蛭芎膠囊治療急性腦梗死的臨床療效

蘇志霞 溫春麗 宋麗娟 劉毅 付璐 馬存根

摘要 目的：觀察蛭芎膠囊治療急性腦梗死的臨床療效。方法：回顧性分析120例急性腦梗死病人臨床資料，分為西醫(yī)組和蛭芎組，各60例。觀察兩組治療14 d后臨床療效、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）和日常生活能力量表（BI）；90 d時(shí)電話隨訪，評(píng)價(jià)兩組相關(guān)量表和改良Rankin量表（mRS）評(píng)分。將病人分為預(yù)后良好組（66例）和預(yù)后不良組（54例），分析入院生化指標(biāo)與急性腦梗死預(yù)后不良的因素。結(jié)果：治療14 d后和隨訪90 d后，兩組NIHSS和BI評(píng)分均優(yōu)于治療前（P＜0.001），且蛭芎組NIHSS評(píng)分低于西醫(yī)組（P＜0.05）；隨訪90 d后，BI和mRS評(píng)分優(yōu)于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療14 d后和隨訪90 d后，蛭芎組總有效率均高于西醫(yī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。預(yù)后良好組mRS評(píng)分低于預(yù)后不良組（P＜0.001），且預(yù)后良好組里蛭芎組mRS評(píng)分優(yōu)于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。預(yù)后良好組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（NLR）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、D二聚體（D-D）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）均低于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。結(jié)論：聯(lián)合蛭芎膠囊治療急性腦梗死可提高病人總有效率，降低NIHSS評(píng)分，提高恢復(fù)期BI評(píng)分，改善預(yù)后，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)NLR、hs-CRP、D-D和LDL-C等炎性指標(biāo)有關(guān)。

關(guān)鍵詞 急性腦梗死；蛭芎膠囊；神經(jīng)功能；日常生活能力；炎性指標(biāo)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.031

基金項(xiàng)目 山西省衛(wèi)健委醫(yī)學(xué)科技領(lǐng)軍團(tuán)隊(duì)基金資助項(xiàng)目（No.2020TD05）

作者單位 1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，國家中醫(yī)藥管理局多發(fā)性硬化益氣活血重點(diǎn)研究室，神經(jīng)生物學(xué)研究中心（山西晉中? 030619）；2.山西省人民醫(yī)院（太原? 030012）

通訊作者 劉毅，E-mail：13834681049@163.com；宋麗娟，E-mail：slj_0354@126.com

引用信息 蘇志霞，溫春麗，宋麗娟，等.蛭芎膠囊治療急性腦梗死的臨床療效［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（5）：929-933.

急性腦梗死約占全部腦卒中的80%，我國是腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高的國家，40歲以上患此病的人數(shù)約1 242萬例，每年新發(fā)生腦卒中約300萬例，死亡率約為36.67%［1］。動(dòng)脈粥樣硬化參與缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展全過程［2］，同時(shí)加劇腦缺血炎癥反應(yīng)。缺血性腦卒中早期炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中炎性細(xì)胞向腦缺血區(qū)的浸潤是關(guān)鍵步驟，缺血性腦卒中急性期若不及時(shí)采取有效的治療措施，易加重病情，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，增加預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)［3］。本研究對(duì)120例采取中西醫(yī)結(jié)合強(qiáng)化藥物治療急性腦梗死病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，觀察蛭芎膠囊對(duì)急性腦梗死的臨床療效，探討其對(duì)生物學(xué)指標(biāo)及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年1月—2021年6月山西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院病房收治的急性腦梗死病人臨床資料。符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)且病例資料完整的病人120例，依據(jù)治療藥物分為蛭芎組和西醫(yī)組，各60例。蛭芎組60例，男30例，女30例；年齡37～75（59.9±8.8）歲；發(fā)病至入院時(shí)間1～5（2.2±1.0）d；住院時(shí)間12～15（13.4±1.0）d。西醫(yī)組60例，男38例，女22例；年齡39～75（61.7±8.8）歲；發(fā)病至入院時(shí)間1～5（2.3±1.2）d；住院時(shí)間10～15（13.4±0.7）d。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究中篩選、回顧病史資料、電話隨訪和統(tǒng)計(jì)分析均由2名醫(yī)師共同完成。本研究經(jīng)山西省人民醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，編號(hào)：（2021）省醫(yī)科倫審字第482號(hào)。所有病人對(duì)本研究均知情同意。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》［4］中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

住院資料完善；符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病時(shí)間≤7 d；急性腦梗死分型為動(dòng)脈粥樣硬化性；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分4～15分；年齡35～75歲。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

伴有嚴(yán)重內(nèi)臟器官疾病及肝、腎功能不全；伴有認(rèn)知功能障礙及精神疾患；既往有腦梗死病史且遺留肢體活動(dòng)不利等后遺癥；因腦外傷、血液病等引起的腦卒中病人；妊娠期及哺乳期婦女。

1.2 治療方法

入院后所有病人均按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》［4］給予急性腦梗死基礎(chǔ)治療方案，抗血小板聚集藥物阿司匹林腸溶片（國藥準(zhǔn)字：J20171021，口服，每日1次，每次100 mg），調(diào)脂穩(wěn)斑藥物阿托伐他汀鈣片（國藥準(zhǔn)字：H20193143，口服，每晚1次，每次20 mg），改善腦血循環(huán)藥物丁苯酞氯化鈉注射液（靜脈輸注，每次25 mg，每日2次，間隔6 h，輸注時(shí)間＞50 min，國藥準(zhǔn)字：H20100041）及營養(yǎng)神經(jīng)、控制血壓、血糖等治療。蛭芎組在西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療方案上加用蛭芎膠囊（國藥準(zhǔn)字：Z20163104），口服，每日3次，每次0.8 g。兩組均治療14 d、90 d后進(jìn)行電話隨訪。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照《腦卒中病人臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》［5］評(píng)定病人NIHSS評(píng)分、日常生活能力量表（BI）評(píng)分和治療療效。療效評(píng)定采用尼莫地平法：［（治療前積分－治療后積分）/治療前積分］×100%，以百分?jǐn)?shù)表示；總有效率（%）＝（治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。參照《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南2018》［6］及改良Rankin量表（mRS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)預(yù)后情況并分組，其中預(yù)后良好組（mRS評(píng)分＜2分）66例，預(yù)后不良組（mRS評(píng)分≥2分）54例。

1.4 觀察指標(biāo)

蛭芎組與西醫(yī)組相關(guān)量表評(píng)分和臨床療效；不同預(yù)后組mRS評(píng)分和生化指標(biāo)。收集兩組一般資料包括性別、年齡、慢性病、出入院時(shí)間、發(fā)病時(shí)間；生化指標(biāo)包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（NLR）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、D二聚體（D-D）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）、尿酸（UA）和血細(xì)胞沉降率（ESR）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)性分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)性分布的定量資料以中位數(shù)、四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，采用秩和檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。兩組不同時(shí)間NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分比較采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析。相關(guān)性分析使用二分類多因素Logistic回歸分析，并繪制受試者工作特征（ROC）曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 蛭芎組和西醫(yī)組NIHSS、BI和mRS評(píng)分比較

NIHSS評(píng)分隨時(shí)間遞增而逐漸降低（P＜0.001），組間和時(shí)間存在交互效應(yīng)（P＜0.001）；BI評(píng)分隨時(shí)間遞增而逐漸增高（P＜0.001），組間和時(shí)間不存在交互效應(yīng)（P＞0.05）。治療14 d后和隨訪90 d后，兩組NIHSS和BI評(píng)分均優(yōu)于治療前（P＜0.001），且蛭芎組NIHSS評(píng)分低于西醫(yī)組（P＜0.05）；隨訪90 d后，BI和mRS評(píng)分優(yōu)于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 蛭芎組和西醫(yī)組臨床療效比較

治療14 d后和隨訪90 d后，蛭芎組總有效率均高于西醫(yī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 不同預(yù)后組mRS評(píng)分比較

預(yù)后良好組mRS評(píng)分低于預(yù)后不良組（P＜0.001），且蛭芎良好組mRS評(píng)分優(yōu)于西醫(yī)良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 不同預(yù)后組生化指標(biāo)比較

預(yù)后良好組NLR、hs-CRPP、D-D和LDL-C均低于預(yù)后不良組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。詳見表4。

2.5 二分類多因素Logistic回歸分析

以NLR、D-D、hs-CRP和LDL-C為自變量，以預(yù)后是否良好為因變量（預(yù)后情況依據(jù)mRS評(píng)分評(píng)估，預(yù)后良好為結(jié)局指標(biāo)的高水平，預(yù)后不良為結(jié)局指標(biāo)的低水平），賦值情況見表5。結(jié)果顯示：NLR、D-D、hs-CRP和LDL-C均是急性腦梗死預(yù)后的影響因素（P＜0.05）。詳見表6。

2.6 繪制NLR、hs-CRP、D-D和LDL-C預(yù)測(cè)預(yù)后的臨床價(jià)值

NLR的ROC曲線下面積（AUC）為0.778，截?cái)嘀禐?.23，敏感度77.8%，特異度71.2%；hs-CRP的AUC為0.888，截?cái)嘀禐?.96 mg/L時(shí)，敏感度88.9%，特異度80.3%；D-D的AUC為0.842，截?cái)嘀禐?09 ng/mL，敏感度84.2%，特異度78.8%；LDL-C的AUC為0.796，截?cái)嘀禐?.78 mmol/L時(shí)，敏感度72.2%，特異度83.3%。詳見圖1。

3 討 論

蛭芎膠囊廣泛應(yīng)用于血瘀型中風(fēng)恢復(fù)期和腦動(dòng)脈硬化癥等疾病的治療。李佳［7］研究顯示，蛭芎膠囊可顯著改善腦動(dòng)脈硬化模型大鼠血液流動(dòng)性，延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，降低血清LDL-C水平，達(dá)到抗血栓和抑制腦動(dòng)脈硬化的目的。李濤等［8］研究顯示，缺血性腦卒中病人經(jīng)蛭芎膠囊聯(lián)合氯吡格雷治療2周后，可有效調(diào)節(jié)病人血清內(nèi)源性收縮肽（內(nèi)皮素-1）和血管舒張因子（一氧化氮）水平，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，抑制血液高凝狀態(tài)，從而阻止血栓形成，臨床有效率為94.5%。腦動(dòng)脈狹窄或閉塞的病人經(jīng)蛭芎膠囊聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療8周后顯示，側(cè)支循環(huán)開放量顯著優(yōu)于對(duì)照組，且代償有效率為85.0%，治療期間未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)［9］。然而，蛭芎膠囊治療急性腦梗死的作用機(jī)制是否涉及其他病理生理過程對(duì)臨床進(jìn)一步應(yīng)用和改善病人預(yù)后至關(guān)重要。

NLR作為預(yù)測(cè)缺血性腦卒中病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的有效生物標(biāo)志物，其經(jīng)濟(jì)低廉、檢測(cè)便捷的優(yōu)勢(shì)價(jià)值得到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可。相關(guān)研究表明，NLR與急性腦梗死病情嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)，Spearman相關(guān)分析顯示，頸動(dòng)脈斑塊易損性與NLR呈正相關(guān)（r＝0.087，P＝0.034）［10-11］。hs-CRP是預(yù)測(cè)急性腦梗死病人預(yù)后結(jié)果的有效生物學(xué)指標(biāo)［12］。高血壓、高脂血癥是發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且越來越傾向于青年人。一項(xiàng)有關(guān)人口區(qū)域（亞洲、歐洲或北美洲）18～45歲成年人的縱向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓＞120 mmHg、舒張壓＞80 mmHg與心血管事件、冠心病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［13］。缺血性腦卒中早期積極控制高血壓等危險(xiǎn)因素，有效調(diào)節(jié)NLR、hs-CRP等生物學(xué)指標(biāo)，可減輕炎癥反應(yīng)對(duì)疾病帶來的傷害，最大限度使病人獲益。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合蛭芎膠囊治療可降低NIHSS評(píng)分，提高總療效率，提高恢復(fù)期BI評(píng)分，改善預(yù)后。NLR、D-D、hs-CRP和LDL-C是急性腦梗死預(yù)后的危險(xiǎn)因素；預(yù)后良好組NLR、D-D、hs-CRP和LDL-C均低于預(yù)后不良組。蛭芎膠囊改善急性腦梗死病人臨床療效和預(yù)后方面的機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)NLR、hs-CRP、D-D和LDL-C等炎性指標(biāo)實(shí)現(xiàn)的。本研究中NIHSS評(píng)分經(jīng)兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析后結(jié)果顯示，NIHSS評(píng)分隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低（P＜0.001），組間和時(shí)間存在交互效應(yīng)（P＜0.001），主效應(yīng)結(jié)果（NIHSS，F(xiàn)組間＝1.452，P組間＝0.231）將無法精準(zhǔn)地反映處理因素的真實(shí)效應(yīng)，因此各時(shí)間處理因素的效應(yīng)更具有意義，結(jié)果顯示，治療14 d后、隨訪90 d后，兩組NIHSS評(píng)分均低于治療前（P＜0.001），且蛭芎組低于西醫(yī)組（P＜0.05）。BI評(píng)分經(jīng)兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，兩組間BI評(píng)分整體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間和時(shí)間不存在交互作用（P＞0.05），BI評(píng)分隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸增加（P＜0.001），進(jìn)一步分析了兩組不同測(cè)量時(shí)間BI評(píng)分結(jié)果顯示，治療14 d后、隨訪90 d后，兩組BI評(píng)分均高于治療前（P＜0.001），隨訪90 d后，蛭芎組BI評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），治療14 d后時(shí)蛭芎組與西醫(yī)組BI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析與以下因素有關(guān)：1）樣本量有限，與文獻(xiàn)中觀察時(shí)間不一致。2）BI評(píng)分敏感度差于NIHSS評(píng)分，其評(píng)價(jià)功能的精細(xì)度略顯不夠，今后可選擇相對(duì)敏感高的改良BI指數(shù)評(píng)分（MBI）或功能獨(dú)立性測(cè)量（FIM）。國內(nèi)一項(xiàng)基于數(shù)據(jù)挖掘研究生成的轉(zhuǎn)換表，可較好地將FIM功能與MBI分?jǐn)?shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換，其有效性值得肯定，此轉(zhuǎn)換表將極大提高腦卒中臨床研究的可靠性［14］。3）電話隨訪雖簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、方便，但其精準(zhǔn)度欠佳，今后應(yīng)結(jié)合微信視頻回訪彌補(bǔ)不足。相關(guān)研究表明，出院后電話隨訪為病人普遍認(rèn)同。腦卒中相關(guān)研究如CHANCE系列研究均普遍采用90 d電話隨訪進(jìn)行，此種隨訪方式已被學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可［15］。因此，本研究中電話隨訪是對(duì)病人的神經(jīng)功能、預(yù)后轉(zhuǎn)歸完成評(píng)估，滿足本研究需求。

本研究回顧性分析不同預(yù)后組Lp-PLA2、UA和ESR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析可能有以下原因［16-20］：研究樣本量有限；所選樣本病情程度相對(duì)單一；單獨(dú)預(yù)測(cè)病情嚴(yán)重程度或預(yù)后效能較低，通常需聯(lián)合其他指標(biāo)，如C反應(yīng)蛋白，進(jìn)行全面地預(yù)測(cè)和評(píng)估；個(gè)體化差異性較大，如在高膽固醇血癥病人血漿Lp-PLA2活性較高；UA在診斷代謝性疾病的研究中敏感度凸顯，無法確定其在炎性疾病中的獨(dú)立作用；ESR在診斷骨科疾病時(shí)，敏感度較高；與文獻(xiàn)納入病例地域、種族等因素不同。今后需多中心大樣本的臨床研究，納入重癥病人及配合基礎(chǔ)研究彌補(bǔ)不足。蛭芎膠囊可能存在的毒副作用有過敏、出血等，與水蛭的成分是蛋白質(zhì)存在異體性、藥性“有小毒”有關(guān)［21］。目前研究多側(cè)重于臨床療效和預(yù)后恢復(fù)方面，關(guān)于藥物副作用方面的報(bào)道較少。本研究中接受蛭芎膠囊治療的病人在住院期間未出現(xiàn)與上述因素相關(guān)的不良反應(yīng)。雖然回顧病史資料和隨訪過程中病人無相關(guān)不良事件的發(fā)生，但中西醫(yī)結(jié)合治療藥物相互作用機(jī)制復(fù)雜多變，因此今后需加強(qiáng)對(duì)藥物相互作用機(jī)制和用藥不良反應(yīng)方面的研究［22］，從多角度客觀評(píng)價(jià)蛭芎膠囊治療的價(jià)值。

綜上所述，蛭芎膠囊可提高急性腦梗死病人總有效率，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高恢復(fù)期日常生活能力和改善預(yù)后，對(duì)今后中醫(yī)藥治療腦梗死的長(zhǎng)程管理具有臨床指導(dǎo)意義。

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（收稿日期：2022-11-09）

（本文編輯薛妮）