中藥聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病合并肥胖的Meta分析

摘要：目的 系統(tǒng)性評價中藥聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病合并肥胖的臨床療效。方法 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫，選出中藥聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病合并肥胖的隨機(jī)對照試驗相關(guān)文獻(xiàn)，檢索年限為各數(shù)據(jù)庫建庫—2023年1月。通過Revman5.4軟件分析數(shù)據(jù)。結(jié)果 共納入9項隨機(jī)對照試驗（n=699）。Meta分析顯示，與使用利拉魯肽的對照組相比較，經(jīng)中藥聯(lián)合利拉魯肽治療的試驗組在降低空腹血糖［MD=-1.11，95%CI（-1.25，-0.97），Plt;0.00001］、餐后2h血糖［MD=-1.23，95%CI（-1.41，-1.05），Plt;0.00001］、糖化血紅蛋白［MD=-0.92，95%CI（-1.42，-0.42），P=0.0003］、體質(zhì)量指數(shù)［MD=-1.29，95%CI（-1.76，-0.82），Plt;0.00001］、胰島素抵抗指數(shù)［SMD=-2.44，95%CI（-4.09，-0.79），P=0.004］方面效果更顯著，在提高臨床有效率（OR=4.21，95%CI［2.14，8.29］，Plt;0.0001）方面效果更顯著。結(jié)論 中藥聯(lián)合利拉魯肽在降低2型糖尿病合并肥胖患者血糖水平、體質(zhì)量指數(shù)，以及提高臨床有效率方面明顯優(yōu)于單用利拉魯肽。

關(guān)鍵詞：中藥；利拉魯肽；2型糖尿??；肥胖；臨床療效；Meta分析

中圖分類號：R587.1"" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A"" 文章編號：1007-2349（2024）02-0040-07

A Meta-analysis of Traditional Chinese Medicine Combined with Liraglutide in the Treatmentof Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Obesity

YE Wen1， LIU Huai-zhen2

（1. Anhui University of Traditional Chinese Medicine， Hefei 230038， China;2. The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230032， China）

【Abstract】Objective： To systematically evaluate the clinical effect of traditional Chinese medicine combined with Liraglutide in the treatment of type 2 diabetes mellitus complicated with obesity. Methods： The literature related to randomized controlled trials of traditional Chinese medicine combined with liraglutide in the treatment of type 2 diabetes mellitus with obesity were selected from CNKI， Wanfang， VIP， PubMed and other databases. The retrieval period was January 2023 and the data were analyzed by Revman5.4 software. Results： A total of 9 randomized controlled trials were included （n=699）. Meta-analysis showed that when compared with the control group treated with liraglutide， the experimental group treated with traditional Chinese medicine combined with liraglutide had significantly lower fasting blood glucose ［MD=-1.11， 95%CI（-1.25， -0.97）， Plt;0.00001］ and 2h postprandial blood glucose ［MD=-1.23， 95%CI（-1.41，）. -1.05）， Plt;0.00001］， HBA1c ［MD=-0.92， 95%CI（-1.42， -0.42）， P=0.0003］， body mass index ［MD=-1.29， 95%CI（-1.76， -0.82）， Plt;0.00001］， insulin resistance index ［SMD=-2.44， 95%CI（-4.09， -0.79）， P=0.004］， and clinical response rate ［OR=4.21， 95%CI（2.14， 8.29）， Plt;0.0001］ were more significant. Conclusion：Traditional Chinese medicine combined with Liraglutide is superior to liraglutide alone in reducing blood glucose level， body mass index and improving clinical effective rate in type 2 diabetes mellitus patients with obesity.

【Key words】Traditional Chinese Medicine; Liraglutide; Type 2 Diabetes; Obesity; Clinical Effect; Meta-Analysis

2型糖尿?。═2DM）是臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)慢性疾病。肥胖引起的胰島素抵抗（IR）和糖脂毒性成為T2DM患者發(fā)病的主要危險因素，而胰島素抵抗作為肥胖的獨立危險因素，又會負(fù)反饋調(diào)節(jié)引起患者體重增加，此兩者互相影響，形成T2DM合并肥胖，使病情進(jìn)一步加重。流行病學(xué)報告顯示，我國T2DM合并肥胖患者發(fā)病率占據(jù)總?cè)丝诘?0%［1］。有相關(guān)研究表明，隨著肥胖指數(shù)的上升，T2DM的發(fā)病率也在逐漸升高［2］。如孫思邈《備急千金要方·消渴》中所說：“消渴病人，治之愈否，屬在患者；倘能如方節(jié)慎，旬日可瘳，不自愛惜，死不旋踵”。因此，T2DM患者在控制血糖的同時應(yīng)該密切關(guān)注自身體重，避免出現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)達(dá)到超重及肥胖水平。

利拉魯肽雖為降糖類藥物，但有研究表明利拉魯肽注射液在降糖的同時能夠很好的減輕體重［3］，因此它在治療T2DM合并肥胖患者時效果可觀。近幾年有不少研究指出中藥聯(lián)合利拉魯肽比單用利拉魯肽能起到更好的降糖減重效果，本文旨在通過對相關(guān)文獻(xiàn)的收集和系統(tǒng)性評價，充分認(rèn)識中藥聯(lián)合利拉魯肽對T2DM合并肥胖患者的治療效果，為中西醫(yī)結(jié)合治療此類疾病提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)檢索方法 通過對中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行計算機(jī)檢索，檢索年限為各數(shù)據(jù)庫建庫—2023年1月。主要中文檢索詞（如CNKI）為“中藥”、“利拉魯肽”、“肥胖2型糖尿病”、“肥胖”、“2型糖尿病”，主要英文檢索詞為“traditional Chinese medicine”AND“［（Liraglutide injection）or（Victoza）］”AND“Obese type 2 diabetes”AND“［（type 2 diabetes mellitus）or（type 2 diabetes）］”AND“obesity”。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）隨機(jī)對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）。（2）研究對象是2型糖尿病合并肥胖患者（年齡大于18周歲；且每項研究中患者性別、年齡等一般資料的差異無統(tǒng)計學(xué)意義）。（3）對照組予以利拉魯肽注射液，qd，皮下注射；試驗組在利拉魯肽注射液治療的基礎(chǔ)上，加用中藥早晚口服治療。（4）觀察指標(biāo)：空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)以及臨床有效率。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非RCT研究。（2）文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)模糊、前后不一致或數(shù)據(jù)不全。（3）單純T2DM患者及單純肥胖患者。（4）綜述、會議論文、名醫(yī)經(jīng)驗類文獻(xiàn)。（5）病例分組超過2組。（6）研究對象在治療的同時服用其他可能升高血糖的藥物，如美托洛爾、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。（7）對利拉魯肽及中藥過敏患者。（8）肝腎功能嚴(yán)重不全，不宜口服中藥者。（9）缺乏必要的血糖和體質(zhì)量指數(shù)療效評價指標(biāo)。（10）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)提取 建立文獻(xiàn)特征三線表，并將所需要的資料在所選擇的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)中提取出。提取的資料主要為：第一作者、發(fā)表時間、樣本數(shù)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)。

1.3 質(zhì)量評價 由兩名研究者分別獨立依據(jù)Cochrane評估量表對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，如果出現(xiàn)分歧則由第三方介入評估。評價標(biāo)準(zhǔn)包括：隨機(jī)分組、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告偏倚及其他偏倚。繪制風(fēng)險偏倚評估圖。如圖1和圖2所示，發(fā)現(xiàn)存在偏倚，其中以實施偏倚為首，兼有部分選擇偏倚和其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析可以通過Revman 5.4軟件來實現(xiàn)。二分類變量應(yīng)用比值比（OR）及 95%的置信區(qū)間（95%CI），連續(xù)變量資料選用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（MD）以及95%CI進(jìn)行表達(dá)。對于異質(zhì)性檢驗，若I2lt;50%，可認(rèn)為納入的各項研究無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；反之I2gt;50%則認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并通過文獻(xiàn)逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析，分析可能導(dǎo)致納入的文獻(xiàn)之間異質(zhì)性較大的原因。當(dāng)Plt;0.05時，認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過各個數(shù)據(jù)庫的初步檢索，一共篩選出86篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。通過比較標(biāo)題、作者、發(fā)表年份，排除42篇重復(fù)的文獻(xiàn)；閱讀剩余的44篇文獻(xiàn)的題目及摘要，排除22篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；再仔細(xì)閱讀剩余22篇文獻(xiàn)的全篇內(nèi)容，因?qū)φ战M設(shè)計不合理或數(shù)據(jù)不完整排除13篇文獻(xiàn)，最終共納入9篇中文文獻(xiàn)［4-12］。篩選文獻(xiàn)的流程如圖3所示，納入文獻(xiàn)的基本特征表見表1。

2.2 血糖相關(guān)指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.2.1 空腹血糖 納入的9項研究［4-12］均采用了空腹血糖指標(biāo)，效應(yīng)指標(biāo)用MD表示，經(jīng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果示I2=41%lt;50%，故選用固定效應(yīng)模型，總效應(yīng)量Z=15.40（Plt;0.00001），MD=-1.11，95%CI（-1.25，-0.97），Meta分析的結(jié)果表明：中藥聯(lián)合利拉魯肽組比單用利拉魯肽注射液組降低空腹血糖的效果更明顯，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。

2.2.2 餐后2h血糖 納入的9篇文獻(xiàn)中，除了劉霞等［9］，余下8項研究均采用了2hPG指標(biāo)，效應(yīng)指標(biāo)用MD表示，因異質(zhì)性檢驗結(jié)果示I2=44%lt;50%，故選用固定效應(yīng)模型，總效應(yīng)量Z=13.41（Plt;0.00001），MD=-1.23，95%CI（-1.41，-1.05），此Meta分析結(jié)果表明：中藥聯(lián)合利拉魯肽組比單用利拉魯肽注射液降低餐后2h血糖的效果更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖5。

2.2.3 糖化血紅蛋白 納入的9篇文獻(xiàn)中，除了葉堯瑤等［6］，余下8項研究均采用了糖化血紅蛋白指標(biāo)，效應(yīng)指標(biāo)用MD表示，因異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=92%gt;50%，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，總效應(yīng)量Z=3.61（P=0.0003），MD=-0.92，95%CI（-1.42，-0.42）。見圖6。此Meta分析結(jié)果表明：中藥聯(lián)合利拉魯肽組比單用利拉魯肽注射液降低糖化血紅蛋白的效果更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由于存在異質(zhì)性，通過逐一排除文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)研究［10］對該指標(biāo)的Meta分析結(jié)果的異質(zhì)性影響較大，其原因可能與該研究所選取的試驗組和對照組的病人在利拉魯肽注射液治療的同時口服了其他降糖藥有關(guān)。見圖7。

2.2.4 胰島素抵抗指數(shù) 共有4篇文獻(xiàn)［6，8-10］采用了胰島素抵抗指數(shù)指標(biāo)，由于測量單位存在不一致，故效應(yīng)指標(biāo)用SMD表示，異質(zhì)性檢驗結(jié)果示I2=97%gt;50%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，總效應(yīng)量Z=2.90（P=0.004），SMD=-2.44，95%CI（-4.09，-0.79），Meta分析結(jié)果表明：中藥聯(lián)合利拉魯肽組改善胰島素抵抗的效果更顯著，能更加有效地增強(qiáng)患者對胰島素的敏感性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖8。雖然存在異質(zhì)性，但經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)結(jié)果無明顯差異。

2.3 體質(zhì)量指數(shù)的Meta分析結(jié)果 納入的9篇文獻(xiàn)［4-12］均選用了體質(zhì)量指數(shù)指標(biāo)，效應(yīng)指標(biāo)用MD表示，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=81%gt;50%，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，總效應(yīng)量Z=5.36（Plt;0.00001），MD=-1.29，95%CI（-1.76，-0.82）。Meta分析結(jié)果表明：中藥聯(lián)合利拉魯肽組比單用利拉魯肽注射液降低體質(zhì)量指數(shù)的效果更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖9。由于存在異質(zhì)性，通過進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)研究［5］對結(jié)果的異質(zhì)性影響較大，其原因可能是該研究中試驗組的病人的中藥為早中晚三次服用，每日總服用中藥劑量超過了其他研究試驗組的病人。見圖10。

2.4 臨床有效率的Meta分析結(jié)果 共有4篇文獻(xiàn)［5，7，8，12］記錄了臨床有效率這一觀察指標(biāo)，因該指標(biāo)屬于二分類變量，故效應(yīng)指標(biāo)用OR表示，異質(zhì)性檢驗I2=0%，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型，總效應(yīng)量Z=4.16（Plt;0.0001），OR=4.21，95%CI（2.14，8.29），Meta分析結(jié)果表明：中藥聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM合并肥胖的臨床有效率更高，療效更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖11。

3 討論

T2DM合并肥胖在祖國醫(yī)學(xué)中并無明確的病名記載，根據(jù)臨床癥狀表現(xiàn)可將其歸納為“消渴-脾癉”范疇。其病因主要包括先天稟賦不足、嗜食肥甘厚膩、勞逸失調(diào)、情志失調(diào)，基本病機(jī)為脾虛肝郁，導(dǎo)致痰濕、氣郁、內(nèi)熱、血瘀等。綜合不同醫(yī)家發(fā)表的觀點，T2DM合并肥胖主要可以分為痰瘀互結(jié)證、肝胃郁熱證和痰濕內(nèi)蘊(yùn)證三種證型［13］。目前已知的T2DM合并肥胖的中醫(yī)內(nèi)治法包括化裁經(jīng)典方治療、自擬經(jīng)驗方治療，如大柴胡湯［4］、清熱降濁方［14］等，均已通過臨床療效觀察證明有效。

利拉魯肽屬于GLP-1受體激動劑（GLP-1RA），主要通過與細(xì)胞膜上的GLP-1受體結(jié)合，刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，這種刺激是葡萄糖濃度依賴性的，故使用時發(fā)生低血糖的風(fēng)險較傳統(tǒng)降糖藥明顯降低［15］。同時多項研究表明［16］，利拉魯肽在減輕體重方面療效顯著，其可能的機(jī)制是作用于神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道相應(yīng)部位的GLP-1受體影響食欲、影響胃排空，以及使白色脂肪棕色化［17］，從而引起體重減輕。

單用利拉魯肽治療T2DM合并肥胖，存在有效率較低、療程長等問題，而聯(lián)合中藥使用，則能更好的解決個體體質(zhì)差異性的問題，從而提高臨床有效率，縮短治療周期，起到“增效減負(fù)”的效果。許多文獻(xiàn)都進(jìn)行了中藥聯(lián)合利拉魯肽干預(yù)T2DM合并肥胖的隨機(jī)對照臨床研究，但由于試驗設(shè)計等存在差異，需要進(jìn)行客觀、科學(xué)的評價，因此使用Meta分析系統(tǒng)性評價中藥聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM合并肥胖的療效。

本文通過納入9篇相關(guān)的臨床RCT研究，對比利拉魯肽單用及聯(lián)合中藥使用在治療T2DM合并肥胖方面的療效，通過空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、體質(zhì)量指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)、臨床有效率等指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)性評價。結(jié)果顯示中藥聯(lián)合利拉魯肽降低空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、體質(zhì)量指數(shù)及胰島素抵抗指數(shù)效果更顯著，并能明顯提高臨床有效率，使更多的患者臨床癥狀得到改善。但本次研究也存在不足之處：納入的文獻(xiàn)數(shù)量不夠多，文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，且都是中文文獻(xiàn)；部分文獻(xiàn)未提及盲法及分配隱藏，導(dǎo)致本研究存在部分偏倚。筆者期待未來能有更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究，來進(jìn)一步證實中藥聯(lián)合利拉魯肽相較于單用利拉魯肽在治療T2DM合并肥胖患者方面的優(yōu)勢，使中西醫(yī)結(jié)合療法能被更多患者所接受。

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（收稿日期：2023-04-27）