復(fù)方生地合劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（陰虛內(nèi)熱型）的療效及安全性評價

吳菲雅+蘇曉

【摘 要】目的：研究復(fù)方生地合劑在治療陰虛內(nèi)熱型系統(tǒng)性紅斑狼瘡中增效減毒、撤減激素用量和改善癥狀等方面的優(yōu)勢。方法：將60例陰虛內(nèi)熱型系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組30例。均以中、小劑量糖質(zhì)激素及羥氯喹治療作為基礎(chǔ)用藥，治療組加用復(fù)方生地合劑（生地黃30 g、生石膏30 g、忍冬藤30 g），對照組加用安慰劑（淮山藥、焦糖）。治療3個月，比較2組相關(guān)指標(biāo)變化情況。結(jié)果：治療3個月后，治療組總有效率為83.33%，顯著高于對照組的50.00%（P < 0.05）；治療組中醫(yī)證候積分、SLE-DAI積分均較治療前改善（P < 0.05或P < 0.01），且治療組優(yōu)于對照組（P < 0.05）；治療組激素用量較治療前明顯減少（P < 0.05）；治療組抗ds-DNA抗體較治療前降低（P < 0.05），對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），且治療后2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療組不良反應(yīng)事件發(fā)生率明顯低于對照組（P < 0.05）。結(jié)論：復(fù)方生地合劑治療陰虛內(nèi)熱型系統(tǒng)性紅斑狼瘡療效明顯，可顯著降低中醫(yī)證候積分、SLE-DAI積分，且安全性良好，能顯著減少西藥的毒副反應(yīng)及并發(fā)癥；更利于患者激素的撤減。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡；陰虛內(nèi)熱型；復(fù)方生地合劑；增效減毒

On the Efficacy and Safety of Fufang Shengdi Heji（復(fù)方生地合劑）in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus of Yin Deficiency and Internal Heat Type

WU Fei-ya，SU Xiao

【ABSTRACT】Objective：To study the advantages of Fufang Shengdi Heji（復(fù)方生地合劑）in the treatment

of systemic lupus erythematosus of yin deficiency and internal heat type on the aspects of effect-enhancing and toxicity-reducing，reducing hormone dosage and improving symptoms.Methods：Sixty cases with systemic lupus erythematosus of yin deficiency and internal heat type were randomly divided into a treatment group and a control group，30 cases in each group.Medium and small doses of sugariness hormone and hydroxychloroquine were used as basic treatment.Based on that，the treatment group were treated with Fufang Shengdi Heji[shengdihuang（Rehmannia glutinosa Libosch.）30 g，shengshigao（gypsum fibrosum）30 g，rendongteng（Lonicera japonica Thunb.）30 g]，while the control group was treated with huaishanyao（Dioscorea opposita Thunb.）and caramel.After 3 months，the relative indexes of the two groups were compared.Results：After 3 months of treatment，the total efficiency of the treatment group was 83.33%，significantly higher than 50% of the control group（P < 0.05）.The TCM syndrome score and SLE-DAI score of the treatment group were improved compared with those before the treatment（P < 0.05 or P < 0.01），and the treatment group was better than the control group（P < 0.05）.The amount of hormone used in the treatment group was less than before treatment（P < 0.05）.The ds-DNA antibody in the treatment group

were decreased compared with those before the treatment（P < 0.05），and the difference of the control group before and after treatment was not statistically significant（P > 0.05），after the treatment the difference between the two groups was not statistically significant（P > 0.05）.The incidence of adverse events in the treatment group was significantly lower than that in the control group（P < 0.05）.Conclusion：Fufang Shengdi Heji has an obvious curative effect in the treatment of systemic lupus erythematosus of yin deficiency and internal heat type.It can significantly reduce the TCM syndrome integral，SLE-DAI integral，and the toxicity of and complications caused by western medicine.It is safe and can reduce the dosage of hormone.

【Keywords】 systemic lupus erythematosus；yin deficiency and internal heat type；Fufang Shengdi Heji（復(fù)方生地合劑）；effect-enhancing and toxicity-reducing

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種全身性發(fā)作的自身免疫病，確切病因未明，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病程遷延反復(fù)。對中醫(yī)、西醫(yī)治療SLE取長補(bǔ)短，以進(jìn)一步提高療效是目前研究課題。本研究旨在觀察復(fù)方生地合劑（即紅斑湯）治療陰虛內(nèi)熱型SLE在改善臨床癥狀、對西藥的增效減毒、協(xié)同撤減激素用量等方面的優(yōu)勢。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年12月在上海市中醫(yī)醫(yī)院門診及住院的陰虛內(nèi)熱型SLE患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組30例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）1997年制訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，11項中符合4項或以上，除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后即可診斷為SLE。

1.2.2 中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn) 按照國家食品藥品監(jiān)督管理局2002年重新修訂的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)[1]。（1）主癥：①持續(xù)低熱；②五心煩熱；③脫發(fā)；④口干咽痛；⑤盜汗；⑥斑疹鮮紅。（2）次癥：①腰膝酸軟；②關(guān)節(jié)肌肉隱痛；③心悸；④足跟痛；⑤口腔潰瘍；⑥心悸。（3）舌脈：舌紅少苔，或舌光無苔，脈細(xì)數(shù)。凡滿足主癥3項加次癥1項，或主癥2項加次癥2項以上，符合舌脈者即可診斷為陰虛內(nèi)熱證SLE。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～70周歲；③SLE-DAI積分為輕中度活動期患者（5 ≤ SLE-DAI ≤ 14分）；

④自愿并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重度活動型患者；②合并各系統(tǒng)靶器官嚴(yán)重病變、腫瘤及精神病等為非SLE所致者；③重疊其他風(fēng)濕病者；④對本研究藥物不能耐受者；⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①未使用試驗用藥者；②隨機(jī)化之后沒有任何數(shù)據(jù)者。

2 方 法

2.1 治療方法 2組均給予基礎(chǔ)治療，方案為強(qiáng)的松龍（0.2～1 mg·kg-1·d-1）加硫酸羥氯喹（每次0.1 g，每日2次）。治療組加用復(fù)方生地合劑（由生地黃30 g、生石膏30 g、忍冬藤30 g組成），每次30 mL，每日3次，口服。對照組加用中藥安慰劑（由淮山藥、焦糖組成），在外觀、規(guī)格、顏色、包裝上與復(fù)方生地合劑保持一致，服用方法同治療組。3個月為1個療程。

2.2 觀察指標(biāo) 觀察中醫(yī)證候積分、SLE-DAI評分、治療前后激素情況；血常規(guī)、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、C4、抗核抗體及抗ds-DNA抗體。

2.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)評定。臨床控制：證候積分改善率≥ 95%，臨床癥狀消失或基本消失。顯效：95% >證候積分改善率≥ 70%，臨床癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。有效：70% >證候積分改善率≥ 30%，臨床癥狀較前有所減輕。無效：證候積分改善率< 30%，臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)或加重。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；等級資料采用秩轉(zhuǎn)換的非參數(shù)檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

治療3個月后，全部患者完成隨訪，無脫落病例。

3.1 2組臨床療效比較 治療后，治療組總有效率為83.33%，對照組為50.00%，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.006 < 0.05）。見表2。

3.4 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 治療2，4，8，12周后，2組中醫(yī)證候評分均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。治療組較對照組同期下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表5。

3.5 2組治療前后免疫指標(biāo)比較 2組治療前后免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、C4指標(biāo)的改善比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），見表6。治療組治療前后抗ds-DNA抗體比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義

（P > 0.05），見表7。2組治療前后ANA水平最大值及最小值無變化（P > 0.05），見表8。

3.6 2組治療前后血常規(guī)比較 2組組間、組內(nèi)WBC、PLT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），見表9。

3.7 不良反應(yīng)情況 治療3個月，治療組發(fā)生胃腸道癥狀1例，肝功能異常1例；對照組發(fā)生呼吸道感染1例，肝功能異常2例，血糖升高2例，血脂升高1例，胃腸道癥狀2例。均為輕度不良反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后緩解或消失，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療組和對照組的不良反應(yīng)事件發(fā)生率分別為6.67%和26.67%，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義

（P = 0.038 < 0.05）。

4 討 論

目前，西醫(yī)治療SLE多采用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素，對改善患者癥狀、控制病情、恢復(fù)部分組織損傷及維持相關(guān)臟器生理功能、改善預(yù)后等方面起到積極作用。長期應(yīng)用激素及免疫抑制劑，容易出現(xiàn)高血脂、高血壓、消化道潰瘍、動脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、肝功能損害、骨髓抑制及繼發(fā)感染等一系列毒副作用或并發(fā)癥，是治療SLE必須面對的問題。中醫(yī)學(xué)治療SLE在緩解患者臨床癥狀方面與西藥有協(xié)同作用，同時還可減少西藥的毒副作用，并能減少激素用量。然而，中醫(yī)藥治療本病需講究療程，對疾病急性期的控制常緩不濟(jì)急。因此，對中醫(yī)、西醫(yī)治療SLE取長補(bǔ)短以進(jìn)一步提高臨床療效是目前研究課題。

《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》將SLE分為陰虛內(nèi)熱型、熱毒熾盛型、風(fēng)濕熱痹型、瘀熱痹阻型、肝腎陰虛型，脾腎陽虛型及氣血兩虛證7個證型[1]。但是臨床對于SLE的分型，各醫(yī)家有不同觀點。本院早年2次總結(jié)的SLE住院病例中，陰虛內(nèi)熱占60.56%，此外還有氣營熱盛（20.42%）、脾腎兩虛（4.23%）、氣陰兩虛（6.34%）、瘀熱積飲（8.48%）等證型。當(dāng)氣營熱盛和瘀熱積飲等證候的高熱、積液、血管炎等消退后，即由急性發(fā)作期轉(zhuǎn)為慢性緩解期或慢性進(jìn)展時，其臨床表現(xiàn)隨之向陰虛內(nèi)熱轉(zhuǎn)化[2]。后統(tǒng)計的2000年5月至2009年5月346例SLE患者，其中以陰虛內(nèi)熱證居多，占61.0%[3]。上海市名老中醫(yī)沈丕安教授首先提出SLE以虛立論，認(rèn)為陰虛內(nèi)熱為本病的關(guān)鍵，中醫(yī)辨證以陰虛內(nèi)熱為主體，并可貫穿于疾病的始終，從而將養(yǎng)陰清熱確立為本病的治療大法。復(fù)方生地合劑是根據(jù)沈丕安教授總結(jié)多年臨床經(jīng)驗的經(jīng)驗方制成的院內(nèi)制劑，治療輕、中度活動期SLE患者可獲較好的療效，經(jīng)多年臨床觀察，其治療SLE的總有效率為84.15%[4]，具有免疫抑制作用，主要優(yōu)勢是無毒性[5]。

方中生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津為君藥?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，地黃藥理成分主要為糖類、氨基酸以及苷類。生地黃的雙向免疫調(diào)節(jié)作用對于本病的治療具有積極作用[6]，其可升高白細(xì)胞有助于加強(qiáng)機(jī)體防御能力[7]。經(jīng)研究證實，本病患者均有腎臟的病理損害，而很大部分患者在疾病過程中均可見腎臟損害，生地黃有助于緩解患者的腎臟損害，改善相關(guān)癥狀[8]。本病治療多用糖皮質(zhì)激素，易并發(fā)激素所致的毒副反應(yīng)諸如骨質(zhì)疏松、胃腸道癥狀等，地黃提取物可刺激成骨細(xì)胞的增殖，抑制破骨細(xì)胞的生成，從而減少骨質(zhì)疏松的可能[9]。干地黃煎劑能明顯抑制大鼠胃黏膜損傷[10]，臨床上有助于緩解激素產(chǎn)生的毒副反應(yīng)；本病活動期常伴隨發(fā)熱癥狀，多以低、中度熱為主，其抗炎解熱作用有助于緩解患者相關(guān)癥狀[11]。

生石膏清熱瀉火為臣藥?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)生石膏主要有含水硫酸鈣以及有機(jī)物、硫化物、微量元素等。石膏可以抑制亢進(jìn)的體溫調(diào)節(jié)中樞、抑制發(fā)汗中樞而產(chǎn)生解熱作用，解熱而不發(fā)汗，無傷津之弊；石膏經(jīng)胃酸作用，一部分通過化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苄遭}鹽，抑制神經(jīng)肌肉的興奮性，起到鎮(zhèn)痙作用，同時減低血管的通透性，故石膏可以解熱而不傷津，同時還能中和胃酸[12]。另外煎煮過程中石膏的硫酸根離子可以與生地黃的多糖結(jié)合，使生地黃的多糖硫酸化，從而增強(qiáng)生地黃的作用[13]。石膏顯著的抗炎解熱功效與生地黃協(xié)同作用，對于本病患者正虛所致內(nèi)熱，或者邪盛所致熱盛，均能或養(yǎng)陰、或瀉火而發(fā)揮其清熱功效。

忍冬藤清熱解毒，疏風(fēng)通絡(luò)。現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)忍冬藤主要成分為黃酮類忍冬苷和綠原酸等，其中黃酮類中木樨草素可通過增強(qiáng)腎上腺的皮質(zhì)功能起到抗炎作用；還對Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)有顯著的抑制作用，可以抑制過敏介質(zhì)的釋放，緩慢反應(yīng)物質(zhì)的致痙作用和組胺的作用，也可以直接使平滑肌解痙；此外還具有抑制免疫指標(biāo)尤其是免疫球蛋白的作用[4]。忍冬藤與金銀花同出一源，分別取自植物忍冬的莖枝與花，如《本草綱目》所述，兩者“功用皆同”。且忍冬藤尚有藤類藥通利經(jīng)絡(luò)的功效，除協(xié)同生地黃、生石膏共奏養(yǎng)陰清熱、涼血解毒之功外，尚可改善本病患者全身骨關(guān)節(jié)、肌肉、筋脈等疼痛、腫脹、功能障礙等常見臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量。

本研究顯示，治療后，治療組在總有效率、中醫(yī)證候積分及SLE-DAI積分等方面的改善較對照組更佳，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；治療組較對照組不良反應(yīng)事件的發(fā)生率低；治療組對激素的撤減較對照組更有優(yōu)勢。在對免疫指標(biāo)的影響方面，治療組對抗ds-DNA抗體的降低明顯，患者治療前后該指標(biāo)下降最顯著者下降幅度為

738.32 IU·mL-1，從治療前的772.7 IU·mL-1降至正常范圍，但2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義

（P ﹥ 0.05）。對ANA、IgG、IgA、IgM、C3、C4水平的提高，治療組無明顯優(yōu)勢（P ﹥ 0.05）。另外，2組治療前后對血常規(guī)中白細(xì)胞及血小板指標(biāo)的影響不大，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ﹥ 0.05）。

本研究表明，復(fù)方生地合劑治療陰虛內(nèi)熱型SLE整體療效顯著，其總有效率優(yōu)于對照組，并可顯著降低中醫(yī)證候積分，降低SLE-DAI積分，且安全性良好，對患者治療中撤減激素更有優(yōu)勢。

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收稿日期：2016-12-29；修回日期：2017-07-24