中醫(yī)藥治療冠狀動脈微血管疾病的研究進展

任秋安 楊志華 葛昭 劉洋希 張培培 賈壯壯 王賢良

摘要 冠狀動脈微血管疾?。–MVD）在有心血管危險因素的病人中普遍存在，且與不良心血管事件風險增加有關。盡管現代醫(yī)學對CMVD的研究不斷深入，目前缺乏治療CMVD的有效方法。近年來，中醫(yī)藥防治CMVD的相關研究日益增多，通過辨證論治、個體化治療特色顯示出一定的臨床療效。綜述近年來中醫(yī)藥治療CMVD的臨床、基礎研究，旨在為CMVD的臨床治療和深層作用機制探討提供參考。

關鍵詞 冠狀動脈微血管疾??；中醫(yī)藥；作用機制；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.013

基金項目 國家自然科學基金面上項目（No.82174326）；中醫(yī)藥防治心血管疾病傳承創(chuàng)新團隊（No.ZYYCXTD-C-202203）；天津市研究生科研創(chuàng)新項目（No.2021YJSB294）；天津中醫(yī)藥大學研究生科研創(chuàng)新項目（No.YJSKC-20211012）

作者單位 1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心（天津? 300381）；2.天津中醫(yī)藥大學（天津? 301617）

通訊作者 王賢良，E-mail：xlwang1981@126.com

引用信息 任秋安，楊志華，葛昭，等.中醫(yī)藥治療冠狀動脈微血管疾病的研究進展［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（5）：842-846.

冠狀動脈微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）是指在多種致病因素作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結構和/或功能異常所致勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據的臨床綜合征［1］。本病好發(fā)于女性［2］，在肥胖、高血壓、胰島素抵抗、糖尿病、代謝綜合征、吸煙、心肌損傷、心肌病、射血分數保留型心力衰竭、阻塞型與非阻塞型冠心病等人群中普遍存在［3-5］。與病人相關的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率和全因病死率較高［2］。目前尚無大樣本人群的CMVD流行病學資料。一項關于胸痛病人冠狀動脈疾病的預測模型研究顯示，多數胸痛病人冠狀動脈造影顯示正?；蚪咏＃?］。有胸痛癥狀但冠狀動脈造影正常的人群

CMVD發(fā)生率為45%～60%，此類病人心肌缺血、心絞痛、心肌梗死等心血管事件發(fā)生率及病死率均顯著升高［7］。CMVD在有心血管危險因素的病人中普遍存在，即使無梗阻性冠狀動脈疾病，也應考慮是否存在CMVD，進行及早確診和干預治療，防止病情進一步發(fā)展和不良心臟事件的發(fā)生［8-10］。CMVD病因復雜、涉及人群廣泛且缺乏規(guī)范、有效的檢測手段，給冠心病的系統防治和管理帶來了極大困難，嚴重影響病人預后。因此，早期診斷和治療CMVD具有重要的臨床意義［11-12］。

目前，治療CMVD主要以抗心肌缺血藥物為主，雖有一定的臨床療效，仍有較多病人因心絞痛反復住院和（或）行冠狀動脈造影術，嚴重影響病人生活質量，現代醫(yī)學缺乏治療CMVD的有效藥物［13］。臨床研究表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上聯合中藥治療可進一步減少CMVD病人心絞痛發(fā)作頻次，縮短心絞痛持續(xù)時間，改善中醫(yī)證候積分，延長平板運動試驗總時間，減少硝酸甘油用量，提高生活質量和運動耐量，改善冠狀動脈微循環(huán)障礙，增加冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR），降低冠狀動脈微血管阻力指數（index of microvascular resistance，IMR），保護血管內皮功能，抑制機體炎癥反應，改善血脂［14-15］。近年來，中醫(yī)藥防治CMVD的相關研究越來越多，現將近年來的研究進行綜述。

1 中醫(yī)對CMVD的認識

我國古代文獻中未檢索到專門針對CMVD的記載，鑒于該類病人多有典型的心絞痛癥狀，多數醫(yī)家將其歸屬于中醫(yī)學“胸痹”“心痛”范疇。根據冠狀動脈微血管解剖學特點，部分醫(yī)家認為CMVD歸屬于中醫(yī)學“絡病”范疇［16］。對本病的中醫(yī)病因病機尚無統一認識，但多數醫(yī)者認為CMVD多以情志不暢、肝氣郁結為誘因，痰瘀交阻于胸脅而發(fā)病。故本病的主要病機為氣滯痰阻血瘀，治療多采用理氣、寬胸、化痰、活血等方法［17］。《冠狀動脈微血管疾病中西醫(yī)結合診療專家共識》指出，CMVD常見的中醫(yī)證候要素為血瘀、痰濁、氣虛、氣滯、陰虛、陽虛；常見的復合證型為氣虛血瘀證，其次為痰瘀互結證、陽虛血瘀證、氣滯血瘀證［18］。

2 中醫(yī)藥治療CMVD的臨床證據

2.1 中藥湯劑

朱薇［19］將102例CMVD病人隨機分為常規(guī)組和研究組，各51例，常規(guī)組給予西醫(yī)常規(guī)治療，研究組在常規(guī)組基礎上給予血府逐瘀湯治療，兩組療程均為8周，結果顯示，與常規(guī)組比較，研究組可進一步提高CMVD病人臨床療效，且兩組均可明顯降低病人血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、內皮素-1（ET-1）水平，提高血清一氧化氮（NO）水平，保護血管內皮功能，降低機體炎性因子水平，降低心血管不良事件發(fā)生率，且研究組臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05）。相較于西醫(yī)常規(guī)治療，八珍湯加味聯合西醫(yī)常規(guī)治療可進一步減少CMVD病人心絞痛發(fā)作頻率，縮短心絞痛持續(xù)時間，提高中醫(yī)證候積分，降低西雅圖心絞痛量表積分和血脂水平，改善病人生活質量［20］。臧娟等［21］臨床研究顯示，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，健脾養(yǎng)心方聯合西醫(yī)常規(guī)治療可顯著降低微血管性心絞痛病人血清缺血修飾白蛋白、內皮細胞特異分子1、ET-1水平（P＜0.05），保護病人血管內皮功能，進而緩解心絞痛癥狀，提高生活質量。崔健昆等［22］將68例CMVD（寒凝心脈證）病人隨機分為治療組與對照組，各34例，兩組均給予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在西醫(yī)常規(guī)基礎上加用當歸四逆湯加味方治療，結果顯示，與對照組相比，治療組治療后臨床總有效率明顯升高，心絞痛發(fā)作次數減少，心絞痛疼痛持續(xù)時間縮短及疼痛程度降低，中醫(yī)證候積分顯著降低，平板運動試驗總運動時間和運動至ST段壓低0.1 mV時間顯著延長，ST段壓低幅度顯著減小（P＜0.05）。李艷紅等［23］將140例氣滯血瘀型CMVD病人隨機分為觀察組和對照組，各70例，兩組均給予常規(guī)西藥治療，觀察組在常規(guī)治療基礎上聯合使用活血通脈益心湯，結果顯示，觀察組臨床總有效率高于對照組，且與對照組相比，觀察組中醫(yī)證候積分降低，生活質量評分升高（P＜0.05），心肌平臺期強度、再充盈平均速度、冠狀動脈血流儲備功能升高（P＜0.05），血清ET-1和hs-CRP水平降低，平板運動試驗總時間明顯延長，ST段壓低0.1 mV時間和ST段壓低幅度減小（P＜0.05）。

臨床研究報道，與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，丹參飲［24］、人參四物湯［25］、枳實薤白桂枝湯［26］和益氣活血化痰配方顆粒［27］聯合常規(guī)西藥，可進一步提高臨床總有效率，改善心絞痛等臨床癥狀。

2.2 口服中成藥

多項研究證實了中成藥改善CMVD癥狀的有效性。一項納入21項臨床研究，包含1 641例病人的系統評價與Meta分析結果顯示，中成藥與常規(guī)西藥聯合應用可進一步提高CMVD臨床療效，延長平板運動試驗時間，降低血清hs-CRP、ET-1，提高血清NO水平，降低冠狀動脈微血管阻力指數，改善冠狀動脈微血管功能［28］。王微微等［29］將100例急性心肌梗死（AMI）行經皮冠狀動脈介入（PCI）術后病人隨機分為觀察組和對照組，各50例，對照組給予西醫(yī)常規(guī)藥物治療，觀察組在對照組基礎上服用通心絡膠囊，治療后，治療組臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），兩組中醫(yī)證候評分、hs-CRP、IL-6、TNF-α、血液流變學指標低于治療前（P＜0.05），左室射血分數（LVEF）低于治療前（P＜0.05），且觀察組上述指標較對照組改善更優(yōu)。一項Meta分析結果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上，聯合服用麝香保心丸可進一步提高CMVD總有效率，改善CFR，降低IMR和冠狀動脈造影心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流幀數，保護血管內皮功能，提高血清NO水平，降低血清ET-1水平，改善治療后運動平板試驗陽性率和MACE發(fā)生率［30］。盧湘鴻等［31］將194例冠狀動脈微血管病變病人作為研究對象，隨機分為對照組和治療組，各97例，對照組給予常規(guī)西藥治療，治療組在對照組基礎上給予芪參益氣滴丸，治療后治療組顯效率及總有效率均高于對照組（P＜0.05），且兩組均可明顯延長6 min 步行距離（6MWT）和LVEF，減少IMR，且治療組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。劉建平等［32］將38例CMVD病人隨機均分為治療組和對照組，對照組采用常規(guī)西藥治療，治療組在對照組基礎上聯合麝香通心滴丸治療，與治療前相比，兩組均可減少心絞痛發(fā)作頻率，延長平板運動試驗總時間，減小ST段最大壓低幅度，降低血清hs-CRP水平，且治療組改善更優(yōu)（P＜0.05）。一項隨機雙盲安慰劑對照研究結果顯示，冠心丹參滴丸可顯著緩解冠心病PCI術后病人抑郁、焦慮、心絞痛等臨床癥狀，改善PCI術后抑郁或焦慮病人生活質量及臨床預后，其作用機制可能是通過影響ET-1和hs-CRP，進而抑制血管內皮炎癥反應和血小板活化［33］。

2.3 中藥注射液

一項包含1 045例AMI病人PCI圍術期病人的系統評價結果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上聯合使用中藥注射液，可降低AMI病人PCI術后無復流發(fā)生率，提高術后TIMI血流分級，降低術后校正的TIMI血流幀數（CTFC）水平，改善心肌灌注，降低術后MACE發(fā)生率［34］。袁百祥等［35］將120例AMI并接受PCI術的病人隨機分為對照組和觀察組，各60例，對照組在冠狀動脈內注射鹽酸替羅非班，觀察組在冠狀動脈內注射鹽酸替羅非班和丹參注射液，結果顯示，觀察組可有效減少AMI病人PCI術中無復流現象，緩解心肌損傷程度，改善心臟功能。秦立等［36］將AMI并接受PCI術后的病人作為研究對象，隨機分為對照組和試驗組，對照組給予瑞舒伐他汀治療，試驗組采用瑞舒伐他汀聯合丹紅注射液治療，結果顯示，觀察組可明顯改善PCI術后病人心肌無復流，降低心血管不良事件發(fā)生率，且治療后兩組IL-6、胱抑素-C（Cystatin C）、同型半胱氨酸（Hcy）水平和左室收縮末期內徑（LVESD）、左室舒張末期內徑（LVEDD）均較治療前下降，LVEF均較治療前上升（P＜0.05），且觀察組較對照組改變更明顯。另一項臨床研究顯示，參附注射液預處理聯合冠狀動脈內注射前列地爾可顯著降低急性冠脈綜合征病人PCI術后無復流發(fā)生率，顯著改善心肌灌注，降低PCI術后病人血清hs-CRP、IL-6、ET-1水平和MACE發(fā)生率，其機制可能與保護血管內皮細胞功能、抑制機體炎癥反應有關［37］。

3 作用機制

3.1 抑制炎癥反應

炎癥反應是使心血管危險因素暴露，導致微血管功能障礙的常見途徑［38］。冠狀動脈微血管內皮細胞損傷是誘發(fā)CMVD的關鍵，炎性因子通過內皮細胞損傷途徑參與CMVD的發(fā)生發(fā)展［39-40］。賈承明等［41］研究顯示，補腎活血方可減少雌性C57BL/6小鼠炎性細胞浸潤，通過下調心肌miR-155，調控巨噬細胞M1/M2極化，降低炎性因子白細胞介素1β（IL-1β）、TNF-α，升高白細胞介素10（IL-10）及血管內皮生長因子（VEGF）mRNA表達，抑制冠狀動脈微血管炎癥反應。動物實驗表明，益氣活血藥和芪參益氣滴丸可降低心肌缺血大鼠血漿血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）及炎性因子單核趨化蛋白1（MCP-1）表達，升高腎上腺髓質素（ADM）表達，減少炎癥物質釋放，改善冠狀動脈微循環(huán)，從而減輕心肌缺血［42］。

3.2 氧化應激

張雯雯等［43］通過對30只雄性SD大鼠左心室注射月桂酸鈉制備CMD大鼠，之后以穩(wěn)斑湯進行干預，結果顯示，穩(wěn)斑湯可能通過抑制癌基因酪氨酸蛋白激酶（Fyn）、激活核因子-E2相關因子2（Nrf2）信號通路，升高心肌組織中超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化物酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）含量，減輕氧化應激，緩解大鼠冠狀動脈微循環(huán)障礙。細胞實驗表明，黃芪主要成分黃芪甲苷Ⅳ（ASI），通過Notch 1/Hes 1信號通路，降低MDA、肌酸磷酸激酶（CPK）和乳酸脫氫酶（LDH）活性及活性氧（ROS）產生，提高GSH-Px和SOD活性，改善氧化應激，發(fā)揮對心肌細胞缺氧/復氧損傷的保護作用［44］。

3.3 改善血管內皮功能

內皮功能障礙在CMVD發(fā)展中發(fā)揮著主要作用，其中涉及血管擴張劑和血管收縮肽的不平衡，ET-1是具有血管收縮作用的因子［40］。古麗葛娜·薩吾爾等［45］研究證實了天香丹可提高冠狀動脈微循環(huán)障礙（CMD）大鼠血清NO水平及NO/ET-1水平，升高脂多糖（LPS）誘導的心肌微血管內皮細胞（CMECs）中內皮型一氧化氮合酶（eNOS）蛋白表達水平及上清液NO水平，從而改善內皮功能。金頌峰［46］研究顯示，黃芪復方含藥血清可抑制Hcy誘導的心肌損傷大鼠微血管內皮細胞（RCMECs）的凋亡反應，保護微循環(huán)內皮細胞功能。張萌等［47］研究顯示，補腎活血軟堅方可減輕冠狀動脈微血管病變大鼠心肌細胞炎性浸潤，改善心肌組織形態(tài)，增加血清NO水平，降低ET-1水平，改善大鼠內皮功能。

3.4 促進血管新生

王攀等［48］通過對43只2型糖尿病大鼠觀察發(fā)現，雙參寧心膠囊的干預治療可明顯改善大鼠心肌灌注能力，降低血清血管內皮細胞黏附因子1（VCAM-1）含量，升高血清血管內皮鈣黏附素（VE-cadherin）含量，提高心肌組織血管內皮生長因子A（VEGFA）蛋白表達，促進心肌微血管生成，進而改善2型糖尿病大鼠冠狀動脈微循環(huán)。葛均波團隊研究顯示，芪藶強心膠囊可上調缺氧模型的心臟微血管內皮細胞（CMECs）miR-21、低氧誘導因子-1α（HIF-1α）和VEGF表達，使其免受缺氧損傷，改善CMECs細胞增殖、遷移和血管形成［49］。

4 小結與展望

冠狀動脈微血管疾病病因病機復雜，是一個由基礎性疾病、生活習慣、社會因素等多因素綜合誘導的結果。隨著研究不斷深入，冠狀動脈微血管疾病的評價診斷方法不斷發(fā)展，但便捷性、敏感性有待進一步提高，從而較早準確地臨床早期干預，抑制病人不良心血管事件的發(fā)生與發(fā)展。中醫(yī)藥改善冠狀動脈微血管疾病的成果日益增多，具體發(fā)揮作用的成分及深層作用機制有待進一步發(fā)掘，藥理毒理作用有待進一步明確，進而較好地發(fā)揮中醫(yī)藥個體化、多層次、治未病的優(yōu)勢。

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（收稿日期：2023-04-14）

（本文編輯薛妮）