中醫(yī)藥治療射血分數(shù)保留的心力衰竭的研究進展

李屹龍 薛金貴

摘要 射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）病人再住院率和病死率較高，但現(xiàn)代醫(yī)學改善HFpEF預后的手段有限。中醫(yī)藥治療HFpEF具有多靶點、多途徑的優(yōu)勢，相較于現(xiàn)代醫(yī)學標準治療，聯(lián)合中醫(yī)藥治療HFpEF可進一步緩解病人癥狀，改善心功能和預后。綜述中醫(yī)藥干預HFpEF的相關研究，以期明確中醫(yī)藥治療HFpEF的遠期療效。

關鍵詞 射血分數(shù)保留的心力衰竭；中醫(yī)藥；研究進展；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.012

Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

LI Yilong， XUE Jingui

Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

Corresponding Author XUE Jingui， E-mail： xuejingui@sina.com

Abstract The patients with heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF） showed high rates of rehospitalization and death，but? limited means were used to improve the prognosis of HFpEF.Traditional Chinese medicine treating HFpEF showed the advantages of multi-targets and multi-pathways，while compared with the standard treatment of modern medicine，the combination of traditional Chinese medicine of HFpEF could further alleviate patients′ symptoms，improve cardiac function，and improve prognosis.The relevant studies on the intervention of HFpEF with traditional Chinese medicine were reviewed to clarify the long-term curative effect of traditional Chinese medicine.

Keywords heart failure with preserved ejection fraction; traditional Chinese medicine; research progress; overview

作者單位 上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院（上海 201203）

通訊作者 薛金貴，E-mail：xuejingui@sina.com

引用信息 李屹龍，薛金貴.中醫(yī)藥治療射血分數(shù)保留的心力衰竭的研究進展［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（5）：839-842.

心力衰竭是多種原因引起心臟結構和（或）功能異常，導致心臟射血和（或）充盈受損，不能滿足身體代謝需要的一組復雜臨床綜合征，其中左室射血分數(shù)≥50%的心力衰竭稱為射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）［1］。流行病學調查發(fā)現(xiàn)，我國HFpEF病人約占心力衰竭總數(shù)的38.0%，射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）病人約為40.2%［2］。相較于HFrEF，HFpEF病死率與再入院率未顯著降低［3］。2021年歐洲心臟病學會（ESC）指南提出，缺乏有效的治療手段降低HFpEF病人死亡率、發(fā)病率［4］。2022年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心衰學會（HFSA）心力衰竭管理指南指出，目前證實僅恩格列凈通過大規(guī)模隨機臨床試驗可改善HFpEF病人預后［5］。2021年ESC指南建議通過治療HFpEF的一些潛在表型以預防和延緩心力衰竭的發(fā)生［4］，與中醫(yī)學“防微杜漸”“不治已病治未病”等理念不謀而合。對中醫(yī)藥干預HFpEF的相關研究進行綜述，以期明確中醫(yī)藥治療的遠期療效。

1 中醫(yī)對HFpEF的認識

不同射血分數(shù)的心力衰竭癥狀是相似的，主要表現(xiàn)為呼吸困難、水腫及運動耐力下降等。中醫(yī)根據(jù)臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“心悸、水腫、喘證、心水”等范疇［6］?！饵S帝內經(jīng)》記載：“夫不得臥，臥之喘者，是水氣之客也”，指出了該病不能平臥的特點，病機為“水氣客也”。相較于HFrEF病人，HFpEF病人運動耐力下降及水液潴留癥狀較輕，處于病程的前期或中期［7］?！督饏T要略》云：“其身重而少氣，不得臥，煩而燥，其人陰腫”，其水腫、煩躁、不得平臥等癥狀，與心力衰竭基本一致；“水停心下，甚者則悸，微者短氣”等論述，符合現(xiàn)代醫(yī)學HFpEF的癥狀。

2 HFpEF證候分析

HFpEF辨證分型缺乏較大規(guī)模臨床研究，暫無明確規(guī)范。趙志強等［8-9］通過流行病學調查及分析文獻發(fā)現(xiàn)，HFpEF的中醫(yī)證候要素中氣虛與血瘀權重最高，其次為陰虛、陽虛、痰濁和水飲等；在地域分布方面，北方氣滯、濕邪、火邪等證候要素較南方多見，南方地區(qū)氣虛、陰虛、水飲占比高于北方。彭菊琴等［10］通過一項橫斷面流行病學調研發(fā)現(xiàn)，HFpEF病人紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能Ⅱ級或Ⅲ級多為氣虛血瘀證和水濕泛溢證，心功能Ⅳ級（NYHA分級）多見痰阻心脈證、心腎陽虛證。王金平等［11］納入117例HFpEF病人的橫斷面調查發(fā)現(xiàn)，辨證屬氣虛血瘀證、陽虛水泛證等虛實夾雜的病人，相較于單純氣陰兩虧心肺氣虛等的虛證病人，心率偏快，射血分數(shù)偏低，病情相對更重。可見不同地域及不同程度的HFpEF，證候不同，提示臨床辨證應注意因人、因地制宜。

3 HFpEF的中醫(yī)治療

當代醫(yī)家對HFpEF的基本病機認識趨于一致，認為是本虛標實之病，本虛主要為氣虛，常兼陰虛、陽虛，標實包括血瘀、水飲和痰濁等［12］，主要治法包括益氣活血、益氣養(yǎng)陰、溫陽利水等。

3.1 益氣活血

心主血脈、心氣充盛是保證心血正常運行的重要因素，心氣虧虛不能正常運血，為HFpEF發(fā)病之本，心氣虛則血運無力而致血瘀，久之由瘀而致水液內停，變?yōu)樗[。陳晶晶［13］通過文獻分析發(fā)現(xiàn)，治療HFpEF的中藥丹參、黃芪等益氣、活血祛瘀藥物出現(xiàn)頻率較高，益氣、活血為治療本病之大法［10］。有研究顯示，補氣活血的代表方劑補陽還五湯通過介導白介素-6（interlukin-6，IL-6）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）、絲裂原活化蛋白激酶8（mitogen-activated protein kinase 8，MAPK8）等細胞凋亡信號通路，發(fā)揮改善心力衰竭的作用，通過抑制α-肌球蛋白重鏈轉變延緩心室重構、保護心肌細胞［14-15］。馬愛玲等［16］采用中藥復方制劑舒心活血方治療氣虛血瘀型HFpEF，以益氣養(yǎng)心為主，輔以活血化瘀、化濁之法，結果顯示，舒心活血方可顯著降低病人中醫(yī)證候積分和腦鈉肽，延長6 min步行距離（6-minute walk distance，6MWD）。張媛［17］運用強心通脈方治療HFpEF伴抑郁狀態(tài)病人，該方可明顯增加二尖瓣舒張早期最大速度/心房收縮期最大速度（E/A），提高病人生活質量并緩解抑郁程度。心主血脈，《金匱要略》曰：“血不利則為水”。HFpEF的臨床治療中益氣活血方劑常配伍利水之品。吳以嶺根據(jù)脈絡學說，提出“氣血水同治分消”防治HFpEF，研發(fā)了芪藶強心膠囊［18］。一項納入22個隨機對照試驗（RCT）、共2 221例病人的Meta分析發(fā)現(xiàn)，芪藶強心膠囊聯(lián)合標準治療在改善HFpEF病人癥狀、延長6MWD及提高心臟舒張功能等方面較標準治療更優(yōu)，該Meta分析納入研究的樣本量有限，缺少遠期療效觀察指標［19］。彭朗等［20］采用院內制劑益氣活血利水方聯(lián)合螺內酯治療老年HFpEF，結果顯示，該方劑降低病人中醫(yī)證候積分、延長6MWD療效更優(yōu)，螺內酯降低病人N末端B型腦鈉肽前體（N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）更具優(yōu)勢，二者聯(lián)用可有效治療HFpEF。

3.2 益氣養(yǎng)陰

HFpEF病人久病氣虛不復、血行無力、瘀血內停、新血不生，日久耗傷陰血，以致氣陰兩虛［21］。相關研究顯示，具有益氣養(yǎng)陰之功的參麥注射液通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)所致的心室重構，介導代謝底物的攝取利用、改善病人的能量代謝紊亂等方式，進而發(fā)揮治療心力衰竭的作用［22-23］。潘春梅等［24］研究結果顯示，相較于標準治療，聯(lián)合參麥注射液可進一步降低HFpEF病人腦鈉肽，顯著延長6MWD。生脈散是治療“脈微自汗、心悸氣短”氣陰兩虛證的經(jīng)典方藥。?；哿幔?5］臨床研究結果顯示，生脈散化裁而來的心陰方治療HFpEF，可進一步延長病人6MWD，降低NYHA心功能分級。益心舒膠囊是由生脈散加減化裁而成，李根等［26］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，此藥能改善病人E/A，延長6MWD。原思敏［27］運用生脈散合桂枝甘草龍牡湯治療老年HFpEF，治以益氣養(yǎng)陰、潛鎮(zhèn)安神之法，可降低病人NT-proBNP，延長6MWD，改善心功能及中醫(yī)癥狀。血壓長期控制不佳導致心臟結構及功能異常，2021年ESC指南強調了診療高血壓等HFpEF的危險因素及共存疾病的重要性［4］。中醫(yī)學認為高血壓病性以虛者居多，氣陰兩虛、肝腎陰虛等為重要病機，久病者亦心陰耗傷，與氣陰兩虛HFpEF病機相近。有研究表明，生脈散類藥物可保護心肌組織、改善心臟微循環(huán)及雙向調節(jié)血壓［28］。涂明玉［29］臨床研究顯示，益心生脈顆?？上抡{病人血清NT-proBNP、血漿纖維蛋白原水平，在改善HFpEF病人癥狀、提高心功能同時亦發(fā)揮調控血壓的作用。有研究結合現(xiàn)代醫(yī)學探討HFpEF病機，認為心氣虛、邪犯心肌為發(fā)病機制，由此提出益氣養(yǎng)陰、解毒散瘀之法，自研黃芪保心湯，可顯著降低病人腦鈉肽，延長6MWD，提高心功能［30］。

3.3 溫陽利水

HFpEF病人有心氣虧虛、內生水飲和瘀血等病理產(chǎn)物，心氣虛日久損傷心陽，陽虛不能化水，水濕無以溫煦則水液潴留，臨床常治以溫陽利水之法。有研究顯示，復方真武顆粒（真武湯加味丹參、紅參）中人參皂苷RH2、隱丹參酮及木犀草素等8個關鍵活性成分通過協(xié)同抗炎、抑制心室重構及調節(jié)心肌的能量代謝等機制改善心力衰竭［31］。吳欣［32］觀察強心膠囊治療老年陽虛水泛型HFpEF的臨床療效，結果顯示，病人氣喘、水腫等癥狀顯著改善，血漿腦鈉肽水平下降。那日等［33-34］研究顯示，相較于標準治療，臨床以益氣溫陽藥物為基礎隨證加減治療陽虛型HFpEF，結果顯示，6MWD和生活質量評分顯著提高。血瘀貫穿HFpEF病程始終，在臨床實踐中溫陽利水配以活血祛瘀之法，可減少瘀血這一病理產(chǎn)物，阻斷瘀血阻絡的病理環(huán)節(jié)。譚巨浪［35］采用溫心方治療HFpEF，方藥由真武湯、保元湯及桃紅四物湯加減化裁，以期溫陽、活血、利水之功，可降低病人NT-proBNP、可溶性生長刺激表達基因2蛋白（soluble growth stimulates the expression of gene 2 proteins，sST2）等指標，顯著改善病人生活質量，提高運動耐量。陽虛水泛證雖寒象更重，但過量使用溫陽之品可能刺激交感神經(jīng)，加重心臟負荷，因此，臨床辨證配伍滋陰藥或從長遠角度改善病人預后［23］。冀雯芳［36］采用加味真武湯治療老年HFpEF病人，其方用真武湯溫陽利水，加味熟地、當歸等滋陰養(yǎng)血，天仙藤活血化濕，以期養(yǎng)陰進而溫陽，共奏扶正固本、標本兼治之功，結果顯示，可提高病人生活質量量表（SF-36）評分，延長6MWD。

3.4 其他治法

目前中醫(yī)學主流觀點認為，本病治療從“虛”“瘀”“水”等入手，基本治法為“益氣”“活血”“利水”等［9］。心肺共居于上焦，心主血脈、肺主氣，心肺氣血虧虛無以運血導致心血瘀阻，方曉江等［37］從臟腑論治對心肺氣虛型HFpEF病人治以補益心肺、活血通脈，以防己黃芪湯加減，結果顯示，可顯著降低病人腦鈉肽，延長6MWD，并可下調sST2和半乳糖凝集素-3（galectin-3，gal-3）水平。焦曉民指出，脾為心之子，脾虛則心氣虛，提出從心脾論治的思想，補氣應以補益心脾為主［38］。原靜等［39］研究顯示，“痰瘀”為HFpEF發(fā)病的重要因素，單用益氣活血化痰之法不能有效行氣活血，需得“消痰破血二者兼治”，方用新生脈散方，軟堅散結兼以活血化痰，可提高病人左室舒張功能，增加左室舒張期順應性，緩解癥狀。張建順［40］研究認為，肝藏血、脾統(tǒng)血，肝旺乘脾，子病及母則心陰不足，影響心臟舒張功能，臨床采用標準治療聯(lián)合自擬清肝健脾活血方劑，可顯著緩解病人癥狀，改善心臟舒張功能。熊雙［41］結合HFpEF本虛標實、氣化不利的病機，認為“通陽”為早期治療HFpEF的關鍵，采用苓桂氣化方治療HFpEF，經(jīng)動物實驗發(fā)現(xiàn)可調節(jié)HFpEF模型大鼠糖、脂代謝，改善心肌纖維化。

4 小結與展望

辨證論治是中醫(yī)學的基本原則之一，目前HFpEF尚無權威的辨證分型標準，不利于臨床規(guī)范用藥，進而影響療效觀察，因此，今后通過大規(guī)模病例研究探索本病規(guī)范化的中醫(yī)辨證體系不可或缺。受限于造模手段，HFpEF動物模型難以還原本病復雜的病理機制，為進一步闡明復雜中藥復方成分的作用機制帶來諸多困難，或可聚焦于方劑單體成分的基礎研究。HFpEF病人存在多種功能紊亂，具有表型異質性，為現(xiàn)代醫(yī)學治療帶來諸多困難。雖已有大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)在標準治療基礎上加用中藥辨證論治，可進一步緩解HFpEF病人癥狀，提高心臟功能，還可一定程度抑制心肌重構進展等，但多數(shù)HFpEF中醫(yī)藥臨床研究規(guī)模較小，觀察周期短，遠期療效觀察指標較少，其中中醫(yī)證候和心功能分級多作為主要臨床療效觀察指標，缺乏客觀性及定量分析。今后仍需規(guī)范的大樣本量、多中心臨床研究觀察中藥治療HFpEF的遠期療效，本病的中醫(yī)診療評價體系仍需完善。

參考文獻：

［1］ 中華醫(yī)學會心血管病學分會心力衰竭學組，中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2018［J］.中華心血管病雜志，2018，46（10）：760-789.

［2］ 馬麗媛，王增武，樊靜，等.《中國心血管健康與疾病報告2021》概要［J］.中國介入心臟病學雜志，2022，30（7）：481-496.

［3］ STEINBERG B A，ZHAO X，HEIDENREICH P A，et al.Trends in patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction：prevalence，therapies，and outcomes［J］.Circulation，2012，126（1）：65-75.

［4］ MCDONAGH T A，METRA M，ADAMO M，et al.2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure［J］.European Heart Journal，2021，42（36）：3599-3726.

［5］ HEIDENREICH P A，BOZKURT B，AGUILAR D，et al.2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure：executive summary：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association joint committee on clinical practice guidelines［J］.Journal of the American College of Cardiology，2022，79（17）：1757-1780.

［6］ 丁悅，曹昌霞.慢性心力衰竭的中醫(yī)辨證分型與相關指標研究進展［J］.世界最新醫(yī)學信息文摘，2018，18（17）：26-27;29.

［7］ 陳嬋，張鵬，王娟，等.射血分數(shù)保留和射血分數(shù)減低心力衰竭中醫(yī)四診及證候特征研究［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2019，17（7）：972-975.

［8］ 趙志強，李達，王賢良，等.射血分數(shù)正常心力衰竭中醫(yī)證候分布特點的文獻分析［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（9）：4047-4050.

［9］ 趙志強，王賢良，張萍，等.基于前瞻性臨床流行病學調查的射血分數(shù)正常心力衰竭中醫(yī)證候特征分析［J］.中醫(yī)雜志，2019，60（9）：773-778.

［10］ 彭菊琴，任鈞國，彭嫻，等.基于因子分析與聚類分析的射血分數(shù)保留的心力衰竭中醫(yī)證型分布研究［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2020，27（10）：26-31.

［11］ 王金平，劉俊杰，王佩佩，等.HFpEF虛實證候的臨床檢查指標分析［J］.世界中醫(yī)藥，2018，13（9）：2127-2129;2135.

［12］ 中國中西醫(yī)結合學會心血管疾病專業(yè)委員會，中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結合醫(yī)師分會心血管病學專家委員會.慢性心力衰竭中西醫(yī)結合診療專家共識［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2016，36（2）：133-141.

［13］ 陳晶晶.中藥治療射血分數(shù)保留性心力衰竭的meta分析和作用機制研究［D］.北京：中國中醫(yī)科學院，2021.

［14］ 黃賢娜，黃玲，羅洪波.基于TGF-β1/Smads通路研究補陽還五湯對心衰大鼠心肌重塑的干預作用［J］.中藥藥理與臨床，2019，35（5）：15-20.

［15］ 王臻，李潔白，董昕，等.補陽還五湯對舒張性心衰大鼠心肌α-MHC、β-MHC、Drp1 mRNA及線粒體超微結構的影響［J］.北京中醫(yī)藥大學學報，2018，41（12）：1002-1006.

［16］ 馬愛玲，黃慶松，黃雪元，等.舒心活血方對氣虛血瘀型射血分數(shù)保留性心衰患者中醫(yī)證候及心功能相關指標的影響［J］.山西中醫(yī)，2020，36（8）：8-10;15.

［17］ 張媛.益氣活血中藥對射血分數(shù)保留心衰伴抑郁狀態(tài)的臨床研究［D］.沈陽：遼寧中醫(yī)藥大學，2019.

［18］ 郝佳夢.脈絡學說指導芪藶強心膠囊治療射血分數(shù)保留型心衰作用及機制研究［D］.石家莊：河北醫(yī)科大學，2022.

［19］ 葛昭，劉春香，林姍姍，等.芪藶強心膠囊對射血分數(shù)保留心力衰竭患者生活質量影響的Meta分析［J］.天津中醫(yī)藥，2022，39（3）：335-346.

［20］ 彭朗，魯曉斌，梅應兵，等.益氣活血利水方聯(lián)合螺內酯治療老年射血分數(shù)保留心力衰竭的效果［J］.中國醫(yī)藥導報，2020，17（17）：57-61.

［21］ 劉匯真，陳朝金.陳朝金教授運用生脈散合血府逐瘀湯加減治療射血分數(shù)保留性心衰（氣陰兩虛兼血瘀型）經(jīng)驗［J］.基層中醫(yī)藥，2022，1（5）：17-20.

［22］ 許靜靜.參麥注射液在壓力超負荷致慢性心力衰竭大鼠中的作用機理研究［J］.內蒙古中醫(yī)藥，2015，34（1）：109-110.

［23］ 王邵梅.參麥注射液對心力衰竭代謝組學的作用機制［D］.蚌埠：蚌埠醫(yī)學院，2020.

［24］ 潘春梅，林仲秋，范穗光.參麥注射液治療左室射血分數(shù)正常心衰臨床研究［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2016，28（6）：821-824.

［25］ 祝慧玲.心陰片治療射血分數(shù)保留型慢性心力衰竭氣陰兩虛血瘀證的臨床研究［D］.廣州：廣州中醫(yī)藥大學，2021.

［26］ 李根，劉佳.益心舒膠囊治療舒張性心力衰竭的療效觀察［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2015，13（8）：1021-1022.

［27］ 原思敏.生脈散合桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療老年射血分數(shù)保留型心衰的臨床療效觀察［D］.南京：南京中醫(yī)藥大學，2021.

［28］ 張燕欣，萬梅緒，李智，等.生脈類制劑調節(jié)血壓作用的藥理與臨床研究概述［J］.藥物評價研究，2020，43（8）：1480-1488.

［29］ 涂明玉.益心生脈顆粒治療氣陰兩虛型射血分數(shù)保留的心力衰竭的臨床研究［D］.福州：福建中醫(yī)藥大學，2015.

［30］ 吳煒.黃芪保心湯治療射血分數(shù)保留型心衰的臨床療效觀察［D］.南京：南京中醫(yī)藥大學，2018.

［31］ 張蓓蓓.復方真武顆粒治療射血分數(shù)保留性心力衰竭臨床觀察及基于網(wǎng)絡藥理學分析抗心力衰竭機制［D］.合肥：安徽中醫(yī)藥大學，2022.

［32］ 吳欣.強心膠囊對老年射血分數(shù)保留的心衰（陽虛水泛型）左心室舒張功能的影響［D］.昆明：云南中醫(yī)藥大學，2020.

［33］ 那日，曹云.益氣溫陽中藥為主治療舒張性心力衰竭的臨床研究［J］.內蒙古中醫(yī)藥，2017，36（10）：79-80.

［34］ 曹云，李樹茂，裘冬，等.益氣溫陽中藥治療慢性舒張性心力衰竭的療效觀察［J］.醫(yī)學信息，2019，32（1）：162-164;167.

［35］ 譚巨浪.溫心方對射血分數(shù)保留性心力衰竭（陽虛水泛證）的療效觀察［D］.武漢：湖北中醫(yī)藥大學，2022.

［36］ 冀雯芳.加味真武湯輔助治療老年舒張性心力衰竭臨床研究［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2017，13（12）：147-148.

［37］ 方曉江，錢寶慶，魏麗萍，等.防己黃芪湯加減用于射血分數(shù)保留型心衰的臨床研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2018，45（12）：2591-2593.

［38］ 高洋.焦曉民教授治療慢性舒張性心力衰竭用藥規(guī)律探討［D］.沈陽：遼寧中醫(yī)藥大學，2021.

［39］ 原靜，黃芪.軟堅散結法在射血分數(shù)保留心力衰竭治療中的應用［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15（11）：1410-1412.

［40］ 張建順.清肝健脾活血法治療舒張性心功能不全臨床研究［J］.山東中醫(yī)雜志，2011，30（4）：234-235.

［41］ 熊雙.HFpEF患者中醫(yī)證素分布的臨床研究及苓桂氣化方干預HFpEF的機制研究［D］.北京：中國中醫(yī)科學院，2022.

（收稿日期：2023-03-21）

（本文編輯薛妮）