慢性阻塞性肺疾病致肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人血清IL-6和TNF-α水平表達(dá)及臨床意義

馬秋曉，李靈生，張新宇，崔力心，張瓊

摘要 目的：探討慢性阻塞性肺疾?。–OPD）致肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人白細(xì)胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平表達(dá)及意義。方法：選取2017年7月—2020年3月于中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院就診的COPD病人442例作為研究對(duì)象，中醫(yī)辨證為氣虛血瘀，毒瘀阻肺證。根據(jù)病人是否合并肺動(dòng)脈高壓及右心衰竭分為單純COPD組（226例）、COPD合并肺動(dòng)脈高壓組（151例）和COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭組（65例）。對(duì)比分析3組病人的IL-6、TNF-α、B型腦鈉肽（BNP）、纖維蛋白（FIB）和D-二聚體水平，肺功能，美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)；分析IL-6、TNF-α與COPD致肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人FIB、D-二聚體、BNP水平、肺功能及心功能的關(guān)系。結(jié)果：與單純COPD組比較，COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭組IL-6水平升高，COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭組、COPD合并肺動(dòng)脈高壓組TNF-α水平升高（P＜0.05）。與COPD合并肺動(dòng)脈高壓組比較，COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭組血清IL-6、TNF-α水平升高（P＜0.05）。與單純COPD組比較，COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭組、COPD合并肺動(dòng)脈高壓組FIB、D-二聚體、BNP水平升高，第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）降低（P＜0.05）。與COPD合并肺動(dòng)脈高壓組比較，COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭組FIB、D-二聚體、BNP水平升高，F(xiàn)EV1/FVC降低（P＜0.05）。COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人心功能Ⅰ級(jí)11例、Ⅱ級(jí)17例、Ⅲ級(jí)21例、Ⅳ級(jí)16例。心功能Ⅲ級(jí)病人IL-6水平高于心功能Ⅰ級(jí)病人（P＜0.05）；心功能Ⅳ級(jí)病人IL-6、TNF-α水平高于心功能Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)病人（P＜0.05）。心功能Ⅳ級(jí)病人FIB、D-二聚體水平高于心功能Ⅰ級(jí)病人（P＜0.05）；心功能Ⅳ級(jí)病人BNP水平高于心功能Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)病人（P＜0.05）。心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)病人FEV1低于心功能Ⅰ級(jí)病人，心功能Ⅳ級(jí)病人FEV1低于心功能Ⅱ級(jí)病人（P＜0.05）；心功能Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)病人FEV1/FVC低于心功能Ⅰ級(jí)病人（P＜0.05）。Spearman相關(guān)分析顯示，COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人IL-6、TNF-α水平與病人心功能分級(jí)、D-二聚體、FIB呈相關(guān)性不明顯，與FEV1%和FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)性，與BNP水平相關(guān)性不明顯。結(jié)論：IL-6和TNF-α與COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人心功能分級(jí)、D-二聚體、FIB呈正相關(guān)，與FEV1%、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，炎癥反應(yīng)參與了COPD致肺動(dòng)脈高壓右心衰竭的病理過程，影響病人的凝血功能、心功能和肺功能。

關(guān)鍵詞慢性阻塞性肺疾病；肺動(dòng)脈高壓；右心衰竭；白細(xì)胞介素6；腫瘤壞死因子α

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.023

合并癥可影響慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）病人的急性加重次數(shù)，是加重病人死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］。肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是COPD發(fā)生發(fā)展過程中常見的病理改變和嚴(yán)重的合并癥，與COPD病人急性加重風(fēng)險(xiǎn)和死亡率密切相關(guān)，隨著疾 病的進(jìn)展，此類病人預(yù)后差，其導(dǎo)致的慢性肺源性心臟病和右心衰竭是病人高病殘率的主要原因［2］。COPD是最常見的慢性氣道疾病，是全球五大死亡病因之一，以咳嗽、咳痰、喘息等相應(yīng)的呼吸道癥狀和持續(xù)存在的氣流受限為特征，多與吸煙和（或）暴露于有害顆粒中有關(guān)，異常的炎癥反應(yīng)等眾多因素參與其發(fā)病過程，合并癥可影響疾病的發(fā)展和病人的病死率、病殘率［3］。慢性缺氧、炎癥、內(nèi)皮功能障礙等原因共同參與了COPD相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生發(fā)展［4］。白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）等炎性因子參與COPD疾病的進(jìn)展［5］。炎癥和凝血之間存在廣泛的相互作用，炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致組織因子介導(dǎo)的凝血酶產(chǎn)生和正常生理抗凝機(jī)制的不平衡或功能障礙，進(jìn)而影響病人急性加重次數(shù)和加大心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)［6-9］。因此，研究IL-6和TNF-α在COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人中的作用具有重要的臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究采用橫斷面研究方法，選取2017年7月—2020年3月于中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院就診的COPD病人442例作為研究對(duì)象，中醫(yī)辨證為氣虛血瘀、毒瘀阻肺證。根據(jù)病人是否合并肺動(dòng)脈高壓及右心衰竭分為單純COPD組（226例）、COPD合并肺動(dòng)脈高壓組（151例）和COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭組（65例）。單純COPD組，男153例，女73例；年齡（71.16±9.09）歲；有吸煙史者131例。COPD合并肺動(dòng)脈高壓組，男96例，女55例；年齡（71.94±6.47）歲；有吸煙史者77例。COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭組，男43例，女22例；年齡（73.35±4.27）歲；有吸煙史者34例。65例COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人中心功能Ⅰ級(jí)11例、Ⅱ級(jí)17例、Ⅲ級(jí)21例、Ⅳ級(jí)16例。3例一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：COPD診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》中COPD穩(wěn)定期的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。肺動(dòng)脈高壓診斷符合《肺動(dòng)脈高壓篩查診斷與治療專家共識(shí)》［8］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。右心衰竭診斷參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《右心衰竭診斷和治療中國專家共識(shí)》［9］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證分型為氣虛血瘀，毒瘀阻肺，其中，主證為胸悶、氣短、喘息，疲倦乏力活動(dòng)后加重，咳嗽，舌有瘀斑、斑點(diǎn)，舌質(zhì)紫黯，苔薄白，脈細(xì)澀或沉弱；次證為咯痰，面色淡白或暗滯，或胸中隱痛，眩暈，面色紫黯，唇甲發(fā)紺。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他病因所導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓或右心衰竭；合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病如心腦血管、腎、肺、肝、造血系統(tǒng)等及精神性病者；呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重感染者；肺栓塞、下肢深靜脈血栓等血栓類疾病者。

1.3研究方法

1.3.1肺動(dòng)脈收縮壓檢測(cè)

采用超聲多普勒估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary arterial systolic pressure，PASP），根據(jù)國際推薦超聲心動(dòng)圖擬診肺動(dòng)脈高壓的標(biāo)準(zhǔn)為肺動(dòng)脈收縮壓≥40 mmHg［10-11］。靜息狀態(tài)下超聲心動(dòng)圖測(cè)量的三尖瓣反流峰值流速（VTR）估測(cè)右心室收縮壓（right ventricular systolic pressure，RVSP），在右心室流出道梗阻且無心內(nèi)分流時(shí)，右心室收縮壓近似于PASP，RVSP＝PASP＝4VTR2＋右心房壓力（RAP）。

1.3.2肺功能檢測(cè)

所有病人行常規(guī)肺功能檢查，包括第1秒用力呼氣容積（FEV1，實(shí)際值/預(yù)測(cè)值）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）。

1.3.3心功能評(píng)估

根據(jù)美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)分別對(duì)COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人進(jìn)行心功能評(píng)價(jià)，其中，Ⅰ級(jí)為病人體力活動(dòng)不限制，平時(shí)一般的體力活動(dòng)不引起疲勞、心悸、呼吸困難等癥狀；Ⅱ級(jí)為體力活動(dòng)輕度受限制，休息時(shí)無癥狀，一般體力活動(dòng)會(huì)引起疲勞、心悸、呼吸困難或心絞痛，休息后很快緩解；Ⅲ級(jí)為體力活動(dòng)明顯受限，休息時(shí)尚無癥狀，但一般的輕體力活動(dòng)就會(huì)引起疲勞、心悸、呼吸困難或心絞痛，休息較長時(shí)間方可緩解；Ⅳ級(jí)為體力活動(dòng)能力完全喪失，休息時(shí)仍可存在心功能不全或心絞痛癥狀，進(jìn)行任何體力活動(dòng)都會(huì)使癥狀加重。

1.3.4血液指標(biāo)檢測(cè)

采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)病人血清IL-6、TNF-α、B型腦鈉肽（BNP）、D-二聚體水平；全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)纖維蛋白（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)或百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)性分析COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人各項(xiàng)指標(biāo)與血清IL-6、TNF-α水平的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.13組IL-6、TNF-α水平比較

與單純COPD組比較，COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭組IL-6水平升高，COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭組、COPD合并肺動(dòng)脈高壓組TNF-α水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與COPD合并肺動(dòng)脈高壓組比較，COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭組血清IL-6、TNF-α水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.23組FIB、D-二聚體、BNP水平比較

與單純COPD組比較，COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭組、COPD合并肺動(dòng)脈高壓組FIB、D-二聚體、BNP水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與COPD合并肺動(dòng)脈高壓組比較，COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭組FIB、D-二聚體、BNP水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.33組病人肺功能指標(biāo)比較

與單純COPD組比較，COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭組、COPD合并肺動(dòng)脈高壓組FEV1、FEV1/FVC降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與COPD合并肺動(dòng)脈高壓組比較，COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭組FEV1/FVC降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4不同心功能分級(jí)COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人IL-6、TNF-α比較

心功能Ⅲ級(jí)病人IL-6水平高于心功能Ⅰ級(jí)病人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；心功能Ⅳ級(jí)病人IL-6、TNF-α水平高于心功能Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.5不同心功能分級(jí)COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人FIB、D-二聚體、BNP比較

心功能Ⅳ級(jí)病人FIB、D-二聚體水平高于心功能Ⅰ級(jí)病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；心功能Ⅳ級(jí)病人BNP水平高于心功能Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表5。

2.6不同心功能分級(jí)COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人肺功能比較

心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)病人FEV1低于心功能Ⅰ級(jí)病人，心功能Ⅳ級(jí)病人FEV1低于心功能Ⅱ級(jí)病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；心功能Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)病人FEV1/FVC低于心功能Ⅰ級(jí)病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表6。

2.7IL-6、TNF-α水平與COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性

Spearman相關(guān)分析顯示，COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人IL-6、TNF-α水平與病人心功能分級(jí)、D-二聚體、FIB呈正相關(guān)，與FEV1%和FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，與BNP水平相關(guān)性不明顯。詳見表7。

3討論

合并癥可影響COPD病人的病死率、病殘率，在COPD病人病情評(píng)估中應(yīng)引起足夠重視。氣道炎癥與COPD的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展密切相關(guān)，炎癥可促進(jìn)COPD病人的肺血管重塑和內(nèi)皮功能障礙［12-13］。缺氧會(huì)引起肺小動(dòng)脈缺氧性收縮，進(jìn)而增加肺血管阻力，慢性缺氧會(huì)導(dǎo)致肺小動(dòng)脈內(nèi)膜增厚和肌肉化，內(nèi)皮功能障礙可引起肺血管結(jié)構(gòu)的改變，進(jìn)而導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓風(fēng)險(xiǎn)增加，其導(dǎo)致的右心衰竭是COPD病人死亡的主要原因［14］。炎性因子水平與心力衰竭具有相關(guān)性，凝血活性增加會(huì)影響心臟應(yīng)激［15-16］。因此，了解炎性因子水平對(duì)COPD肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人的影響，有助于明確炎癥在COPD致肺動(dòng)脈高壓右心衰竭的發(fā)病機(jī)制，從而更有針對(duì)性地治療疾病，提高COPD病人的生活質(zhì)量和生存期。

IL-6和TNF-α為炎癥反應(yīng)中重要的促炎因子，參與COPD病人的炎癥反應(yīng)，且與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生呈正相關(guān)，而肺動(dòng)脈高壓是COPD致肺動(dòng)脈高壓右心衰竭重要的病理過程［17-18］。本研究結(jié)果顯示，COPD病人隨著疾病進(jìn)展，血清IL-6、TNF-α、D-二聚體、FIB水平逐漸升高，F(xiàn)EV1%、FEV1/FVC水平逐漸下降，在COPD慢性炎癥情況下，多種細(xì)胞介導(dǎo)的IL-6和TNF-α釋放，可能與氧化應(yīng)激信號(hào)通路的激活相關(guān)，炎癥反應(yīng)增加可加重病人的氣流受限和疾病進(jìn)展［19-20］。

在COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人中，COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人的IL-6、TNF-α與病人心功能分級(jí)、D-二聚體、FIB呈正相關(guān)，與FEV1%和FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，與BNP水平相關(guān)性不明顯。炎癥會(huì)導(dǎo)致凝血激活，促炎細(xì)胞因子能夠激活凝血系統(tǒng)并下調(diào)重要的生理抗凝途徑，炎性細(xì)胞因子，如TNF-α或白細(xì)胞介素可強(qiáng)烈誘導(dǎo)組織因子在內(nèi)皮細(xì)胞和血細(xì)胞中的表達(dá)，并通過蛋白酶激活的受體與其他凝血因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)［21-22］。研究顯示，D-二聚體等凝血標(biāo)志物是晚期COPD病人病情加重和死亡潛在的預(yù)測(cè)因子，而COPD病人缺氧會(huì)導(dǎo)致凝血系統(tǒng)激活，同時(shí)增加炎癥反應(yīng)［7，23］。由此可見，炎癥反應(yīng)對(duì)COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人具有重要的影響，可導(dǎo)致病人處于高凝狀態(tài)，且會(huì)影響病人的肺功能和心功能。

COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭在中醫(yī)認(rèn)識(shí)中屬于喘證、肺脹范疇，隨著疾病的進(jìn)展，多本虛標(biāo)實(shí)，辨證以虛、痰、瘀為主，本研究主要針對(duì)氣虛血瘀，毒瘀阻肺證。目前，中醫(yī)藥治療COPD相關(guān)肺動(dòng)脈高壓右心衰竭多從益氣活血、解毒祛瘀入手，可改善病人的氣道黏液高分泌狀態(tài)、炎癥水平、凝血功能等［24-27］。本研究主要納入辨證分型為氣虛血瘀、毒瘀阻肺證，胸悶氣短，喘息憋氣是本病主要的臨床癥狀，在COPD合并肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展的過程中，“毒-瘀”貫穿疾病始終，毒瘀犯肺，煎熬津液，內(nèi)生瘀血，內(nèi)瘀生毒，互為因果，炎癥與毒瘀阻肺密切相關(guān)［28-29］。痰、毒、瘀相互交結(jié)瘀滯于心肺，病人處于高凝狀態(tài)，加重炎癥反應(yīng)，因此治療應(yīng)注重益氣活血，解毒祛瘀類中藥可祛邪扶正。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，IL-6和TNF-α與COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭病人心功能分級(jí)、D-二聚體、FIB呈正相關(guān)，與FEV1%、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，炎癥反應(yīng)參與了COPD致肺動(dòng)脈高壓右心衰竭的病理過程，可影響病人的凝血功能、心功能和肺功能，其中IL-6和TNF-α對(duì)病人病情評(píng)估和管理具有重要的臨床價(jià)值，在此基礎(chǔ)上針對(duì)性抗感染治療是防治COPD合并肺動(dòng)脈高壓右心衰竭的重要靶點(diǎn)，可減輕合并癥對(duì)COPD病人病情的影響，提高病人的生活和生存質(zhì)量。

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（收稿日期：2022-05-25）

（本文編輯鄒麗）