慢性阻塞性肺疾病支氣管鏡介入治療研究進(jìn)展

褚夢迪，王國安，姜靜波，吳宏成

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmoriary disease，COPD）是一種異質(zhì)性肺部疾病，其特征是由異常的支氣管病變（支氣管炎、細(xì)支氣管炎）和/或肺泡（肺氣腫）病變引起的慢性呼吸系統(tǒng)癥狀（呼吸困難、咳嗽、咳痰和/或急性加重），導(dǎo)致持續(xù)的、通常是進(jìn)行性的氣流受限[1]。COPD 現(xiàn)在是全世界三大死因之一，其中90%的死亡發(fā)生在低收入和中等收入國家[2]，是一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。即使接受最佳的藥物治療（抗膽堿能藥物、2 受體激動劑、長效支氣管擴(kuò)張劑、吸入性類固醇和黏液溶解劑等），長期氧療緩解癥狀，很多COPD晚期患者的呼吸困難及嚴(yán)重的生活質(zhì)量下降仍然很難改善[3-4]。對于以肺氣腫為主的COPD 患者，肺減容手術(shù)（lung volume reduction surgery，LVRS）可能帶來臨床及預(yù)后的獲益。LVRS 通過切除過度膨脹的肺組織，減少肺氣腫患者的過度充氣，從而重塑膈肌，改善呼吸力學(xué)表現(xiàn)。LVRS 可以改善肺功能參數(shù)、運(yùn)動能力、生活質(zhì)量和預(yù)后，但也帶來顯著的手術(shù)相關(guān)不良事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]?；谝炎C實(shí)的LVRS 帶來的獲益，創(chuàng)傷更小的支氣管鏡下肺減容術(shù)（bronchoscopic lung volume reduction，BLVR）得以不斷發(fā)展。而另一些以慢性支氣管炎為主要表現(xiàn)的COPD 患者，其特征是氣道炎癥、黏液高分泌，肺減容不能帶來類似的獲益。于是針對神經(jīng)支配、支氣管杯狀細(xì)胞及腺體的介入治療方法也在不斷被探索。

1 BLVR

NETT 研究比較了嚴(yán)重肺氣腫患者行LVRS 與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的效果差異，在非均質(zhì)性上葉病變?yōu)橹骱偷瓦\(yùn)動耐力患者的亞組分析中，LVRS 確實(shí)降低了死亡率和改善了癥狀[圣喬治呼吸問卷（SGRQ）][6]。LVRS 帶來的功能獲益較小，致病率和死亡率卻較高，因此還不能廣泛運(yùn)用，但LVRS 為推進(jìn)BLVR 的研究提供了基礎(chǔ)依據(jù)。相較于外科LVRS，運(yùn)用支氣管鏡單向閥（EBV）進(jìn)行BLVR 有一定的優(yōu)勢。EBV在均質(zhì)性疾病患者中也證明了其有效性和安全性，從而為無法進(jìn)行LVRS 的持續(xù)性癥狀患者增加了介入治療的新選擇[7]。

目前，多種BLVR技術(shù)可用或正在研究中，包括EBV、肺減容線圈（LVRC）、經(jīng)支氣管鏡熱蒸汽消融術(shù)（BTVA）及密封劑或生物膠肺減容等。2024 年COPD 全球倡議指南（GOLD2024）建議：對于非均質(zhì)性或均質(zhì)性肺氣腫和嚴(yán)重過度通氣患者，在最佳藥物治療效果不佳的情況下，可考慮外科LVRS或BLVR，如EBV、LVRC、BTVA[8]。準(zhǔn)確選擇適合BLVR 的患者是增加其療效和減少不良反應(yīng)的關(guān)鍵。通常，BLVR僅適用于有嚴(yán)重癥狀負(fù)擔(dān)的患者，通過經(jīng)驗(yàn)證的問卷進(jìn)行評估，如修訂的醫(yī)學(xué)研究委員會（mMRC≥2）或COPD評估測試（CAT評分≥10），伴有運(yùn)動受限表現(xiàn)[6 min 步行測試距離（6MWT）100 ～450 m][9]。

1.1 EBV EBV是目前最成熟的BLVR，具有強(qiáng)大的證據(jù)基礎(chǔ)，也是FDA 批準(zhǔn)的唯一用于BLVR 的裝置。EBV作為單向閥放置于靶肺葉中，在呼氣時(shí)允許空氣從靶肺葉中逸出，但在吸氣時(shí)阻止空氣進(jìn)入。EBV 通過減少殘氣量和增加膈肌移動來實(shí)現(xiàn)肺容積縮小，引起肺不張，得以改善肺功能，提高運(yùn)動耐力和改善生活質(zhì)量[10]。FDA 批準(zhǔn)的兩種EBV 是Zephyr?和The SpirationValveSystem?，分別是鴨嘴形和傘形單向閥。

Zephyr?EBV 是由自膨脹的鎳鈦合金框架加上硅酮膜的支撐組成，通過鴨嘴形的單向出口引起靶肺葉的不張，有多種尺寸可供選擇。Zephyr 瓣膜支架通過軟質(zhì)支氣管鏡安裝，需配備專用導(dǎo)管，用于測定支氣管直徑和長度[11]。Zephyr 瓣膜支架的遠(yuǎn)端位于支氣管隆脊上，防止移位脫出。

The Spiration Valve System?由鎳鈦合金支撐骨架覆蓋聚氨酯聚合物膜組成。在支氣管鏡下通過專用導(dǎo)管安裝到支氣管，鎳鈦合金骨架起穩(wěn)定錨的作用，瓣膜呈傘形展開。這種結(jié)構(gòu)最大限度地減少了裝置與周圍支氣管組織的接觸，并有助于呼氣時(shí)遠(yuǎn)端氣流和黏液的排出，可使用專用的球囊導(dǎo)管測量靶支氣管，以選擇合適的瓣膜尺寸[10]。

VENT 試驗(yàn)顯示使用上述兩種EBV 患者的第1 秒用力呼氣量（FEV1）、6MWT、SGRQ評分在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善，但在臨床表現(xiàn)上沒有顯著改善。事后分析發(fā)現(xiàn)非均質(zhì)性肺氣腫（定義為靶肺葉與同側(cè)肺葉之間肺氣腫損害評分QCT的差異大于15%）、無側(cè)枝通氣和葉間裂完整是治療效果的強(qiáng)預(yù)測因子[12]。隨后的IMPACT、TRANSFORM、STELVIO 和BeLieVer-HiFi研究專門設(shè)計(jì)招募無側(cè)枝通氣的非均質(zhì)性肺氣腫患者。這些研究顯示肺功能和運(yùn)動能力有不同程度的改善[7，13-15]。IMPACT 和TRANSFORM 研究分別進(jìn)行了12 和24 個(gè)月的隨訪，患者在肺功能、生活質(zhì)量、運(yùn)動能力顯示出持久的提升[16-17]。LIBERATE和EMPROVE試驗(yàn)分別使用Zephyr?EBV和Spiration ValveSystem?驗(yàn)證了FEV1、6MWT和SGRQ的改善，是FDA 批準(zhǔn)EBV 治療BLVR 的關(guān)鍵試驗(yàn)[10，18]。近期一項(xiàng)Meta 分析顯示，與持續(xù)至少6 個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，無側(cè)支通氣的非均質(zhì)性肺氣腫患者進(jìn)行EBV治療后的FEV1、6MWT和SGRQ在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善[19]。

EBV 放置相關(guān)不良事件在治療后初期最為常見，如氣胸、COPD 加重、肺炎及呼吸衰竭等。有研究顯示治療組患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的概率為31%～35%，而安慰劑組只有5%～12%[10，18]。氣胸是最嚴(yán)重的不良事件，最常發(fā)生在同側(cè)肺葉。因?yàn)槲粗委煼稳~的異常擴(kuò)張以補(bǔ)償靶肺葉體積縮小，而導(dǎo)致肺容積的重新分配，引起臟層胸膜破裂。大多數(shù)報(bào)道的氣胸發(fā)生在EBV 植入后72 h，但氣胸風(fēng)險(xiǎn)可持續(xù)45 d。因此，建議術(shù)后住院3 d 進(jìn)行監(jiān)測，并采取必要的保護(hù)性治療措施，比如盡量減少氣道壓力，用鎮(zhèn)咳藥減少咳嗽，盡量減少可導(dǎo)致胸內(nèi)壓力增加的活動等[20]。EBV 晚期并發(fā)癥可能導(dǎo)致瓣膜功能喪失，如瓣膜移位、黏液阻塞或肉芽形成等[21]。

1.2 LVRC LVRC由記憶鎳鈦合金構(gòu)成，其特殊設(shè)計(jì)可壓縮肺氣腫性肺實(shí)質(zhì)，以恢復(fù)肺氣腫區(qū)域的組織張力，從而減少氣體潴留并提高彈性回復(fù)[22]。此外，線圈可以減少目標(biāo)段的氣流，使氣流重新分布到肺的非阻塞性區(qū)域。線圈是非阻塞性裝置，因此對有葉間側(cè)支通氣的患者也有效。

RESET、RENEW 和REVOLENS隨機(jī)對照試驗(yàn)研究了線圈與常規(guī)方法治療嚴(yán)重肺氣腫的效果差異，研究均發(fā)現(xiàn)在不同的隨訪時(shí)間內(nèi)，6MWT改善顯著，F(xiàn)EV1 和SGRQ 也有較小的改善[23-24]。但在非均質(zhì)性和均質(zhì)性肺氣腫之間結(jié)果沒有明顯差異。在上述試驗(yàn)中，線圈組的并發(fā)癥發(fā)生率高于常規(guī)治療組，最常見的并發(fā)癥是COPD 加重、肺炎和氣胸。RENEW 試驗(yàn)中，線圈組主要并發(fā)癥發(fā)生率為34.8%，而常規(guī)治療組為19.1%。LVRC 相對于EBV 的優(yōu)勢在于其適用于葉間側(cè)支通氣患者，而且對非均質(zhì)性和均質(zhì)性肺氣腫均有效。LVRC 是GOLD2024 指南推薦的COPD潛在治療方法，但臨床適用性、并發(fā)癥和缺乏長期臨床數(shù)據(jù)限制了其目前的應(yīng)用，有待進(jìn)一步研究。

1.3 BTVA BTVA 也是一項(xiàng)非阻塞性的BLVR 技術(shù)，通過注入熱蒸氣至目標(biāo)肺段，以引起局部炎癥（包括局部瘢痕、纖維化），并最終引起肺容積的減少。由于術(shù)后的局部炎癥反應(yīng)，BTVA 不推薦用于已知-1-抗胰蛋白酶缺乏、哮喘、慢性支氣管炎或支氣管擴(kuò)張患者，而有心血管或肺血管疾病的患者也應(yīng)仔細(xì)評估[25]。術(shù)前完善胸部HRCT 進(jìn)行肺密度測量，根據(jù)靶肺的體積和密度通過專有軟件計(jì)算蒸汽的治療劑量。

早期的多中心研究涉及44 例上肺葉病變?yōu)橹鞯姆螝饽[患者，結(jié)果顯示BTVA改善了肺功能（FEV1提高17%）和生活質(zhì)量（SGRQ降低14 分）[26]。STEPUP 研究是首個(gè)BTVA 對比常規(guī)治療策略的隨機(jī)對照研究，與常規(guī)治療組相比，BTVA 組的FEV1 增加了14%，SGRQ 降低了9%，但6 個(gè)月時(shí)兩組6MWT或殘氣量（RV）沒有顯著差異。在事后分析中，這些結(jié)果不受葉間裂隙完整性或側(cè)支通氣存在與否的影響[27]。治療組的并發(fā)癥發(fā)生率更高，包括COPD 加重（24%4%）和肺炎（18%8%）。但是BTVA 引發(fā)的局部炎癥反應(yīng)和術(shù)后30 d內(nèi)的呼吸道癥狀表現(xiàn)是更好的長期預(yù)后的積極預(yù)測因素[28]。與EBV 和LVRC相比，氣胸的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低（2%～3%）。BTVA是一項(xiàng)沒有植入物的肺減容術(shù)，該過程是不可逆的，目前研究數(shù)據(jù)仍較少。這種治療應(yīng)該只在臨床試驗(yàn)中考慮用于上肺葉病變?yōu)橹鞯姆蔷|(zhì)性肺氣腫患者（有或無側(cè)支通氣）。

1.4 密封劑或生物膠肺減容 其病理基礎(chǔ)是通過支氣管注入特殊材質(zhì)引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)重塑，纖維化形成和攣縮，以達(dá)到縮小肺容積的目的。已有多種材質(zhì)被研究，包括密封劑、粘合劑和自體血液等[29]。AeriSeal?密封劑產(chǎn)品的相關(guān)研究較多，其需要通過導(dǎo)管在支氣管鏡下注入目標(biāo)氣道。在非隨機(jī)試驗(yàn)中顯示有價(jià)值的結(jié)果后，開始了一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（ASPIRE）。但在隨機(jī)化僅95 例患者后，由于非監(jiān)管原因而提前終止[30-31]。Bakeer 等[32]在15 例嚴(yán)重非質(zhì)性肺氣腫患者中使用了自體血液和纖維蛋白膠，該初步研究顯示了良好的安全性，與基線數(shù)據(jù)相比，兩組患者術(shù)后12 個(gè)月的6MWT、SGRQ、肺功能和影像學(xué)肺容積縮小均有顯著改善。密封劑或生物膠肺減容術(shù)操作非常簡便，成本較低，但推廣運(yùn)用前需要進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證其有效性和安全性。1.5 氣道旁路支架（ABS） ABS 是以旁路通氣原理為基礎(chǔ)的BLVR。經(jīng)射頻消融在靶肺葉和鄰近大氣道間建立一個(gè)非解剖通路，并置入藥物（硅酮和紫杉醇）洗脫支架，以促進(jìn)靶肺組織的排氣，靶肺萎陷從而實(shí)現(xiàn)肺減容。EASE 是多中心、隨機(jī)雙盲對照的臨床研究，納入315 例重度肺氣腫患者。結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組術(shù)后第l 天患者的肺功能（RV、RV/TLC 和FEV1）明顯改善，但第3、6、12 個(gè)月的肺功能、癥狀評分及SGRQ 評分無明顯差異。而治療組的并發(fā)癥發(fā)生率較高（主要是COPD 加重和感染）[33]。氣道旁路支架目前不是肺減容的推薦治療方法，在考慮臨床應(yīng)用前需要更進(jìn)一步的研究。

2 針對黏液高分泌和氣道炎癥的介入治療

大多數(shù)支氣管鏡治療COPD的目標(biāo)是減少肺容積，但也有一部分患者主要表現(xiàn)為慢性支氣管炎表型，其特征是氣道炎癥、黏液高分泌，從而導(dǎo)致排痰性咳嗽和呼吸困難。慢性支氣管炎表型的大量黏液，產(chǎn)自于支氣管的杯狀細(xì)胞。因而也可針對黏液高分泌行支氣管介入治療。

2.1 靶向肺去神經(jīng)支配術(shù)（TLD） TLD 旨在通過破壞肺支氣管周圍迷走神經(jīng)支配來減弱副交感神經(jīng)活躍度，以減少支氣管收縮和黏液過度分泌。射頻能量通過雙冷卻導(dǎo)管輸送，以便在主支氣管周圍產(chǎn)生窄帶消融，同時(shí)最大限度減少對氣道內(nèi)表面的影響。由于熱損傷，目標(biāo)神經(jīng)纖維與其近端節(jié)段斷開，隨后的沃勒變性使遠(yuǎn)端纖維沿著小氣道降解到外周神經(jīng)末梢，并終止乙酰膽堿的釋放[34]。

TLD 的早期研究證明了其安全性和可行性。呼吸道疾病（肺炎或COPD 加重）和胃腸道疾?。ㄎ概趴展δ苁軗p或胃炎）是最常見的不良事件[35]。AIRFLOW-2 試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，TLD 組呼吸道不良事件（如AECOPD、支氣管炎加重、呼吸困難、喘息、肺炎、其他呼吸道感染或需要治療干預(yù)的呼吸衰竭）數(shù)量較少，但兩組之間呼吸道事件的總體發(fā)生率相似，TLD 組有胃腸道不良事件增加的趨勢。AIRFLOW-2 的兩年隨訪顯示，TLD 組首次COPD 加重的發(fā)生時(shí)間較晚，但肺功能或SGRQ 評分無顯著差異[36]。多中心假支氣管鏡對照試驗(yàn)（AIRFLOW-3）正在開展，探究TLD聯(lián)合最佳藥物治療對比單純最佳藥物治療對于減少中度或重度COPD加重的療效差異[37]。TLD 在作為推薦治療選擇之前，還需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

2.2 支氣管流變成形術(shù) RheOx 支氣管流變成形術(shù)是一種治療慢性支氣管炎的新方法。RheOx 導(dǎo)管向氣道上皮和黏膜下組織層釋放脈沖高頻電能，破壞異常的杯狀細(xì)胞和腺體，并促進(jìn)它們被更健康的組織替代。由于該治療使用的是單極電極，對于那些有植入式心臟裝置的患者是禁忌，也限制了其在心血管疾病高發(fā)病率人群中的應(yīng)用。

一項(xiàng)聯(lián)合多中心單臂臨床試驗(yàn)首次研究了30例慢性支氣管炎患者的治療效果[38]。治療分兩側(cè)肺單獨(dú)進(jìn)行，平均每個(gè)肺（43±21）次激發(fā)，中位住院時(shí)間為1 d（范圍0 ～4 d）。手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件6個(gè)月內(nèi)報(bào)告了4例（肺炎1例，黏膜瘢痕1例，COPD加重2 例），隨訪6 ～12 個(gè)月無1 例不良事件。治療后3、6 和12 個(gè)月，CAT 和SGRQ 評分有顯著改善。治療3 個(gè)月后，杯狀細(xì)胞增生平均評分相對降低39%，肺功能參數(shù)未見變化。目前還需要更多的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 冷凍噴霧（MCS） MCS 是通過支氣管鏡輸送液氮噴霧破壞增生的杯狀細(xì)胞和黏膜下腺體，以誘導(dǎo)氣道組織產(chǎn)生無瘢痕愈合反應(yīng)。RejuvenAir 系統(tǒng)可產(chǎn)生遠(yuǎn)程控制的－196 ℃液氮冷凍噴霧。每個(gè)支氣管接受基于支氣管大小的標(biāo)準(zhǔn)化液氮量；該系統(tǒng)可產(chǎn)生一個(gè)10 mm 的圓形冷凍消融區(qū)，深度范圍為0.1 ～0.5 mm。RejuvenAir 研究是一項(xiàng)前瞻性、單臂、非盲臨床試驗(yàn)，首次探討慢性支氣管炎患者冷凍噴霧治療的安全性和可行性[39]。在這項(xiàng)研究中，沒有發(fā)現(xiàn)與設(shè)備或手術(shù)有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。3 個(gè)月后患者的生活質(zhì)量和咳嗽癥狀均有顯著改善，但12個(gè)月后，沒有發(fā)現(xiàn)有意義的臨床癥狀改善。

2.4 Karakoca 球囊 用于治療氣道阻塞的Karakoca球囊也在慢性支氣管炎患者的治療中得到應(yīng)用。該裝置由一個(gè)膠質(zhì)球囊安裝在長的單腔聚乙烯管的遠(yuǎn)端組成，覆蓋著聚氨酯/彈性纖維的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。將球囊插入狹窄的支氣管腔內(nèi)，反復(fù)充氣和放氣，在支氣管黏膜上可施加200 ～250 kPa的壓強(qiáng)，得以機(jī)械性地破壞增生的杯狀細(xì)胞[40]。

第一次試點(diǎn)可行性研究納入10 例患者，在1 ～3 個(gè)月的隨訪期間，沒有患者出現(xiàn)明顯并發(fā)癥?；颊叩腇EV1、博格呼吸困難量表和血氧飽和度（SpO2）水平均有所改善，治療后的活組織檢查顯示杯狀細(xì)胞和含黏液的杯狀細(xì)胞數(shù)量減少（但缺少實(shí)際數(shù)量或統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告）。后來，同樣的作者發(fā)表了一個(gè)更大的單中心病例研究，納入了188 例COPD患者[41]。據(jù)介紹，沒有一例出現(xiàn)術(shù)中、圍術(shù)期或術(shù)后并發(fā)癥。臨床結(jié)果僅在治療后1 個(gè)月進(jìn)行評價(jià)，顯示FEV1、SpO2和6MWT 均有顯著改善?？上У氖?，該技術(shù)沒有開展或發(fā)表隨訪時(shí)間更長的及證據(jù)更強(qiáng)的臨床研究。

3 結(jié)語

隨著支氣管鏡介入技術(shù)的不斷發(fā)展，支氣管鏡介入治療在COPD的治療過程中發(fā)揮越來越重要的作用。相較外科肺減容術(shù)，支氣管鏡下肺減容術(shù)微創(chuàng)，操作簡便，能明顯減少手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率及住院時(shí)間。其中EBV 技術(shù)最為成熟，臨床應(yīng)用最多，給很多COPD 患者帶來了新希望。而針對于黏液高分泌和氣道炎癥的介入治療相對較新，目前需要更多的臨床研究證實(shí)各類新技術(shù)的有效性、安全性及可行性。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突