腦小血管病患者近期皮質(zhì)下小梗死與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究

趙 莉， 孫云闖， 李 凡， 孫 葳

卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）發(fā)病率高，可見于1/3 的卒中患者［1］。腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是導(dǎo)致認(rèn)知障礙和癡呆的重要原因，主要影像學(xué)特征為近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、假定血管起源的腔隙、腦白質(zhì)高信號、腦微出血、擴(kuò)大的血管周圍間隙等。RSSI 約占急性缺血性卒中的20%～25%［2］，是穿支動脈供血區(qū)幾周內(nèi)發(fā)生的梗死，并且伴有和腦損傷一致的臨床癥狀或影像學(xué)特征，主要位于基底節(jié)區(qū)、放射冠、半卵圓中心、腦干、皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)域等［3］。已知PSCI 取決于卒中的病變部位、大小、數(shù)目與大腦認(rèn)知儲備之間復(fù)雜相互作用結(jié)果［4］，但是CSVD 影像學(xué)負(fù)荷尤其是RSSI 與特定認(rèn)知領(lǐng)域功能下降之間關(guān)聯(lián)尚未明確［5］。因此，本研究主要探討RSSI 與認(rèn)知功能的相關(guān)性、影響因素及其認(rèn)知特征，以期為腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙的防治提供更多證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018 年2 月―2022 年9 月就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷為CSVD 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）符合《中國腦小血管病診治專家共識2021》關(guān)于CVSD 和RRSI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)頭部MRI 證實。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并大動脈粥樣硬化性、心源性或其他已知病因腦卒中；腦創(chuàng)傷、腦出血、顱內(nèi)占位等其他顱內(nèi)病變；（2）存在大的皮質(zhì)或皮質(zhì)下梗死病灶，直徑＞20 mm；（3）不能配合完成本研究相關(guān)檢查，如頭部MRI、認(rèn)知功能評分等；（4）合并多臟器功能衰竭、血液系統(tǒng)疾病、系統(tǒng)性惡性腫瘤晚期患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 一般人口學(xué)資料：年齡、性別、教育年限、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）；既往史：高血壓病、糖尿病、高脂血癥、冠心病，房顫等；腦梗死家族史、吸煙、飲酒；收縮壓、舒張壓、心率、一般內(nèi)科查體和神經(jīng)系統(tǒng)查體；血液學(xué)指標(biāo)：血常規(guī)，血生化包括血糖、血脂、血HCY、肝腎功。

1.2.2 頭部MRI 影像學(xué)評估 RSSI 定義為近期發(fā)生的位于穿支動脈分布區(qū)的小梗死，DWI 高信號，T1WI低信號，T2WI和T2FLAIR 高信號，軸位最大直徑＜20 mm。病變多分布在內(nèi)囊后肢、半卵圓中心、豆?fàn)詈?、丘腦前外側(cè)以及幕下區(qū)域（腦干和小腦）［6］。RSSI 組根據(jù)病灶部位分為幕上梗死組和幕下梗死組；根據(jù)新發(fā)RSSI 病灶數(shù)目分為單發(fā)梗死組和多發(fā)梗死組；單發(fā)梗死根據(jù)病灶部位分為基底節(jié)區(qū)、丘腦、半卵圓中心和皮質(zhì)下白質(zhì)、腦干、小腦，多發(fā)梗死的每個病灶均符合RSSI的定義；根據(jù)RSSI是否合并陳舊梗死病灶，分為合并陳舊梗死組和不合并陳舊梗死組。腦白質(zhì)高信號（white matter hypertensity，WMH）病變范圍可以大小不等，T2WI 或T2FLAIR 序列呈高信號，T1WI 呈等或低信號，采用Fazekas 評分評估WMH 程度。腦室旁WMH 評分：0分，無病變；1 分，帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2 分，病變呈光滑的暈圈；3分，不規(guī)則腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)。深部WMH 評分：0 分，無病變；1分，點狀病變；2分，病變開始融合；3分，大面積融合。

1.2.3 認(rèn)知功能評估 使用簡易精神狀態(tài)量表（Mini-mental State Examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。MoCA分為視空間與執(zhí)行（5分）、命名（3分）、注意力（6分）、語言（復(fù)述和流暢性）（3分）、抽象（2分）、定向力（6分）、延遲回憶（5分）7個分認(rèn)知域［7］，總分30分，如果受教育年限≤12年加1分，總分不超過30分，正常劃界分≥26分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以（xˉ±s）表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較使用Mann-whitnyU秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比［n（%）］表示，組間比較使用χ2檢驗。以P＜0.05為統(tǒng)計學(xué)有顯著性差異。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 共納入患者181例，男122例，女59例；年齡37～81（64.3±9.5）歲；教育年限0～20年，中位年限12（9，15）年；BMI為17.5～36.7 kg/m2，平均（24.85±3.47）kg /m2，合并高血壓134例（74.0%），糖尿病47 例（30.0%），高脂血癥139 例（76.8%），腦梗死家族史43 例（23.8%），吸煙史92 例（50.8%），飲酒史73例（40.3%）。RSSI組91例，非RSSI組90例。與非RSSI 組相比，RSSI 組的BMI 和收縮壓較高（P＜0.05），其余兩組之間無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（見表1）。

表1 RSSI組和非RSSI組患者一般資料的比較

2.2 RSSI組與非RSSI組的認(rèn)知功能比較 比較RSSI 組和與非RSSI 組的MMSE 總分、MoCA 總分和各分認(rèn)知域得分，RSSI 組MoCA 總分較低［22（18.8，26） vs 24（21，27），Z=-1.980，P=0.048］，視空間與執(zhí)行［3（2，4） vs 4（3，5），Z=-2.756，P=0.006］、語言［2（2，3） vs 2（1，2），Z=-2.020，P=0.043］、抽象［2（1，2） vs 2（1，2），Z=-2.052，P=0.040］得分均較低，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。MMSE 總分、其他分認(rèn)知域得分兩組之間無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（見表2）。比較白質(zhì)病變程度，腦室旁WMH 評分、深部WMH 評分、Fazekas 總分在兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表2）。

表2 RSSI組和非RSSI組患者認(rèn)知功能和白質(zhì)病變程度的比較［M（P25，P75）］

2.3 RSSI患者腦梗死部位和數(shù)目與認(rèn)知功能的關(guān)系 RSSI 單發(fā)梗死62 例，其中基底節(jié)11 例，丘腦9 例，半卵圓中心和皮質(zhì)下白質(zhì)29 例，腦干13 例；RSSI多發(fā)梗死17例。RSSI不合并陳舊梗死組82例，合并陳舊梗死組9例。

比較以下兩組之間的MMSE總分、MoCA 總分和各分認(rèn)知域評分：RSSI 組不合并陳舊梗死組與合并陳舊梗死組、RSSI組單發(fā)梗死灶組與多發(fā)梗死灶組，兩組之間均無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（見表3、表4）。比較RSSI不同梗死部位組和非RSSI組，RSSI基底節(jié)梗死組MoCA 總分［21（17，23） vs 24（21，27），Z=-2.018，P=0.044］、視空間與執(zhí)行［3（1.5，3.5） vs 4（3，5），Z=-2.601，P=0.009］得分較低，RSSI腦干梗死組視空間與執(zhí)行［3（2，4） vs 4（3，5），Z=-2.325，P=0.020］、語言［2（1，2） vs 2（2，3），Z=-2.338，P=0.019］得分較低，存在統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。RSSI 丘腦梗死組與非RSSI組、RSSI半卵圓中心和皮質(zhì)下白質(zhì)梗死組與非RSSI 組，兩組之間無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（見表5）。

表3 RSSI單發(fā)梗死組與多發(fā)梗死組的認(rèn)知功能比較［M（P25，P75）］

表4 RSSI不合并陳舊梗死組與合并陳舊梗死組的認(rèn)知功能比較［M（P25，P75）］

表5 RSSI不同梗死部位與非RSSI組的認(rèn)知功能比較［M（P25，P75）］

3 討 論

CSVD 引起認(rèn)知功能下降的機(jī)制可能包括血腦屏障破壞、腦血管反應(yīng)性降低、血管周圍清除障礙等［8］。本研究發(fā)現(xiàn)，CSVD 中RSSI 患者與非RSSI 相比，具有更高的收縮壓和BMI。已知高血壓是CSVD最主要的危險因素之一，既往研究發(fā)現(xiàn)，高血壓和血壓變異性與腦白質(zhì)病變、腔隙、腦微出血均具有相關(guān)性［9，10］。在急性缺血性卒中患者中CSVD 總體負(fù)擔(dān)嚴(yán)重程度與24 h、日間、夜間平均收縮壓水平以及日間收縮壓變異系數(shù)升高獨立相關(guān)，血壓水平升高及血壓變異性增加，可能通過損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能影響CSVD 的發(fā)生和進(jìn)展［11］。既往研究報道肥胖與腦血管及腦容量性結(jié)局有關(guān)，在具有血管性認(rèn)知障礙和癡呆風(fēng)險的成年人中，肥胖與血管性神經(jīng)退行性疾病呈正相關(guān)［12］。

卒中使癡呆的患病率增加1 倍［13］。腦小血管病是導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙和血管性癡呆的主要類型之一，主要表現(xiàn)為影響處理速度和執(zhí)行功能，記憶力和語言能力相對保留［14］。但一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)CSVD引起的認(rèn)知障礙，涉及更廣泛的認(rèn)知領(lǐng)域，包括執(zhí)行功能、延遲記憶、處理速度、語言、視覺空間能力、推理和注意力等認(rèn)知領(lǐng)域［15］。RSSI 對CVSD 患者的認(rèn)知功能影響及其認(rèn)知障礙特征，目前研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)CVSD 患者中，RSSI 與非RSSI 相比存在更為明顯的認(rèn)知功能損害，表現(xiàn)為MoCA 總分較低，分認(rèn)知領(lǐng)域中的視空間與執(zhí)行能力、語言、抽象功能較差，已知白質(zhì)病變主要通過影響信息處理速度和執(zhí)行功能導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，本研究中兩組之間的白質(zhì)病變程度并無差異，排除了白質(zhì)病變程度不同對認(rèn)知功能的影響。RSSI 是位于皮質(zhì)下新發(fā)小梗死灶，主要發(fā)生于基底節(jié)、丘腦、皮質(zhì)下白質(zhì)、半卵圓中心、腦干等，對認(rèn)知功能的影響并不局限于梗死本身局部組織范圍，更多是由于損害了包含白質(zhì)傳導(dǎo)束和灰質(zhì)核團(tuán)在內(nèi)的復(fù)雜認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)連接的完整性［16］。既往研究顯示位于內(nèi)囊、丘腦、尾狀核、丘腦前輻射、胼胝體的皮質(zhì)下小梗死病灶即可引起嚴(yán)重認(rèn)知障礙［17］；關(guān)鍵部位單一梗死或者梗死達(dá)到組織損傷或損傷臨界閾值，影響腦功能網(wǎng)絡(luò)連接，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［18］。此外，還與不同神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、5-羥色胺能神經(jīng)細(xì)胞損害有關(guān)［19］。這種認(rèn)知功能變化與特定認(rèn)知領(lǐng)域之間的具體聯(lián)系尚不明確，有待于進(jìn)一步研究。

本研究分析了RSSI 梗死灶數(shù)目和部位與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)RSSI 的認(rèn)知功能損害與梗死灶數(shù)目單發(fā)或多發(fā)無關(guān)，而與RSSI 不同梗死部位有關(guān)?；坠?jié)RSSI 更多的影響總體認(rèn)知功能（MoCA總分）、視空間與執(zhí)行功能，腦干RSSI 更多的影響語言（復(fù)述和流暢性）、視空間與執(zhí)行功能?；坠?jié)和腦干均為穿支動脈供血區(qū)，是RSSI 的好發(fā)部位，屬于處理運動信息的關(guān)鍵部位，兩者功能聯(lián)系緊密，參與各種涉及動作執(zhí)行和學(xué)習(xí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)［20］?；坠?jié)是復(fù)雜認(rèn)知任務(wù)的基本單位，基底節(jié)病變導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙主要與皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦皮質(zhì)環(huán)路的功能障礙有關(guān)，前額葉皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路調(diào)節(jié)注意和執(zhí)行功能，基底節(jié)病變可以導(dǎo)致執(zhí)行、注意、語言、視空間、記憶等多種認(rèn)知域功能障礙［8，21］。一項隊列研究，對410例急性缺血性卒中患者隨訪3～6 月評估認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)左角回、左基底節(jié)和左基底節(jié)周圍白質(zhì)是卒中后整體認(rèn)知障礙的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)部位［22］?；坠?jié)梗死可能會損害海馬、皮質(zhì)下區(qū)域和前額皮質(zhì)之間的聯(lián)系，導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙。海馬功能障礙可能與基底節(jié)梗死的語言障礙有關(guān)［23］。

腦干病變導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙可能機(jī)制為損傷腦白質(zhì)聯(lián)絡(luò)纖維核團(tuán)、額葉皮質(zhì)下環(huán)路、內(nèi)側(cè)顳葉邊緣回路和膽堿能纖維束，主要影響執(zhí)行功能和注意力［24］。

丘腦主要由前核群、外側(cè)核群和內(nèi)側(cè)核群組成，與大腦皮質(zhì)和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)聯(lián)系廣泛［25］，在記憶力、注意力、執(zhí)行功能等認(rèn)知領(lǐng)域具有重要作用［26］，丘腦纖維投射至額葉、顳葉和頂葉皮質(zhì)，與語言功能有關(guān)的投射纖維受損可以導(dǎo)致語言功能障礙［27］。丘腦病變導(dǎo)致認(rèn)知障礙模式主要取決于連接特定丘腦亞區(qū)和皮質(zhì)區(qū)域的白質(zhì)束的損傷模式［18］。丘腦梗死急性期常見注意力障礙［28］，丘腦背內(nèi)側(cè)核和丘腦前輻射病變影響額葉皮質(zhì)環(huán)路導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙［29］，丘腦前正中和旁正中區(qū)域梗死導(dǎo)致語言功能受損。本研究中未能觀察到SCVD患者中丘腦與白質(zhì)RSSI與非RSSI的認(rèn)知損害存在差異，可能與分組例數(shù)較少有關(guān)，未能進(jìn)一步對RSSI 位于丘腦和白質(zhì)不同部位進(jìn)一步分析。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)CVSD 患者中RSSI 導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，與RSSI 梗死部位相關(guān)，尤其是基底節(jié)和腦干梗死導(dǎo)致特定的認(rèn)知域損害，而與RSSI 梗死數(shù)目無關(guān)。提示我們預(yù)防RSSI 發(fā)生，對于預(yù)防腦小血管病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展具有重要意義。

本研究局限性為單中心回顧性研究，受每組病例數(shù)較少的限制，未能對RSSI 不同梗死部位之間的認(rèn)知障礙特征進(jìn)行直接比較分析，計劃未來擴(kuò)大樣本量進(jìn)行相關(guān)研究，并延長隨訪時間，觀察RSSI 對認(rèn)知功能的遠(yuǎn)期影響。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床研究倫理委員會審批｛批號：2017［1395］｝，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：趙莉負(fù)責(zé)論文設(shè)計、實驗操作、研究過程的實施、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計學(xué)分析、繪制圖表、文獻(xiàn)收集、撰寫論文；孫云闖、李凡負(fù)責(zé)論文指導(dǎo)、論文修改；孫葳負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。