ACS病人成纖維細(xì)胞生長因子23與血脂和冠狀動脈病變程度的相關(guān)性分析

林穎余 黃桐 賀青軍

摘要 目的：分析急性冠脈綜合征（ACS）病人成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）與血脂水平及冠狀動脈病變程度的相關(guān)性。方法：選取2022年3月—10月佛山市中醫(yī)院心血管內(nèi)科住院及胸痛中心經(jīng)冠狀動脈造影（CAG）檢查確診的ACS病人120例。按照ACS類型分為不穩(wěn)定型心絞痛（UA）組19例，急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）組47例，急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）組54例。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定病人血清FGF-23水平。采用Gensini評分評價ACS病人冠狀動脈病變嚴(yán)重程度。通過Pearson法分析血清FGF-23水平與血脂水平和Gensini評分的相關(guān)性，采用多因素Logistic回歸分析ACS病人冠狀動脈病變程度的危險因素。結(jié)果：3組糖尿病史、吸煙史、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、脂蛋白（a）［Lp（a）］、FGF-23水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；且STEMI組均高于NSTEMI組與UA組，NSTEMI組高于UA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Pearson相關(guān)性分析顯示，血清FGF-23水平與血清TC水平、血清LDL-C水平、血清Lp（a）水平呈正相關(guān)（P＜0.05）。多支血管病變組血清FGF23水平高于單支血管病變組，血清FGF-23水平與Gensini評分呈正相關(guān)（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，高水平FGF-23是ACS病人冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。結(jié)論：血清FGF-23水平與ACS病人血脂水平有關(guān)，F(xiàn)GF-23水平可一定程度反映ACS病人冠狀動脈病變嚴(yán)重程度，高水平FGF-23可能是ACS發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因素。

關(guān)鍵詞 急性冠脈綜合征；成纖維細(xì)胞生長因子23；動脈粥樣硬化；血脂異常；冠心病

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.024

作者單位 1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第八臨床醫(yī)學(xué)院（廣東佛山? 528000）；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)（廣州? 510006）

通訊作者 賀青軍，E-mail：heqingjun4521@126.com

引用信息 林穎余，黃桐，賀青軍.ACS病人成纖維細(xì)胞生長因子23與血脂和冠狀動脈病變程度的相關(guān)性分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（5）：899-902.

成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）是由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌合成的內(nèi)分泌型多功能肽類物質(zhì)，主要靶器官為腎臟和甲狀旁腺，通過成纖維細(xì)胞生長因子受體/克洛索蛋白（FGFR/Klotho）蛋白信號通路參與調(diào)節(jié)鈣磷酸鹽、維生素D的代謝［1-2］。大量研究證據(jù)表明，F(xiàn)GF-23-Klotho軸通過多途徑、多機(jī)制參與高血壓［3-5］、冠心?。?-8］、心房顫動［9-10］、心力衰竭［11-12］等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，血清Klotho蛋白缺乏與早期動脈粥樣硬化、斑塊形成、血管鈣化及冠心病的存在和嚴(yán)重程度密切相關(guān)［13-15］。臨床研究表明，血清FGF-23水平升高與急性冠脈綜合征（ACS）病人經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術(shù)后主要不良心血管事件（MACE）相關(guān)，可能是ACS病人不良心血管結(jié)局早期評估的血清指標(biāo)及獨(dú)立危險因素［7，16-17］。然而，血清FGF-23水平與ACS病人血管內(nèi)膜脂質(zhì)浸潤是否存在相關(guān)性及其分子機(jī)制，目前尚未明確。本研究旨在探討ACS病人血清FGF-23水平與血脂水平和冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2022年3月—10月佛山市中醫(yī)院心血管內(nèi)科住院及胸痛中心經(jīng)冠狀動脈造影（CAG）檢查確診的ACS病人120例。其中男86例，女34例；年齡18～70（56.7±8.2）歲。根據(jù)ACS類型分為不穩(wěn)定型心絞痛（UA）19例，急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）47例，急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）54例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲；有新發(fā)心絞痛或急性心肌梗死的臨床癥狀，符合ACS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人；CAG結(jié)果提示左主干狹窄≥50%或至少一支主要的冠狀動脈血管狹窄≥70%。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦及哺乳期婦女；嚴(yán)重肝、腎功能不全、惡性腫瘤、感染性疾病、自身免疫疾病、休克等；合并血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥、精神疾病不能配合等。本研究已獲得佛山市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有病人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

收集病人臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史等。

1.2.2 常規(guī)生化指標(biāo)檢測

常規(guī)生化指標(biāo)（包括心肌梗死定量、血脂、肝功能、腎功能）均于急診胸痛中心急診抽血，或心血管內(nèi)科住院部清晨取血液標(biāo)本后送至醫(yī)院檢驗科進(jìn)行統(tǒng)一檢驗。

1.2.3 Gensini評分

根據(jù)CAG結(jié)果，定量評定每支血管病變程度，對冠狀動脈狹窄程度×病變部位總和進(jìn)行評分。狹窄程度評分：＜25%計1分，25%～50%計2分，51%～75%計4分，76%～90%計8分，91%～98%計16分，≥99%計32分。病變部位評分：左主干為5分；左前降支近段、中段、遠(yuǎn)段分別為2.5分、1.5分、1.0分，第一對角支為1.0分，第二對角支及其余小分支為0.5分；左回旋支近段、中段、遠(yuǎn)段分別為2.5分、1.0分、1.0分，后降支為1.0分，后側(cè)支為0.5分；右冠狀動脈近、中、遠(yuǎn)段和后降支均為1.0分。單個粥樣硬化狹窄程度和相應(yīng)病變節(jié)段乘積得到單個病變積分，再將各節(jié)段病變積分相加得到總積分。Gensini評分為所有部位病變積分（狹窄程度積分×病變部位積分）之和。

1.2.4 血清FGF-23水平檢測

清晨采集所有病人3～5 mL靜脈血，離心分離后取上層血清，置于－80 ℃冰箱保存，避免反復(fù)凍融。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清FGF-23水平，由醫(yī)院檢驗科進(jìn)行檢驗。血清FGF-23試劑盒購自上海穎心生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)、四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，兩組間比較Mann-Whitney U檢驗。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。采用Pearson法分析血清FGF-23水平與血脂水平和Gensini評分的相關(guān)性；采用多因素Logistic回歸分析評估ACS冠狀動脈病變程度的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料比較

3組糖尿病史、吸煙史、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、脂蛋白（a）［Lp（a）］、FGF-23水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），STEMI組、NSTEMI組與UA組比較，NSTEMI組與UA組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 血清FGF-23水平與血脂水平和冠狀動脈病變程度的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示，血清FGF-23水平與血清TC、LDL-C、Lp（a）水平呈正相關(guān)（P＜0.05）。

按照血管病變支數(shù)將病人分為單支血管病變組（52例）和多支血管病變組（68例），結(jié)果顯示，多支血管病變組血清FGF-23水平［（378.26±36.23）ng/L］高于單支血管病變組［（328.57±42.56）ng/L］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步分析血清FGF-23水平與ACS病人Gensini評分的相關(guān)性，結(jié)果顯示，血清FGF-23水平與Gensini評分呈正相關(guān)（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 多因素Logistic回歸分析ACS病人冠狀動脈病變程度的危險因素

調(diào)整影響ACS病人冠狀動脈病變程度干擾因素后，將所有相關(guān)混雜因素（即單因素分析中P＜0.05的變量）納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高水平FGF-23是ACS病人冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。詳見表3。

3 討 論

易損性斑塊破潰是ACS發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，斑塊內(nèi)富含高濃度的膽固醇結(jié)晶和不飽和脂肪酸，斑塊破潰后脂核暴露于管腔，脂核是高度致血栓形成物質(zhì)，富含血小板源生長因子（PDGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等組織因子［18］。基于ACS病理生理學(xué)基礎(chǔ)，本研究分析ACS病人血清FGF-23水平與血脂水平的相關(guān)性，結(jié)果證實血清FGF-23水平與血脂水平呈正相關(guān)，提示FGF-23可能參與血脂代謝及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

既往研究顯示，來自堆積脂肪組織的一些體液因子，包括脂肪細(xì)胞因子、炎癥細(xì)胞因子和脂肪酸，對骨骼和礦物質(zhì)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生不利影響［19-20］，提示骨和礦物質(zhì)代謝失調(diào)可作為血脂異常、糖尿病和心血管疾病（CVD）的重要特征。多項研究顯示，循環(huán)FGF-23水平升高與肥胖、血脂異常、代謝綜合征和心血管危險因素相關(guān)［21-23］。有研究表明，2 974例疑似動脈粥樣硬化并接受冠狀動脈造影病人血清FGF-23水平不僅與其他礦物代謝因素和骨生物標(biāo)志物（鈣、甲狀旁腺激素、堿性磷酸酶、維生素D和血清磷酸鹽）相關(guān)，且與傳統(tǒng)的危險因素（血脂異常、高血壓、腹型肥胖、2型糖尿?。┫嚓P(guān)［24］。

盡管FGF-23與冠心病病人血脂水平之間關(guān)系的機(jī)制尚未明確，但FGF-23在調(diào)節(jié)體脂方面的作用已被FGF-23缺陷小鼠的研究證實，F(xiàn)GF-23缺陷小鼠的體脂量低于野生型小鼠［25］，表明高脂肪組織環(huán)境或脂肪組織本身可能誘導(dǎo)FGF-23分泌增加（或降解減少）。FGF-23所屬的其他FGF家族成員，如FGF-21已被證明在脂肪組織和其他組織中產(chǎn)生，并有助于產(chǎn)熱和脂肪酸的儲存及在能量代謝中發(fā)揮重要作用［26-27］。

本研究結(jié)果顯示，STEMI組及NSTEMI組血清FGF-23水平高于UA組；多支血管病變組較單支血管病變組血清FGF-23水平升高；ACS病人血清FGF-23水平與Gensini評分呈正相關(guān)。上述研究結(jié)果均提示血清FGF-23水平越高，ACS病人冠狀動脈狹窄程度越重，F(xiàn)GF-23與冠狀動脈病變程度呈正相關(guān)。結(jié)合既往的研究分析其機(jī)制，可能是高水平FGF-23抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成，促進(jìn)冠狀動脈內(nèi)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙；促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)一步加重動脈粥樣硬化斑塊形成及冠狀動脈狹窄程度，促進(jìn)冠心病的發(fā)生發(fā)展［28-29］。

本研究尚存在一定的局限性，僅探討了FGF-23與ACS病人血脂水平和冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系，未闡明血清FGF-23水平與ACS及冠狀動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的因果關(guān)系，今后研究需深入闡明FGF-23在血脂代謝及冠心病發(fā)生發(fā)展的潛在病理生理機(jī)制。

綜上所述，血清FGF-23水平與ACS病人血脂水平和冠狀動脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)，高水平FGF-23可能是ACS發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因素，早期檢測血清FGF-23有助于預(yù)防和減少心血管事件的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：

［1］ GOHIL A，IMEL E A.FGF-23 and associated disorders of phosphate wasting［J］.Pediatr Endocrinol Rev，2019，17（1）：17-34.

［2］ HO B B，BERGWITZ C.FGF-23 signaling and physiology［J］.J Mol Endocrinol，2021，66（2）：R23-R32.

［3］ ROBINSON-COHEN C，BARTZ T M，LAI D B，et al.Genetic variants associated with circulating fibroblast growth factor 23［J］.Journal of the American Society of Nephrology，2018，29（10）：2583-2592.

［4］ CAI P，PENG Y，LI L，et al.Fibroblast growth factor 23（FGF23） gene polymorphisms are associated with essential hypertension risk and blood pressure levels in Chinese Han population［J］.Clinical and Experimental Hypertension，2018，40（7）：680-685.

［5］ ISHIGAMI J，TALIERCIO J，F(xiàn)ELDMAN H，et al.Fibroblast growth factor 23 and risk of hospitalization with infection in chronic kidney disease：the chronic renal insufficiency cohort（CRIC） study［J］.Journal of the American Society of Nephrology，2020，31（8）：2019101106.

［6］ ROUMELIOTIS S，MALLAMACI F，ZOCCALI C.Endothelial dysfunction in chronic kidney disease，from biology to clinical outcomes：a 2020 update［J］.Journal of Clinical Medicine，2020，9（8）：2359.

［7］ PANWAR B，JUDD S E，WADLEY V G，et al.Association of fibroblast growth factor 23 with risk of incident coronary heart disease in community-living adults［J］.JAMA Cardiology，2018，3（4）：318-325.

［8］ TAO W W，BAI J，ZHANG Y X，et al.Correlation between fibroblast growth factor 23 and infammatory response in patients with coronary heart disease［J］.Chin J Clin Pharmacol，2020，36（4）：393-396.

［9］ CHUA W，PURMAH Y，CARDOSO V R，et al.Data-driven discovery and validation of circulating blood-based biomarkers associated with prevalent atrial fibrillation［J］.European Heart Journal，2019，40（16）：1268-1276.

［10］ DONG Q B.Relationship between FGF23/FGFR4 expression in atrial tissue and atrial fibrosis in patients with atrial fibrillation［J］.China Medical Abstracts（Internal Medicine），2018，98（2）：1003-1007.

［11］ DAI X C，ZENG Y L，ZHANG X Y.The relationship between cardiac function related indicators and levels of CA125，BNP，Hcy，and FGF23 in patients with CHF［J］.Labeled Immunoassays Clin Med，2019，26（4）：600-603.

［12］ TER MAATEN J M，VOORS A A，DAMMAN K，et al.Fibroblast growth factor 23 is related to profiles indicating volume overload，poor therapy optimization and prognosis in patients with new-onset and worsening heart failure［J］.International Journal of Cardiology，2018，253：84-90.

［13］ LIM K，LU T S，MOLOSTVOV G，et al.Vascular Klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23［J］.Circulation，2012，125（18）：2243-2255.

［14］ DONATE-CORREA J，MORA-FERNNDEZ C，MARTNEZ-SANZ R，et al.Expression of FGF23/KLOTHO system in human vascular tissue［J］.International Journal of Cardiology，2013，165（1）：179-183.

［15］ NAVARRO-GONZLEZ J F，DONATE-CORREA J，DE FUENTES M M，et al.Reduced Klotho is associated with the presence and severity of coronary artery disease［J］.Heart，2014，100（1）：34-40.

［16］ FANG Z M，CHEN X F，YU X D.Diagnostic value of serum FGF23 and Fetuin-A detection for MACE in patients with STEMI after PCI operation［J］.Shandong Medical J，2019，59（25）：22-26.

［17］ DONG S W，WANG L.Forecasting value of serum fibroblast growth factor 23 for cardiovascular adverse events after percutaneous coronary intervention in acute coronary syndrome［J］.Chin J Postgrad Med.2020;43（2）：107-112.

［18］ 王辰，王建安.內(nèi)科學(xué)［M］.3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：317-319.

［19］ BERMEO S，GUNARATNAM K，DUQUE G.Fat and bone interactions［J］.Current Osteoporosis Reports，2014，12（2）：235-242.

［20］ WAGNER C A，IMENEZ SILVA P H，RUBIO-ALIAGA I.And the fat lady sings about phosphate and calcium［J］.Kidney International，2017，91（2）：270-272.

［21］ BILLINGTON E O，GAMBLE G D，BRISTOW S，et al.Serum phosphate is related to adiposity in healthy adults［J］.European Journal of Clinical Investigation，2017，47（7）：486-493.

［22］ GIUSEPPE R D，KHN T，HIRCHE F，et al.Potential predictors of plasma fibroblast growth factor 23 concentrations：cross-sectional analysis in the EPIC-germany study［J］.PLoS One，2015，10（7）：e0133580.

［23］ ZAHEER S，DE BOER I H，ALLISON M，et al.Fibroblast growth factor 23，mineral metabolism，and adiposity in normal kidney function［J］.The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2017，102（4）：1387-1395.

［24］ BRANDENBURG V M，KLEBER M E，VERVLOET M G，et al.Fibroblast growth factor 23（FGF23） and mortality：the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study［J］.Atherosclerosis，2014，237（1）：53-59.

［25］ STREICHER C，ZEITZ U，ANDRUKHOVA O，et al.Long-term FGF23 deficiency does not influence aging，glucose homeostasis，or fat metabolism in mice with a nonfunctioning vitamin D receptor［J］.Endocrinology，2012，153（4）：1795-1805.

［26］ WOO Y C，XU A M，WANG Y，et al.Fibroblast growth factor 21 as an emerging metabolic regulator：clinical perspectives［J］.Clinical Endocrinology，2013，78（4）：489-496.

［27］ OWEN B M，MANGELSDORF D J，KLIEWER S A.Tissue-specific actions of the metabolic hormones FGF15/19 and FGF21［J］.Trends in Endocrinology & Metabolism，2015，26（1）：22-29.

［28］ YILMAZ M I，SONMEZ A，SAGLAM M，et al.FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease［J］.Kidney International，2010，78（7）：679-685.

［29］ SILSWAL N，TOUCHBERRY C D，DANIEL D R，et al.FGF23 directly impairs endothelium-dependent vasorelaxation by increasing superoxide levels and reducing nitric oxide bioavailability［J］.American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism，2014，307（5）：E426-E436.

（收稿日期：2023-02-21）

（本文編輯薛妮）