子癇前期發(fā)病機(jī)制及預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究進(jìn)展

周佳清，丁慧青

子癇前期（preeclampsia，PE）是妊娠期特有的一種并發(fā)癥，與母兒妊娠結(jié)局密切相關(guān)。PE 發(fā)病率具有廣泛的地區(qū)差異性，全球發(fā)病率約為4.6%[1]。PE 通常在妊娠20周后出現(xiàn)，主要臨床表現(xiàn)為新發(fā)高血壓和蛋白尿，也有患者表現(xiàn)為蛋白尿陰性，但出現(xiàn)血小板減少、肝腎功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及肺水腫等多器官功能受累[1-2]。

目前較多研究表明，PE可能是女性發(fā)生心血管病的危險(xiǎn)因素[3]。了解PE 發(fā)病機(jī)制、提高預(yù)測(cè)PE 能力以及運(yùn)用藥物早期干預(yù)刻不容緩。然而，PE 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但越來(lái)越多的證據(jù)顯示，PE與妊娠早期胎盤功能異常及釋放的可溶性物質(zhì)有關(guān)[1,2,4]。本文對(duì)近期PE 發(fā)病機(jī)制及預(yù)測(cè)指標(biāo)方面取得的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

34 周及以前發(fā)生的PE 通常認(rèn)為是早發(fā)型PE，34 周后為晚發(fā)型PE，本文主要闡述早發(fā)型PE 的發(fā)病機(jī)制。通常認(rèn)為早發(fā)型PE 與胎盤形成異常有關(guān)。PE的發(fā)生往往有兩個(gè)階段，第一階段為妊娠早期胎盤發(fā)育不良及功能異常，第二階段為母體出現(xiàn)PE的表現(xiàn)[5]。由于免疫因素、遺傳因素以及其他母體因素的影響，妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞侵入異常，使得子宮螺旋動(dòng)脈重構(gòu)不足，造成母體血管狹窄，從而出現(xiàn)胎盤灌注不足。相關(guān)研究表明合體滋養(yǎng)細(xì)胞侵入不足可能與蛻膜細(xì)胞有關(guān)[4]。胎盤在缺血狀態(tài)下氧化應(yīng)激釋放出一系列可溶性物質(zhì)進(jìn)入母體血液，破壞母體血管內(nèi)皮功能，造成母體全身炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、血小板減少、肝功能損害、腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、肺水腫、凝血功能異常等多器官功能受累表現(xiàn)，增加胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、甚至胎死宮內(nèi)的發(fā)生率。

1.1 滋養(yǎng)細(xì)胞侵入異常 相關(guān)研究表明，母體uNK細(xì)胞表達(dá)的KIR 基因與絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞（extravillous trophoblasts，EVT）表達(dá)的人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA）-C 結(jié)合，相互作用，影響EVT 侵入。由于滋養(yǎng)細(xì)胞侵入不足導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈重鑄異常。在PE 中，螺旋動(dòng)脈結(jié)構(gòu)變化局限于蛻膜；而在正常妊娠中，螺旋動(dòng)脈滋養(yǎng)層轉(zhuǎn)化通常延伸到子宮肌層內(nèi)三分之一[6]。

1.2 缺血缺氧與氧化應(yīng)激 目前認(rèn)為子宮動(dòng)脈重鑄缺陷導(dǎo)致的胎盤灌注不足是PE 主要的應(yīng)激源。由于螺旋動(dòng)脈灌注不足、動(dòng)脈狹窄、湍流形成造成胎盤缺血缺氧產(chǎn)生氧化應(yīng)激。胎盤氧化應(yīng)激釋放一系列物質(zhì)，如促炎細(xì)胞因子、抗血管生成因子等。這些胎盤源性因子作用于母體血管內(nèi)皮，使血管生成因子與抗血管生成因子失衡，造成內(nèi)皮功能障礙，出現(xiàn)一系列臨床癥狀。

1.3 內(nèi)皮功能障礙

1.3.1 可溶性fms 樣酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt-1） sFlt-1 是一種可溶性抗血管生成蛋白。低氧環(huán)境下胎盤釋放過(guò)量sFlt-1，目前PE 中sFlt-1 表達(dá)上調(diào)機(jī)制仍不明確。正常妊娠時(shí)，F(xiàn)lt-1 與PLGF 和VEGF 結(jié)合誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生血管形成。但在PE 中，胎盤氧化應(yīng)激，釋放過(guò)量sFlt-1，與Flt-1 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF 和PLGF，抑制了PLGF 信號(hào)傳導(dǎo)。VEGF 對(duì)維持內(nèi)皮功能有很重要的作用，特別是對(duì)腎小球的有孔內(nèi)皮細(xì)胞[4]。當(dāng)sFlt-1 抑制足細(xì)胞特異性VEGF 時(shí)，會(huì)干擾腎小球?yàn)V過(guò)屏障，導(dǎo)致蛋白尿的形成[7]。

1.3.2 可溶性內(nèi)皮因子（sEng） sEng 作為一種胎盤源性因子與sFlt-1 有協(xié)同作用[8]。相關(guān)研究表明，sEng 結(jié)合轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-（TGF- ），阻斷TGF- 與內(nèi)皮因子的結(jié)合，影響內(nèi)皮因子發(fā)揮血管重塑、調(diào)節(jié)血管舒張等作用。內(nèi)皮因子通過(guò)一氧化氮合酶途徑發(fā)揮作用，而sEng表達(dá)上調(diào)減弱了內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，抑制一氧化氮（NO）作用，導(dǎo)致胎盤、腎臟及其他器官血管床收縮[9]。

1.3.3 NO NO 是小動(dòng)脈的血管舒張劑。精氨酸在eNOS 作用下轉(zhuǎn)化為NO，通過(guò)cGMP 通路起到舒張血管，減少血小板聚集的作用[10]。當(dāng)EVT 侵入螺旋動(dòng)脈時(shí)，會(huì)產(chǎn)生NO。PE 中NO 生物利用率降低，相關(guān)證據(jù)顯示這一結(jié)果可能與PE 中精氨酸酶的活性高有關(guān)，精氨酸酶與eNOS競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合精氨酸，當(dāng)PE中精氨酸酶活性高時(shí)，eNOS可結(jié)合的底物減少，NO相應(yīng)減少[11]。

2 預(yù)測(cè)指標(biāo)

2.1 高危因素及血壓監(jiān)測(cè) 流行病學(xué)顯示PE 的高危因素包括初次妊娠、多胎妊娠、既往PE病史、肥胖及內(nèi)科合并癥等。對(duì)于有PE 高危因素的患者，發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)高，需要在孕早期進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，定期測(cè)量血壓。有研究表明，為適應(yīng)胎盤組織的缺氧狀態(tài)，母體血管在PE 發(fā)病早期已發(fā)生病理性改變，在妊娠早中期PE 患者的平均動(dòng)脈壓（MAP）較正常妊娠孕婦明顯升高，且其病變程度與PE嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[12]。

2.2 非編碼RNA

2.2.1 miRNA miRNA是含有約22 個(gè)核苷酸序列的非編碼小RNA，對(duì)基因轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控具有重要意義。其壽命長(zhǎng)，在血清及尿液中具有高度穩(wěn)定性[13]。miRNA 在細(xì)胞增殖、血管生成等方面起到重要作用。在PE 患者中，miRNA 受到氧化應(yīng)激出現(xiàn)表達(dá)失調(diào)，從而影響滋養(yǎng)層功能及血管生成。如miRNA-155 上調(diào)進(jìn)一步降低eNOS 表達(dá)，抑制了滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲并破壞了血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)[14]；miRNA-210 表達(dá)上調(diào)，與缺氧誘導(dǎo)HIF、NF- B等物質(zhì)增加有關(guān)，miRNA-210 過(guò)表達(dá)影響血管形成[15]；miRNA-126 下調(diào)顯著降低了VEGF 的表達(dá)，破壞了血管完整性及內(nèi)皮細(xì)胞功能[16]。研究表明PE 患者血漿中的miRNA-210含量明顯高于正常妊娠孕婦，且PE孕婦尿液中miRNA-155、210 表達(dá)水平與24 h 尿蛋白呈正相關(guān)[15-16]。

2.2.2 circRNA circRNA 作為miRNA 海綿，含有大量miRNA 特異結(jié)合位點(diǎn)，能夠吸附miRNA 影響其生物學(xué)功能，具有穩(wěn)定性、保守性及組織特異性等特點(diǎn)[17]。有研究顯示，PE 患者胎盤及血清中circRNA表達(dá)譜與正常妊娠孕婦明顯不同。Deng 等[18]發(fā)現(xiàn)重度PE 孕婦與正常妊娠孕婦相比有180 個(gè)circRNA 差異表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0011460 表達(dá)明顯上調(diào)，其通過(guò)調(diào)節(jié)前列腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（PGT）參與PE 的發(fā)生發(fā)展。目前circRNA-miRNA-mRNA 調(diào)控機(jī)制廣受關(guān)注，ceRNA學(xué)說(shuō)認(rèn)為circRNA通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA削弱功能性miRNA 表達(dá)。Li 等[19]發(fā)現(xiàn)circ_0111277 下調(diào)可以部分通過(guò)miR-424-5p/NAFT5 起到促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的活力、侵襲和血管形成的作用。然而在PE 中，circ_0111277 表達(dá)上調(diào)明顯。Liu等[20]發(fā)現(xiàn)circ_0085296可以作為miR-942-5p 的海綿調(diào)節(jié)THBS2 表達(dá)抑制HTR-8/Svneo 細(xì)胞的遷移侵襲作用，在PE 患者中circ_0085296 表達(dá)上調(diào)。circRNA 對(duì)于預(yù)測(cè)PE 具有一定意義，同時(shí)也為PE 治療靶點(diǎn)提供了相關(guān)證據(jù)。

2.2.3 lncRNA lncRNA 為非編碼RNA，含有超過(guò)200 個(gè)核苷酸。lncRNA 具有一定吸附結(jié)合miRNA的能力，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA從而削弱miRNA對(duì)mRNA 的抑制作用。在妊娠過(guò)程中l(wèi)ncRNA 發(fā)揮調(diào)控滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲、增殖、凋亡等作用。Zhang 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNADANCER 通過(guò)抑制miRNA-214-5p 對(duì)細(xì)胞侵襲增殖的負(fù)性作用，從而促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、遷徙及侵襲。然而在PE 患者中l(wèi)ncRNA 表達(dá)明顯下調(diào)。除此之外，PE 中有大量lncRNA 表達(dá)失調(diào)，最新研究，Dai等[22]以妊娠20 周前的孕婦為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病孕婦血清中的NR_002187、ENST00000415029、ENST00000398554 等8 個(gè)lncRNA表達(dá)明顯上調(diào)，而在PE患者中除ENST00000415029 外的7 個(gè)lncRNA水平更高，表明這7 個(gè)lncRNA 不僅對(duì)預(yù)測(cè)妊娠期高血壓疾病有一定價(jià)值，同時(shí)對(duì)其嚴(yán)重程度的分層具有重要意義。

2.3 血清標(biāo)志物 PE 患者由于胎盤氧化應(yīng)激釋放一系列炎性因子進(jìn)入母體血液循環(huán)并影響體內(nèi)原有細(xì)胞因子的表達(dá)，使血清中部分物質(zhì)及含量產(chǎn)生變化，而這些血清標(biāo)志物對(duì)于預(yù)測(cè)PE的發(fā)生有很大幫助。目前，被接受的標(biāo)志物為sFlt-1、PLGF 及sEng等。單獨(dú)檢測(cè)sFlt-1、PLGF 對(duì)PE 具有一定的臨床意義。研究表明測(cè)得血清中sFlt-1/PLGF 升高比單獨(dú)檢測(cè)sFlt-1 或PLGF 會(huì)更精確。妊娠晚期血清PLGF ＞100 pg/mol 時(shí)預(yù)測(cè)未來(lái)2 周內(nèi)分娩的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)98%[23]，當(dāng)結(jié)合sFlt-1/PLGF 預(yù)測(cè)未來(lái)1周內(nèi)發(fā)生PE 的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)99.3%。另有研究表示sEng 在PE 患者出現(xiàn)癥狀前明顯升高，并且其升高程度與PE 嚴(yán)重程度相關(guān)。

有研究證實(shí)在PE患者中硝酸鹽的含量下降，可能與NO 生物利用度減少有關(guān)[24]。另有研究認(rèn)為HIF-1a 漸進(jìn)性增高可能預(yù)測(cè)PE 的發(fā)生，因?yàn)樵谡Ｈ焉镏蠬IF-1a 在9 周后出現(xiàn)下降趨勢(shì)。HIF-1a的表達(dá)常認(rèn)為與缺氧相關(guān)，這種變化可能是由于胎盤缺血缺氧產(chǎn)生氧化應(yīng)激引起的。

2.4 影像學(xué)指標(biāo) PE 患者滋養(yǎng)細(xì)胞侵入異常導(dǎo)致螺旋動(dòng)脈重鑄不足，動(dòng)脈直徑變小，血流形成湍流。加之血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血小板聚集，導(dǎo)致血流阻力增大，出現(xiàn)低排高阻的超聲特征，收縮期與舒張期流速比值、搏動(dòng)指數(shù)、指力指數(shù)升高。PE 女性舒張血流明顯較正常妊娠受損，其波形中有一個(gè)典型的切跡，預(yù)示了PE 的臨床體征和癥狀。子宮動(dòng)脈舒張切跡出現(xiàn)持續(xù)到妊娠20 ～24 周[25-26]。Adjima 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，超聲下妊娠早期PE 胎盤體積較小，但目前并不是早發(fā)型PE 的有效篩查工具。

3 結(jié)語(yǔ)

PE 是中低收入國(guó)家孕產(chǎn)婦死亡的主要原因，一旦發(fā)生PE，唯一有效的治療方法就是娩出胎兒及胎盤。對(duì)PE 孕婦進(jìn)行早期診斷、早期監(jiān)測(cè)及早期干預(yù)，能有效減少嚴(yán)重并發(fā)癥及改善母兒預(yù)后。近年來(lái)非編碼RNA 在PE 中的作用受到廣泛研究，其對(duì)于預(yù)測(cè)PE 發(fā)生以及提供治療靶點(diǎn)具有重要意義。同時(shí)也有越來(lái)越多證據(jù)證明胎盤源性因子造成的內(nèi)皮功能障礙是PE 發(fā)病的一大原因。但目前掌握的知識(shí)仍然比較局限，PE 的發(fā)病機(jī)制仍未明確，對(duì)預(yù)測(cè)PE有高特異性及敏感性的生物標(biāo)志物仍需進(jìn)一步研究。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突