芒柄花素調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號通路對妊娠高血壓大鼠的治療作用

劉洋 趙巧棉 楊穎 李麗英 欒燕東

摘要 目的：探討芒柄花素（FMN）對妊娠高血壓（PIH）大鼠的治療作用及可能機制。方法：將妊娠大鼠分為正常組（Normal組，生理鹽水）、PIH組（生理鹽水）、FMN組［40 mg/（kg·d） FMN）］、Janus激酶2（JAK2）抑制劑組［AG490組，5 mg/（kg·d） AG490］、FMN＋JAK2抑制劑組［FMN＋AG490組，40 mg/（kg·d） FMN＋5 mg/（kg·d） AG490］，每組12只。除Normal組外，其余各組大鼠連續(xù)4 d皮下注射125 mg/（kg·d） L-精氨酸甲酯構(gòu)建PIH模型。觀察大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量，血清血管內(nèi)皮因子［內(nèi)皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）］、炎性因子［腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）］、心肌損傷指標［肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）］、腎損傷指標［血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）］水平，心肌、腎組織病理學變化及心肌、腎組織中氧化應激指標［丙二醛（MDA）和總超氧化物歧化酶（T-SOD）］和JAK2/信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號通路相關蛋白（JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3）表達。結(jié)果：給藥結(jié)束后，與Normal組比較，PIH組大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量升高，血清ET-1、TNF-α、IL-6、CK-MB、cTnI、BUN、SCr水平及心肌、腎組織中MDA含量和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值升高（P＜0.05），血清NO水平和心肌、腎組織中T-SOD活性降低（P＜0.05），且心肌、腎組織存在明顯的病理損傷。與PIH組比較，F(xiàn)MN組、AG490組和FMN＋AG490組大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量降低，血清ET-1、TNF-α、IL-6、CK-MB、cTnI、BUN、SCr水平及心肌、腎組織中MDA含量和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值降低（P＜0.05），血清NO水平和心肌、腎組織中T-SOD活性升高（P＜0.05），且心肌、腎組織病理損傷均有所改善；其中FMN＋AG490組上述指標變化均顯著優(yōu)于FMN組、AG490組。結(jié)論：FMN可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路，減輕心肌、腎組織中氧化應激和全身炎癥反應，改善血管內(nèi)皮舒縮功能，降低血壓，減輕PIH大鼠心肌、腎組織損傷。

關鍵詞 妊娠高血壓；芒柄花素；Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3信號通路；大鼠；實驗研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.009

Therapeutic Effects of Formononetin Regulating JAK2/STAT3 Signaling Pathway on Rats with Pregnancy-induced Hypertension

LIU Yang， ZHAO Qiaoman， YANG Ying， LI Liying， LUAN Yandong

Chengde Maternal and Child Health Care Hospital， Chengde 067000， Hebei， China

Corresponding Author LI Liying， E-mail： 414627754@qq.com

Abstract Objective：To investigate the therapeutic effect of formononetin（FMN） on rats with? pregnancy-induced hypertension（PIH） and its possible mechanism.Methods：Pregnant rats were divided into Normal group（normal saline），PIH group（normal saline），F(xiàn)MN group［40 mg/（kg·d） FMN］，Janus kinase 2（JAK2） inhibitor group［AG490 group，5 mg/（kg·d） AG490］，F(xiàn)MN＋JAK2 inhibitor group［FMN＋AG490 group，40 mg/（kg·d） FMN＋5 mg/（kg·d） AG490］，with 12 rats in each group.Except Normal group，the rats in other groups were subcutaneously injected 125 mg/（kg·d） L-arginine methyl ester for 4 consecutive days to establish PIH model.The tail venous pressure of rats and 24 h urinary protein content were observed.Serum vascular endothelial factors［endothelin 1（ET-1），nitric oxide（NO）］，inflammatory factors［tumor necrosis factor α（TNF-α），interleukin 6（IL-6）］，myocardial injury indexes［creatine kinase isoenzyme MB（CK-MB），myocardial troponin I（cTnI）］，kidney injury indexes［blood urea nitrogen（BUN），serum creatinine（SCr）］ levels，histopathological changes of myocardium and kidney，and expression of oxidative stress indicators［malondialdehyde（MDA） and total superoxide dismutase（T-SOD）］ and JAK2/signal transduction and transcriptional activator 3（STAT3） signaling pathway-related proteins（JAK2，p-JAK2，STAT3，p-STAT3） in myocardium and kidney were detected.Results：After administration，compared with the normal group，tail venous pressure and 24 h urinary protein content in the PIH group，serum ET-1，TNF-α，IL-6，CK-MB，cTnI，BUN，SCr，MDA content and p-JAK2/JAK2 and p-STAT3 /STAT3 ratio in myocardial and kidney tissues? increased（P＜0.05）.Serum NO level and T-SOD activity in myocardium and kidney tissues decreased（P＜0.05），and there were obvious pathological injuries in myocardium and kidney tissues.Compared with the PIH group，the tail venous pressure，24 h urinary protein content in the FMN group，AG490 group and FMN＋AG490 group，Serum ET-1，TNF-α，IL-6，CK-MB，cTnI，BUN，SCr levels，MDA content and p-JAK2 /JAK2 and p-STAT3 /STAT3 ratios in myocardial and kidney tissues? decreased（P＜0.05）.Serum NO level and T-SOD activity in myocardium and kidney tissue increased（P＜0.05），and the pathological damage of myocardium and kidney tissue? improved，while the above indexes in the FMN＋AG490 group were significantly better than those in the FMN group and AG490 group.Conclusion：Formononetin might inhibit JAK2/STAT3 signaling pathway，reduce oxidative stress and systemic inflammation in myocardium and kidney tissue，improve vascular endothelial function，decrease blood pressure，and alleviate myocardial and kidney tissue damage in rats with gestational hypertension.

Keywords pregnancy-induced hypertension; formononetin; Janus kinase 2/signal transduction and activator of transcription 3 signaling pathway; rats; experimental study

基金項目 河北省承德市科學技術(shù)研究與發(fā)展計劃項目（No.202109A011）

作者單位 1.承德市婦幼保健院（河北承德? 067000）；2.承德市榮復軍人醫(yī)院

通訊作者 李麗英，E-mail：414627754@qq.com

引用信息 劉洋，趙巧棉，楊穎，等.芒柄花素調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號通路對妊娠高血壓大鼠的治療作用［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（5）：823-828.

妊娠高血壓（pregnancy-induced hypertension，PIH）是臨床常見的妊娠期并發(fā)癥，也是導致孕產(chǎn)婦和胎兒發(fā)病率和死亡率的主要原因之一［1］。PIH嚴重危害孕婦的臟器，如心臟、腎臟等，尋找既能預防PIH孕婦心腦血管疾病等并發(fā)癥又不危及胎兒健康的藥物也是一直不懈努力的科研方向［2］。芒柄花素又稱芒柄花黃素、刺芒柄花素（formononetin，F(xiàn)MN），是一種從紅三葉草等藥用草本植物中分離提純得到的一種天然植物雌激素，其通過多種分子途徑發(fā)揮抗腫瘤、抗炎、抗氧化、降壓等藥理作用［3-4］。然而，F(xiàn)MN對PIH的治療效果尚未明確。相關研究表明，F(xiàn)MN通過降低血管周圍炎癥和細胞外基質(zhì)沉積，減輕野百合堿所致大鼠肺動脈高壓［5］；通過抑制炎癥和氧化應激預防順鉑誘導的急性腎損傷［6］；通過增強自噬降解保護衰老的心臟免受缺血/再灌注損傷［7］。Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路是一條與炎癥反應、氧化應激損傷密切相關的信號轉(zhuǎn)導途徑［8-9］。有研究顯示，F(xiàn)MN可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路中的相關靶點發(fā)揮抗炎作用，對腦缺血再灌注損傷具有一定的保護作用［10］。基于上述研究結(jié)果，推測FMN可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路對PIH誘導的心臟、腎臟損傷發(fā)揮治療作用。本研究以PIH大鼠為模型，探討FMN對PIH誘導心臟、腎臟損傷的保護效果，并闡明其作用機制，以期為PIH治療藥物的研發(fā)提供新思路。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

1.1.1 實驗動物

無特定病原體（SPF）級健康SD大鼠雌性60只、雄性30只，7～8周齡，體質(zhì)量（230±20）g，由北京北方艾特生物科技有限公司提供，動物許可證號：SCXK（京）2020-0005。所有大鼠在恒溫、恒濕的屏障環(huán)境下飼養(yǎng)，每日接受光/暗循環(huán)12 h∶12 h，自由攝食進水。動物實驗嚴格遵循3R原則，符合動物福利和倫理原則。

1.1.2 實驗試劑

FMN（純度≥98%，94334-50MG）購自美國Sigma公司；JAK2抑制劑AG490（純度99.97%，HY-12000-180322）購自美國MCE公司；L-精氨酸甲酯（純度99%，S20011-25g）購自上海源葉生物科技有限公司；總蛋白定量測試盒（考馬斯亮蘭法，KLJC0108）購自上?？道噬锟萍加邢薰?；內(nèi)皮素1（endothelin 1，ET-1）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒（E-EL-R1458c、E-EL-R2856c、E-EL-R0015c）以及蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色試劑盒（E-IR-R117）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）和總超氧化物歧化酶（total superoxide dismutase，T-SOD）比色法測試盒（E-BC-K025-S、E-BC-K019-S）購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司；一氧化氮（nitric oxide，NO）ELISA試劑盒（XYH373）購自上海烜雅生物科技有限公司；肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）ELISA試劑盒（CSB-E14403r、CSB-E08594r）購自武漢華美生物工程有限公司；血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）ELISA試劑盒（1529050398、JL22955）購自上海江萊生物科技有限公司；磷酸化JAK2（p-JAK2，phospho Y1007＋Y1008）、JAK2、磷酸化STAT3（p-STAT3，phospho S727）、STAT3、β-actin抗體和辣根過氧化物酶（HRP）標記的羊抗兔IgG購自英國Abcam公司（ab32101、ab108596、ab32143、ab68153、ab8227、ab205718）。

1.2 實驗方法

1.2.1 動物分組、模型構(gòu)建與給藥

所有大鼠適應性飼養(yǎng)7 d后，以雌性∶雄性為2∶1合籠飼養(yǎng)，次日清晨陰道涂片檢查雌性大鼠中精子，發(fā)現(xiàn)精子記為妊娠第0天。隨機選取12只妊娠大鼠作為正常組（Normal組）；其余各組大鼠從妊娠第13天起，連續(xù)4 d皮下注射125 mg/（kg·d） L-精氨酸甲酯構(gòu)建PIH模型［11］。妊娠第13天、第16天檢測大鼠尾靜脈壓，若增加30 mmHg，提示PIH模型構(gòu)建成功。將模型構(gòu)建成功大鼠隨機分為PIH組、FMN組、JAK2抑制劑組（AG490組）、FMN＋JAK2抑制劑組（FMN＋AG490組），每組12只。

妊娠第17天，F(xiàn)MN組大鼠灌胃40 mg/（kg·d） FMN［12］；AG490組大鼠尾靜脈注射5 mg/（kg·d） AG490［13］；FMN＋AG490組大鼠灌胃40 mg/（kg·d） FMN同時尾靜脈注射5 mg/（kg·d） AG490；Normal組、PIH組大鼠灌胃和尾靜脈注射等量生理鹽水，連續(xù)4 d（即干預至妊娠第20天）。

1.2.2 尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量測定

分別于造模后、給藥前、給藥結(jié)束后，將大鼠仰臥位固定于操作臺上，采用血壓儀測量大鼠尾靜脈壓，連續(xù)檢測3次，取平均值；使用代謝籠收集大鼠24 h尿液，通過考馬斯亮蘭（Bradford）法檢測大鼠尿液中尿蛋白含量。

1.2.3 血清血管內(nèi)皮因子、炎性因子及心肌、腎損傷指標檢測

給藥后麻醉大鼠，腹主動脈取血，獲得血清。嚴格按照ELISA試劑盒說明進行操作，于酶標儀上檢測標準品和血清樣品中光密度（OD）值，繪制標準曲線，計算大鼠血清血管內(nèi)皮因子（ET-1、NO）、炎性因子（TNF-α、IL-6）、心肌損傷指標（CK-MB、cTnI）和腎損傷指標（BUN、SCr）水平。

1.2.4 心肌、腎組織病理學變化觀察

取血后迅速摘取心臟、腎臟，采用預冷的磷酸緩沖鹽溶液（PBS）洗滌后，一部分心肌、腎組織置于10%的甲醛中固定，另一部分制備新鮮組織勻漿液，剩余部分置于－80 ℃冰箱保存。固定24 h后的心肌、腎組織制備常規(guī)石蠟切片（4 μm），參照HE染色試劑盒說明書依次進行蘇木素、伊紅染色，在光學顯微鏡下觀察大鼠心肌、腎組織病理學變化。

1.2.5 心肌、腎組織氧化應激指標檢測

將制備好的新鮮心肌、腎組織勻漿液離心，取上清液，二喹啉甲酸（BCA）法定量上清液中蛋白質(zhì)濃度，參照商品試劑盒說明書，分別采用硫代巴比妥酸（TBA）法、羥胺法檢測大鼠心肌、腎組織中MDA含量和T-SOD活性。

1.2.6 心肌、腎組織中JAK2/STAT3信號通路相關蛋白表達測定

采用蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測心肌、腎組織中JAK2/STAT3信號通路相關蛋白表達，具體操作：取出－80 ℃冰箱保存的心肌、腎組織，使用含蛋白酶和磷酸酶抑制劑的RIPA裂解液充分裂解組織，提取總蛋白，BCA法定量蛋白濃度；每個樣品取30 μg變性蛋白進行十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE），之后將蛋白轉(zhuǎn)移至聚偏乙烯膜（PVDF）；將膜在含5%牛血清蛋白（BSA）的PBS溶液中室溫封閉1.5 h，之后將膜置于一抗（p-JAK2、JAK2、p-STAT3、STAT3、β-actin抗體）稀釋液中4 ℃孵育過夜，PBS洗滌后將膜置于二抗（HRP標記羊抗兔IgG）稀釋液中37 ℃孵育1 h，電化學發(fā)光（ECL）試劑顯色；凝膠成像系統(tǒng)掃描圖像，采用Image J軟件半定量分析蛋白條帶灰度，以β-actin為內(nèi)參。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件分析實驗數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布、方差齊性的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組間和組間多重比較采用單因素方差分析、SNK-q檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量比較

給藥前，PIH組、FMN組、AG490組、FMN＋AG490組大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量高于Normal組（P＜0.05）。給藥后，與Normal組比較，PIH組大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量升高（P＜0.05）；與PIH組比較，F(xiàn)MN組、AG490組和FMN＋AG490組大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量降低（P＜0.05）；與FMN組、AG490組比較，F(xiàn)MN＋AG490組大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量進一步降低（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 各組大鼠血清血管內(nèi)皮因子和炎性因子水平比較

與Normal組比較，PIH組大鼠血清ET-1、TNF-α、IL-6水平升高（P＜0.05），NO水平降低（P＜0.05）；與PIH組比較，F(xiàn)MN組、AG490組和FMN＋AG490組大鼠血清ET-1、TNF-α、IL-6水平降低（P＜0.05），NO水平升高（P＜0.05）；與FMN組、AG490組比較，F(xiàn)MN＋AG490組大鼠血清ET-1、TNF-α、IL-6水平進一步降低（P＜0.05），NO水平進一步升高（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 各組大鼠血清心肌、腎損傷指標比較

與Normal組比較，PIH組大鼠血清CK-MB、cTnI、BUN、SCr水平升高（P＜0.05）；與PIH組比較，F(xiàn)MN組、AG490組和FMN＋AG490組大鼠血清CK-MB、cTnI、BUN、SCr水平降低（P＜0.05）；與FMN組、AG490組比較，F(xiàn)MN＋AG490組大鼠血清CK-MB、cTnI、BUN、SCr水平進一步降低（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 各組大鼠心肌、腎組織病理學變化

Normal組大鼠心肌、腎組織結(jié)構(gòu)和形態(tài)正常，輪廓完整清晰。PIH組大鼠心肌組織中心肌纖維斷裂，心肌細胞腫脹和壞死，大量炎性細胞浸潤；腎組織中腎小球內(nèi)皮細胞腫脹和空泡樣變性，基底膜增厚，存在炎性浸潤。與PIH組比較，F(xiàn)MN組、AG490組和FMN＋AG490組大鼠心肌、腎組織上述病理損傷均有所減輕，且FMN＋AG490組最明顯。詳見圖1。

2.5 各組大鼠心肌、腎組織中氧化應激指標水平比較

與Normal組比較，PIH組大鼠心肌、腎組織中MDA含量升高，T-SOD活性降低（P＜0.05）；與PIH組比較，F(xiàn)MN組、AG490組和FMN＋AG490組大鼠心肌、腎組織中MDA含量降低，T-SOD活性升高（P＜0.05）；與FMN組、AG490組比較，F(xiàn)MN＋AG490組大鼠心肌、腎組織中MDA含量進一步降低，T-SOD活性進一步升高（P＜0.05）。詳見表4。

2.6 各組大鼠心肌、腎組織中JAK2/STAT3信號通路相關蛋白表達比較

與Normal組比較，PIH組大鼠心肌、腎組織中p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值升高（P＜0.05）；與PIH組比較，F(xiàn)MN組、AG490組和FMN＋AG490組大鼠心肌、腎組織中p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值降低（P＜0.05）；與FMN組、AG490組比較，F(xiàn)MN＋AG490組大鼠心肌、腎組織中p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值進一步降低（P＜0.05）。詳見圖2、圖3及表5。

3 討 論

PIH影響著全世界約10%的妊娠期婦女，降壓治療是基礎的管理策略，降壓治療不僅可減輕孕產(chǎn)婦嚴重高血壓，而且未增加流產(chǎn)和心腦血管疾病等并發(fā)癥風險［14-15］。心臟和腎功能受損是PIH普遍存在的病理生理特征，研發(fā)減輕心臟和腎功能受損的藥物對PIH的有效治療至關重要［16-17］。

近年來，中藥因具有豐富的自然資源、較強的靶向和較低的成本等優(yōu)勢，受到越來越多的關注。FMN是一種從傳統(tǒng)中草藥中提取的活性異黃酮，具有多種心臟、腎臟保護作用。FMN可改善糖尿病小鼠心肌損傷，減輕心肌纖維化、凋亡及炎癥反應［18］；FMN能減輕糖尿病腎病大鼠腎損傷，改善腎功能，抑制腎組織氧化應激［12，19］；FMN可顯著改善野百合堿誘導的右心室收縮壓、右心室肥厚和肺血管重構(gòu)，對大鼠肺動脈高壓可發(fā)揮抑制作用［20］。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)MN可顯著降低PIH大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量及血清CK-MB、cTnI、BUN、SCr水平，同時明顯改善心肌、腎組織病理損傷，表明FMN可降低PIH誘導的高血壓，減輕心肌、腎組織損傷。

ET-1、NO是一對常見的血管舒縮因子，其變化可反映血管內(nèi)皮功能，與血壓變化密切相關［21-22］。血管內(nèi)皮障礙是對炎癥和氧化應激的血管反應，三者共同參與疾病的進展［23］。本研究結(jié)果顯示，PIH模型大鼠血清ET-1和炎性因子TNF-α、IL-6水平及心肌、腎組織中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA含量顯著升高，且血清NO水平和心肌、腎組織中抗氧化酶T-SOD活性顯著降低，提示PIH大鼠心肌、腎組織發(fā)生氧化應激損傷，且體內(nèi)存在炎癥反應和血管內(nèi)皮功能障礙。FMN治療后，PIH大鼠血清ET-1和TNF-α、IL-6水平及心肌、腎組織中MDA含量顯著降低，且血清NO水平和心肌、腎組織中T-SOD活性顯著升高，提示FMN可顯著改善PIH導致的心肌、腎組織氧化應激損傷及體內(nèi)炎癥反應和血管內(nèi)皮功能障礙。

多項研究表明，JAK2/STAT3信號通路參與多種心、腎、肺等器官損傷相關疾病的發(fā)生發(fā)展，抑制JAK2/STAT3信號通路可減輕炎癥和氧化應激，對機體組織發(fā)揮保護作用［24-26］。本研究結(jié)果顯示，PIH模型大鼠心肌、腎組織中p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值升高，提示PIH發(fā)生時，心肌、腎組織中JAK2/STAT3信號通路被激活；進一步分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MN治療PIH大鼠可降低心肌、腎組織中p-JAK2、p-STAT3蛋白水平。JAK2抑制劑AG490對PIH大鼠的治療效果與FMN一致，且FMN聯(lián)合AG490對PIH大鼠血壓和心腎損傷的改善作用均優(yōu)于其單獨治療。這些結(jié)果表明，F(xiàn)MN可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路降低血壓，減輕PIH導致的心肌、腎組織損傷。Yu等［10］研究顯示，F(xiàn)MN通過抑制JAK2/STAT3信號通路中的相關靶點，保護腦缺血再灌注損傷。

綜上所述，F(xiàn)MN可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路降低心肌、腎組織中氧化應激和全身炎癥反應，改善血管內(nèi)皮舒縮功能，降低血壓，減輕PIH大鼠心肌、腎組織損傷，為FMN用于PIH治療提供了實驗依據(jù)。本研究僅初步觀察了FMN對心肌、腎組織損傷的治療作用，對胎盤、肝臟、腦等其他器官組織損傷和妊娠結(jié)局的影響有待進一步深入探討。

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（收稿日期：2023-01-12）

（本文編輯薛妮）