌會(huì)增加［18］。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，捕獲衰老相關(guān)microRNA的EV會(huì)出現(xiàn)衰老。而衰老相關(guān)EV在血清中的含量隨年齡增加而下降，但是該過程會(huì)伴隨B細(xì)胞和單核細(xì)胞的功能活化。這可能說明衰老相關(guān)EV導(dǎo)致了年齡相關(guān)的炎癥反應(yīng)。研究表明，OA患者的軟骨組織中存在大量衰老的軟骨細(xì)胞及衰老相關(guān)EV［19］。深入研究發(fā)現(xiàn)，OA患者的EV與正常的軟骨細(xì)胞一起培養(yǎng)后，后者出現(xiàn)了明顯的衰老和蛋白質(zhì)聚糖含量下降。免疫熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn)囊泡會(huì)在6小時(shí)內(nèi)進(jìn)入軟骨細(xì)胞中。衰老相關(guān)EV和其他EV之間miR-140-3p（一種microRNA）降低，同時(shí)伴隨著軟骨損傷［20］；而miR-34a-5p則會(huì)增加，該過程伴隨著SASP的表達(dá)升高［21］。隨著年齡的增長(zhǎng)，SNCs可以明顯引起細(xì)胞微環(huán)境的變化，功能更加復(fù)雜的EV很可能是重要驅(qū)動(dòng)因素，而不僅僅是SASP。

2.3? P16

P16是可以參與細(xì)胞周期負(fù)性調(diào)控的抗癌基因，在細(xì)胞衰老中可使細(xì)胞周期停滯［22］。在DNA損傷、活性氧或有害刺激等細(xì)胞壓力下能激活該基因，其好處是能抑制腫瘤的發(fā)生，壞處是可能引起細(xì)胞衰老［23-24］。研究表明，P16在軟骨中的表達(dá)水平與OA相關(guān)［25］。P16升高的軟骨細(xì)胞顯示出細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）減少，SASP（MMP13、MMP1）的分泌增多［26］。這表明軟骨細(xì)胞周期停滯后，P16是軟骨損傷的重要特征［27］。P16不但與OA相關(guān)，也是一種可靠的衰老基因，P16表達(dá)增加可能提示OA發(fā)病原因復(fù)雜。

3? 以SNCs為目標(biāo)的OA防治策略

3.1? SNCs裂解劑（senolytics）

研究顯示，通過定向清除高表達(dá)P16基因的SNCs［28-29］，干預(yù)組小鼠壽命獲得顯著延長(zhǎng)，與衰老有關(guān)的病理變化也出現(xiàn)更晚。利用相似實(shí)驗(yàn)技術(shù)，清除OA小鼠關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)的SNCs后，OA病理表現(xiàn)顯著緩解［12］?；蚋深A(yù)技術(shù)存在倫理風(fēng)險(xiǎn)，通過比較SNCs的特征篩選小分子藥物，或是抗衰老的有效策略。Bcl-2家族蛋白是調(diào)控細(xì)胞存亡的關(guān)鍵蛋白，包括兩種類型，一種是抗凋亡蛋白如Bcl-2、Bcl-XL等；另一種是促凋亡蛋白，如Bak、Bax等。前者作為SNCs對(duì)抗凋亡的關(guān)鍵因子，為藥物干預(yù)提供了SNCs作用靶點(diǎn)［30］。ABT-263（navitoclax）是一種泛Bcl-2家族抑制劑，通過靶向Bcl-2、Bcl-XL促進(jìn)SNCs凋亡。實(shí)驗(yàn)證明ABT-263能促進(jìn)OA中的衰老軟骨細(xì)胞凋亡，維持軟骨細(xì)胞表型［31］。然而，ABT-263強(qiáng)大的血液系統(tǒng)抑制作用可能會(huì)成為臨床應(yīng)用的阻礙。A-1331852和A-1155463作為選擇性更強(qiáng)的Bcl-XL抑制劑，其作用是否會(huì)更平衡尚有待探索。

P53是具有多種功能的腫瘤抑制基因，也是一個(gè)senolytic靶點(diǎn)。它除了能與下游基因P21共同實(shí)現(xiàn)細(xì)胞周期阻滯外［32］，還對(duì)細(xì)胞凋亡具有調(diào)控作用。有研究表明，F(xiàn)OXO4（FOXO4基因編碼的蛋白）可以通過與P53的相互作用來防止衰老纖維細(xì)胞死亡［33］。研究者設(shè)計(jì)一種肽（FOXO4-DRI）來模擬FOXO4和P53的連接，阻止它們的相互作用，以誘導(dǎo)衰老成纖維細(xì)胞凋亡。除此之外，F(xiàn)OXO4-DRI也被證明可以通過選擇性誘導(dǎo)衰老性腺間質(zhì)細(xì)胞凋亡，緩解老年雄性小鼠與年齡相關(guān)性腺功能減退癥［34］。基于P53基因的另一個(gè)靶點(diǎn)是E3連接酶（MDM2），E3連接酶是P53的負(fù)調(diào)節(jié)因子。UBX0101是MDM2/P53相互作用的抑制劑，在骨關(guān)節(jié)炎小鼠模型中誘導(dǎo)衰老軟骨細(xì)胞凋亡，并成功改善骨關(guān)節(jié)炎的軟骨退化現(xiàn)象［12］。但關(guān)節(jié)內(nèi)注射UBX0101治療骨關(guān)節(jié)炎的2期臨床試驗(yàn)未達(dá)到期望效果。

總之，目前senolytics療法的臨床前試驗(yàn)的預(yù)期結(jié)果不盡相同，有好有壞。這種通過使SNCs凋亡而達(dá)到“去舊存新”，改善微環(huán)境的策略可能是最有效的抗衰老實(shí)現(xiàn)路徑。

3.2? SASP抑制劑（senomorphics）

由于SASP因子與衰老相關(guān)病變的關(guān)系，阻斷SASP因子是另一種治療手段［35］。白細(xì)胞介素6（IL-6）是一種重要衰老因子，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其受體抑制劑托珠單抗（Tocilizumab）對(duì)RA療效顯著。RA與OA的病理表現(xiàn)相似，Tocilizumab對(duì)手部OA的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。MMPs是功能復(fù)雜的膠原蛋白水解酶類，能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，也是一種SASP因子。該家族成員MMP13可以降解關(guān)節(jié)軟骨中的Ⅱ型膠原蛋白。OA患者來源的軟骨細(xì)胞中MMP13的表達(dá)高于正常人。此外，使用轉(zhuǎn)基因小鼠過表達(dá)MMP13也誘導(dǎo)了OA樣關(guān)節(jié)病，提示MMP13是OA發(fā)病機(jī)制的重要因素。而敲除編碼MMP13基因的軟骨細(xì)胞后，降低了半月板韌帶損傷（MLI）誘導(dǎo)的OA病理變化。據(jù)此，人們?cè)O(shè)計(jì)了MMP13抑制劑CL82198處理MLI小鼠，證實(shí)CL82198可減輕OA，上調(diào)Ⅱ型膠原含量。研究發(fā)現(xiàn)，OA患者關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞介素1β（IL-1β）水平增高［36］。這種炎癥趨化因子可以激活cGAS-STING信號(hào)通路，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞衰老［37］。據(jù)報(bào)道，紫檀芪通過抑制 PI3K/AKT/NF-κB信號(hào)通路緩解由IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞衰老［38］?？寡趸瘎㎞AC處理也可緩解IL-1β誘發(fā)的軟骨細(xì)胞的衰老相關(guān)表型的增加［39］。

目前來看，senomorphics作為可以選擇性抑制特定SASP因子的干預(yù)策略是另一種對(duì)抗衰老的實(shí)現(xiàn)方法。值得注意的是，單純抑制SASP因子不能解決SNCs可能是這種方法的不足之處。

4? 結(jié)論與展望

OA的發(fā)生機(jī)理復(fù)雜，目前尚無明確具體的細(xì)胞類型決定其發(fā)生發(fā)展。對(duì)于SNCs清除可能產(chǎn)生的不良作用也存在爭(zhēng)議［40］。盡管這些永久進(jìn)入周期停滯的細(xì)胞在OA的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，但如果提前清除SNCs和阻斷其旁分泌通路，或許會(huì)影響OA的早期修復(fù)。出于這個(gè)原因，有關(guān)senolytics和senomorphics的研究，應(yīng)該在不同的OA病理發(fā)展時(shí)期，進(jìn)行組合使用或許有更好的效果。總的來說，未來的方向應(yīng)進(jìn)一步明確SNCs的特質(zhì)及代謝特點(diǎn)與OA的關(guān)系，并設(shè)計(jì)基于這些機(jī)制的療法以消除或減緩OA的發(fā)生，為關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)和OA治療提供新思路。

參? 考? 文? 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-09-05? 修回日期：2023-10-31）

（編輯：王琳葵? 潘明志）