中醫(yī)補(bǔ)腎療法治療腎陽虛型便秘的研究進(jìn)展

摘要：便秘是臨床常見疾病及難治性疾病，其嚴(yán)重影響老年患者生活質(zhì)量及心理狀態(tài)。西醫(yī)主要以聚乙二醇、酚酞片液等滲透性、刺激性瀉劑治療，只能暫時(shí)緩解便秘癥狀，無法長期使用，中醫(yī)常以大黃、芒硝、蘆薈、番瀉葉等含有蒽醌類的瀉劑治療，長期使用可產(chǎn)生大腸黑病變等并發(fā)癥，只能治標(biāo)不能治本?！把a(bǔ)腎療法”不但能“急則治其標(biāo)”，還能“緩則治其本”，延長便秘癥狀緩解時(shí)間，療效明顯。對近年來“補(bǔ)腎療法”治療腎陽虛型便秘的文獻(xiàn)綜述如下。

關(guān)鍵詞：補(bǔ)腎療法；便秘；腎陽虛型；綜述

中圖分類號：R256.35"" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A"" 文章編號：1007-2349（2024）02-0094-04

便秘以排便困難、糞質(zhì)干結(jié)、排糞量少、排便次數(shù)減少或排便不盡感等癥狀為主［1］。流調(diào)指出在我國年齡大于60歲人群便秘患病率居于15%～20%，而80歲及以上的老年人患病率高達(dá)37.3%［2-3］。老年性便秘復(fù)發(fā)率高，并發(fā)癥多，可誘發(fā)其它系統(tǒng)疾病如腸梗阻、痔瘡、增加心腦血管風(fēng)險(xiǎn)等［4］。腎為先天之本，腎的生理活動(dòng)是維持人體內(nèi)環(huán)境平衡及各種代謝過程的物質(zhì)基礎(chǔ)和重要因素。罹患便秘的老年人中，以腎陽虛型最為常見。人體進(jìn)入老年后，腎陽虛衰、溫煦臟腑的功能下降、津液不易布散、大腸傳導(dǎo)失司、發(fā)為便閉。故祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，治療便秘應(yīng)立足于腎陽，寓通于補(bǔ)，以補(bǔ)益腎陽為根本，改善便秘及其兼見癥狀，延長便秘緩解時(shí)間。鑒于此，筆者總結(jié)了通過補(bǔ)腎療法治療腎陽虛型便秘的理論研究及臨床研究現(xiàn)況，以期為腎陽虛型便秘的臨床診療提供參考。

1 補(bǔ)腎療法治療便秘的理論基礎(chǔ)

素問《上古天真論篇》曰：“腎藏五臟六腑之精”。腎是全身性的綜合狀態(tài)和生命活力的基礎(chǔ)保障，在五臟體系中居于主宰地位［5］?！秲?nèi)經(jīng)》言：“女子七歲，腎氣盛……七七任脈虛，太沖脈衰少……丈夫八八天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極……?！蹦晔乱迅?，腎臟功能漸減，老年性疾病的根源多由腎虛所致。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為便秘不外乎虛實(shí)兩端，但大多屬虛，或因虛致實(shí)。腎陰虧虛，則失于濡養(yǎng)，可致腸道津液枯涸而見便秘；腎陽不足則失溫煦而氣化功能下降，不能推動(dòng)糟粕，故而見便秘。通過補(bǔ)益腎中之精氣陰陽，保持腎之藏精和元陰元陽的功能，進(jìn)而治療便秘。

2 溫補(bǔ)腎陽，溫煦推動(dòng)常采用“塞因塞用”之法

清代醫(yī)家尤怡在其《金匱翼》中提出：“凡下焦陽虛，則陽氣不行，陽氣不行，則不能傳送而陰凝于下”。六腑以通降為順，腎陽虧虛則運(yùn)化失常，腸腑無力通降，易致排便不通。故治療當(dāng)以溫補(bǔ)腎陽，溫煦推動(dòng)為主。臨床常運(yùn)用“塞因塞用”之法，以補(bǔ)通塞。陳冰冰等［6］學(xué)者基于“塞因塞用”理論，運(yùn)用金匱腎氣丸治療腎陽虛性便秘，結(jié)果顯示金匱腎氣丸可有效降低腸神經(jīng)遞質(zhì)VIP水平，升高5-HT表達(dá)水平，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)。李志等［7］發(fā)現(xiàn)運(yùn)用“以補(bǔ)通塞”法治療老年功能性便秘，發(fā)現(xiàn)其對于對血液肽類神經(jīng)遞質(zhì)影響效果明顯，患者臨床癥狀及兼癥都有好轉(zhuǎn)。

3 基于補(bǔ)腎療法治療腎陽虛型便秘的常用中藥復(fù)方

對于腎陽虛所導(dǎo)致的陰結(jié)便秘，臨床上常選用濟(jì)川煎、右歸丸、金匱腎氣丸、大補(bǔ)元煎等中藥復(fù)方［8-10］。大量研究發(fā)現(xiàn)溫補(bǔ)腎陽復(fù)方具有改善腸道傳輸功能、增加糞便含水量、增加排便量等作用。蔣玲芳等［11］研究發(fā)現(xiàn)，濟(jì)川煎作用于老年STC大鼠，能夠上調(diào)THP1蛋白表達(dá)，對大鼠EC細(xì)胞產(chǎn)生5-HT有促進(jìn)作用，具有提高大鼠結(jié)腸轉(zhuǎn)輸能力效果。徐森［12］給予腎陽虛證老年功能性便秘患者金匱腎氣丸配合左氏立極針治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者總有效率明顯高于對照組（Plt;0.05），觀察組患者中醫(yī)癥狀積分及復(fù)發(fā)率均低于對照組（Plt;0.05），提示采用金匱腎氣丸配合左氏立極針治療可明顯改善患者的便秘癥狀，且復(fù)發(fā)率低。

4 補(bǔ)腎療法對腎陽虛型便秘的調(diào)控作用

4.1 調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）、甲狀腺軸及性腺軸表達(dá) 下丘腦-垂體-腎上腺（the hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）軸是人體重要的神經(jīng)內(nèi)分泌軸之一。［13］在應(yīng)激狀態(tài)下，HPA軸作用于胃腸道，使腸道蠕動(dòng)減緩、腸道通透性降低以及分泌減少，從而誘發(fā)便秘［14］。此外，大量研究表明腎陽虛便秘多于HPA軸、甲狀腺軸及性腺軸的紊亂密切相關(guān)［15］。劉聰?shù)龋?6］給予腎陽虛組大鼠濟(jì)川煎后，其血清中cAMP含量明顯升高，cGMP明顯降低，cAMP/cGMP比值明顯升高，表明濟(jì)川煎可以改善機(jī)體環(huán)核苷酸系統(tǒng)失衡狀態(tài)及腸道傳輸功能，增加排便量。

4.2 調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)，維持腸微生物穩(wěn)態(tài) 腸道菌群或其代謝產(chǎn)物可通過改變數(shù)量和種類、影響腸道蠕動(dòng)以及介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)等方面參與便秘的發(fā)病過程［17-18］。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎復(fù)方或單藥具有雙向調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)益生菌在腸道中生長，抑制潛在致病菌增殖與定植，從而改善與恢復(fù)腸道結(jié)構(gòu)與功能，使腸道微生物群處于穩(wěn)態(tài)，免疫功能達(dá)到平衡［19］，從而達(dá)到治療便秘的目的。張雙喜等［20］對59例老年FC病人服用琥珀酸普蘆卡必利片，另有59例患者在此基礎(chǔ)上加服濟(jì)川煎，2組患者經(jīng)過治療，腸道厭氧菌群乳桿菌、治療前雙歧桿菌的數(shù)量與本組比較均有顯著增加（Plt;0.05），需氧菌群中的酵母菌、腸桿菌的數(shù)量與本組患者治療前相比均有顯著減少（Plt;0.05）。何夢夢等［21］發(fā)現(xiàn)溫補(bǔ)腎陽藥肉蓯蓉可顯著提高小鼠糞中雙岐桿菌和乳酸菌的B/E，對腸球菌和大腸桿菌的生長具有一定的抑制作用。。

4.3 調(diào)節(jié)腸道水通道蛋白（AQPs）的分布 AQPs在動(dòng)植物及人體各組織及細(xì)胞內(nèi)普遍存在，參與液體吸收的調(diào)控、分泌及細(xì)胞內(nèi)外水平衡等水跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)生理及病理過程。其中結(jié)腸AQPs（AQP1、3、4、7、8、11）異常表達(dá)，與便秘的發(fā)生密切相關(guān)［22］。王璐等［23］發(fā)現(xiàn)助陽通便膏組小鼠CAMP、AQP3蛋白的表達(dá)水平明顯高于麻仁軟膠囊組。隋楠等［24］運(yùn)用助陽通便膏（肉蓯蓉30 g，淫羊藿30 g，枳殼30 g，厚樸20 g，桑葚子20 g，牛膝20 g，山藥20 g，白術(shù)20 g，郁李仁20 g，肉桂15 g）對便秘模型小鼠結(jié)腸黏膜蛋白2（MUC2）及水通道蛋白3（AQP3）的影響進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)助陽通便膏組小鼠腸組織AQP3蛋白的相對表達(dá)水平明顯高于助陽通便湯組（Plt;0.05）。

4.4 調(diào)控血清腸神經(jīng)遞質(zhì)水平表達(dá) 腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）包括消化道壁中黏膜下神經(jīng)叢與肌間神經(jīng)叢，被稱為第二腦或腸腦［25-26］，其功能異常會(huì)引起腸道神經(jīng)遞質(zhì)的釋放障礙，繼而導(dǎo)致腸道運(yùn)動(dòng)時(shí)間的增加，由此引起便秘。研究發(fā)現(xiàn)，腎陽虛型便秘常伴結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能減弱，與腸神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT、VIP、SP、NO、nNOS等功能水平異常聯(lián)系密切。陳凱旋等［27］運(yùn)用溫腎健脾通便湯治療老年慢性功能性便秘，治療后患者血清nNOS、NO、VIP水平均顯著降低。唐劍等［28］研究顯示，對于陽虛型結(jié)腸慢傳輸型便秘，濟(jì)川煎組結(jié)腸中腸神經(jīng)遞質(zhì)VIP顯著降低（Plt;0.01），神經(jīng)遞質(zhì)SP、5-HT顯著升高（Plt;0.01）。

4.5 減少Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of Cajal，ICC）的凋亡和損傷 ICC作為胃腸道運(yùn)動(dòng)的起搏細(xì)胞，可自發(fā)性產(chǎn)生并傳導(dǎo)慢波電位并傳遞給胃腸道平滑肌細(xì)胞，誘導(dǎo)胃腸道平滑肌產(chǎn)生舒縮。人體胃腸中Cajal間質(zhì)細(xì)胞隨年齡的變化而減少，通過補(bǔ)益腎陽可延緩和減少ICC的凋亡與損傷，促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，從而治療便秘［29］。朱貞敏等［30］運(yùn)用加味腎氣丸組作用于大鼠STC模型，發(fā)現(xiàn)其電鏡下ICC和神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)較清晰完整，指出加味腎氣丸對大鼠STC模型的療效可能與其恢復(fù)c-kit/SCF通路，從而提高ICC的數(shù)量和功能密切相關(guān)，。高金龍［31］發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉治療組大鼠炎性改變減少、c-kit陽性面積增加（Plt;0.05）、c-kit m RNA表達(dá)增多，其很可能通過調(diào)節(jié)SCF/c-kit信號系統(tǒng)影響ICC，達(dá)到治療便秘目的。

5 五臟協(xié)同，以腎為本

魄門的開闔有序，糟粕排泄有度皆取決于五臟生克制化過程中陰陽的對立統(tǒng)一和氣機(jī)的升降進(jìn)出。便秘除因腎臟虛衰之外，通常還兼有其他臟腑的虛損，如脾腎陽虛、心腎不交、肺腎陰虛、肝腎陰虛等［32-34］。故腎陽虛型便秘治療常以腎為本，兼顧心、肝、肺、脾等臟腑，療效顯著。范藝?yán)_等［35］基于五臟同調(diào)理論，方選柏子仁、白芍、白術(shù)、肉蓯蓉、瓜蔞皮、瓜蔞仁、麩炒枳實(shí)、當(dāng)歸、甘草等共奏補(bǔ)調(diào)臟氣，濡潤腸腑之功。

6 討論

延長便秘癥狀緩解時(shí)間以及防止復(fù)發(fā)，是目前便秘防治領(lǐng)域面臨的難題。中醫(yī)針對老年腎陽虛型便秘溫煦推動(dòng)失常的病機(jī)，運(yùn)用“以補(bǔ)通塞”的治法，臨床組成了濟(jì)川煎、右歸丸、金匱腎氣丸、大補(bǔ)元煎等系列復(fù)方，通過以補(bǔ)益腎臟類藥物為主的不同配伍，達(dá)到“急則治標(biāo)，緩則治本”之效。實(shí)驗(yàn)與臨床研究均證實(shí)了這些中藥復(fù)方具體作用機(jī)制涉及調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及腸神經(jīng)遞質(zhì)水平、調(diào)控HPA軸、甲狀腺軸及性腺軸表達(dá)、減少ICC凋亡與損傷、調(diào)節(jié)水通道蛋白分布、維持腸道菌群平衡等多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，具有較好的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。目前研究指出補(bǔ)腎療法可能是通過介導(dǎo)與水液代謝相關(guān)的VIP-CAMP-PKA-AQP3通路，與腦腸軸相關(guān)的Wnt/Retromer信號通路，與細(xì)胞增殖分化相關(guān)的SCF/c-kit信號通路，與平滑肌運(yùn)動(dòng)相關(guān)的Ca2+-CaMEⅡ信號通路等，從而治療腎陽虛型便秘。但針對上述研究，皆以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)為主，確切療效尚需臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

目前通過補(bǔ)腎療法干預(yù)腎陽虛型便秘的療效及作用機(jī)制相關(guān)研究仍存在如下問題：（1）現(xiàn)階段研究多以臨床實(shí)驗(yàn)研究為主，通過分子生物學(xué)技術(shù)在細(xì)胞和動(dòng)物層面闡釋補(bǔ)腎療法的療效機(jī)制較少，還需進(jìn)一步通過基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究明確其靶點(diǎn)、通路以及機(jī)制。（2）現(xiàn)有臨床研究多以小樣本、單中心研究為主，缺乏隨機(jī)對照的多中心、大規(guī)模臨床研究或大樣本真實(shí)世界研究，難以形成高級別的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)。（3）針對腎陽虛型便秘的臨床觀察，缺少體現(xiàn)證候要素的中醫(yī)特色指標(biāo)，且觀察持續(xù)時(shí)間較短，無法準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)樣本便秘癥狀緩解的持續(xù)時(shí)間及復(fù)發(fā)率。因此，更深入研究補(bǔ)腎療法治療腎陽虛型便秘的作用機(jī)理及完整的信號通路、延長臨床觀察時(shí)間以及開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)且大樣本的臨床研究可作為今后研究的方向，為通過補(bǔ)腎療法治療腎陽虛型便秘提供更詳實(shí)、更科學(xué)的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2023-05-30）