腦小血管病與抑郁的最新進展

閔連秋綜述

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指由各種病因共同作用所引起腦內小動脈及其遠端分支、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈導致的一組臨床、影像和病理綜合征［1-3］，其影像學特征表現(xiàn)為近期皮質下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、假定血管源性的腔隙（lacune of presumed vascular origin，La）、假定血管源性的腦白質高信號（white matter hyperintensity of presumed vascular origin，WMH）、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）和腦萎縮（brain atrophy，BA）［2-5］，以及腦皮質微梗死（cortical cerebral microinfarct，CMI）［5］。CSVD 的臨床表現(xiàn)為運動障礙、認知障礙、情感障礙、步態(tài)不穩(wěn)、尿便障礙等［1，2，6］，其情感障礙主要表現(xiàn)為抑郁、焦慮、情緒不穩(wěn)、淡漠和易激惹等［3，7］。研究發(fā)現(xiàn)，CSVD 的患者55%存在抑郁、28.3%存在焦慮，二者同時存在者占21.7%，以抑郁情緒為主［3，8］。研究顯示，CSVD 的影像學特征與更高的抑郁風險相關，可能是中老年抑郁的獨立危險因素［9］。本文根據近年的研究進展，針對CSVD 的影像學特征與抑郁的相關性研究進行綜述。

1 近期皮質下小梗死與抑郁

1.1 近期皮質下小梗死 RSSI 是指單個穿支動脈供血區(qū)域近期發(fā)生梗死的影像學證據（一般為過去3 周內），伴有相應的影像學表現(xiàn)和臨床癥狀［2，4，5］。影像學上多發(fā)生在半卵圓中心、基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)、幕下區(qū)域（腦干/小腦）等部位，最大直徑不超過20 mm，形態(tài)多不規(guī)則、邊界不光滑，T1WI 為低信號，T2WI、FLAIR 和DWI 為高信號［2，4，5］。研究發(fā)現(xiàn)［10-12］，RSSI 可能有周圍伴有典型角質細胞增生的完全空腔、部分空腔形成、直徑＜3 mm 的類似PVS 的空腔、WMH、伴有鐵沉積的腔隙、非常小的含鐵血黃素沉積滲出（即斑點征）和完全消失等7 種不同的結局。RSSI 的結局轉歸既可能受其病灶大小的影響，也可能受其所在部位的影響。半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)等白質纖維束豐富的部位更易演變?yōu)榍幌对?，而神經元豐富的丘腦、腦干和小腦半球等部位更易演變?yōu)閃MH［3］。

1.2 近期皮質下小梗死與抑郁 臨床上，RSSI 可表現(xiàn)為腔隙性腦梗死或腔隙綜合征，其發(fā)生卒中和抑郁的風險遠高于正常人群。腦葉、皮質下和小腦等部位的梗死均可引起抑郁，其發(fā)生與病灶的數(shù)量相關，特別是基底節(jié)區(qū)、側腦室旁和丘腦的病變更易出現(xiàn)抑郁［3，13］。與其他區(qū)域相比，位于情緒調節(jié)相關區(qū)域的額葉和皮質下區(qū)域功能障礙與抑郁之間的關聯(lián)最強［9］。其發(fā)生抑郁的可能機制是皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質（cortico-striato-pallidothalamo-cortical，CSPTC）環(huán)路或其調節(jié)系統(tǒng)的損害，導致去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）、多巴胺（dopamine，DA）和5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）功能紊亂［13-16］。一項入組1 949 例無癡呆和抑郁的參與者的AGES-Reykjavik 研究，隨訪5 年，結果發(fā)現(xiàn)，抑郁的發(fā)生率為10.1%，提示CSVD 與老年人抑郁的發(fā)生密切相關［17］；同時發(fā)現(xiàn)皮質下梗死可預測抑郁的發(fā)生［17］。另一項針對動脈粥樣硬化患者的研究表明，深部白質的腔隙性腦梗死與隨訪期間抑郁的病情加重和癥狀波動過程有關［18］。然而，亦有研究認為腔隙性腦梗死與其發(fā)生后出現(xiàn)的抑郁無明顯關系，而是腦白質病變起著主要作用［19］。

2 假定血管源性的腔隙與抑郁

2.1 假定血管源性的腔隙 La 為經典的CSVD 影像學改變，亦稱無癥狀腔隙性腦梗死（slient lacunar infarction，SBI）［20］，是由多種原因如小出血、梗死、微栓塞、淀粉樣血管病或動脈炎等引起的圓形或卵圓形皮質下充滿液體（或腦脊液樣）的囊腔，直徑3～15 mm［2，4，5，21］。T1WI 為低信號，T2WI 為高信號，F(xiàn)LAIR 表現(xiàn)為中心腦脊液樣低信號和周圍環(huán)繞高信號，主要分布在半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)［2］。研究證明RSSI 可演變?yōu)橹睆剑? mm 的La，且可能缺乏T2高信號環(huán)，而PVS 直徑也可＞3 mm。因此，神經影像學血管改變報告標準2（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging-2，STRIVE-2）指出，La和PVS的區(qū)分需要結合病灶的形態(tài)、內容、是否有共存的典型PVS以及周圍組織信號進行綜合判斷［5］。

2.2 假定血管源性的腔隙與抑郁 La 與抑郁密切相關，尤其是特定部位如丘腦、基底節(jié)區(qū)、額葉或大腦深部白質等處的La 對抑郁的影響比其數(shù)量更為明顯，皮質下灰質結構的神經元環(huán)路與額葉皮質和顳葉內側相聯(lián)系的環(huán)路受損均可導致抑郁發(fā)生［3，9］。大腦皮質額葉區(qū)是調控精神活動的區(qū)域，邊緣系統(tǒng)如扣帶回和基底節(jié)區(qū)的紋狀體均參與情緒活動的調節(jié)［3］。其機制可能與邊緣葉-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦（limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic，LCSPT）環(huán)路、眶額神經網絡和前額葉內側網絡受損有關［3，14］。LCSPT 環(huán)路發(fā)生神經纖維損傷后，NA 能和DA 能神經元通路受阻，引起5-HT 水平降低，從而增加抑郁的風險。彌散張量成像（diffusion-tensor imaging，DTI）研究發(fā)現(xiàn)，腦白質束中連接前額葉皮質與皮質下、后皮質區(qū)域的微觀結構損傷與抑郁癥狀之間存在聯(lián)系［22］。研究發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)區(qū)的SBI 患者抑郁發(fā)生的風險增高，可能與皮質-基底節(jié)環(huán)路功能障礙有關［15，20］。病灶的部位和數(shù)量均與CSVD 的抑郁發(fā)生有關［3，23］，其中額顳葉和基底節(jié)區(qū)的病灶數(shù)量與抑郁嚴重程度呈正相關，為CSVD 患者抑郁發(fā)生的獨立預測指標［3］。研究發(fā)現(xiàn)，SBI患者的漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評分顯著高于對照組，提示存在抑郁狀態(tài)，認為SBI 患者存在下丘腦-垂體-甲狀腺（hypothalamus-pituitarythyroid，HPT）軸和下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamicpituitary-drenal，HPA）軸的改變，破壞了邊緣系統(tǒng)情緒環(huán)路的神經聯(lián)系，導致與情緒調節(jié)相關的神經遞質NA、DA 和5-HT 等合成代謝和信息傳遞等功能出現(xiàn)障礙，從而產生抑郁［16，24］。

3 假定血管源性的腦白質高信號與抑郁

3.1 假定血管源性的腦白質高信號 腦白質是最易受低灌注影響而導致缺血缺氧的區(qū)域，血管源性WMH 特指由血管性疾病引起的白質病變，是腦白質病變在影像學上的表現(xiàn)［4，5］，其影像學特征為T2WI 和FLAIR 呈雙側大腦半球對稱性的高信號，T1WI 呈等或低信號，CT 呈低密度灶［3-5］。除傳統(tǒng)的MRI 序列外，在DTI 上亦可見白質微結構完整性損傷，并且可以預測WMH 的進展［2］。臨床上，血管源性WMH 分為深部白質高信號（deep white matter hypertensitys，DWMH）和腦室周圍白質高信號（periventricular white matter hypertensitys，PWMH），高信號首先出現(xiàn)在深部白質和側腦室旁，弓狀纖維不受累。深部白質病變呈斑點狀或斑片狀改變，病灶邊界大都不清晰、不規(guī)則；側腦室旁的病變呈沿著側腦室走行，在側腦室旁形成清晰的邊界［3］。其機制主要包括局部腦血流灌注降低、血腦屏障功能紊亂、靜脈膠原增生及腦脊液循環(huán)障礙等［2，25，26］。

3.2 假定血管源性的腦白質高信號與抑郁 研究發(fā)現(xiàn)，WMH 和腔隙性腦梗死均能增加抑郁發(fā)生的風險［15，19，27］，WMH 體積與抑郁癥狀的嚴重程度呈正相關［3，15］。Brookes 等［28］應用DTI 研究CSVD 患者白質完整性的丟失對抑郁的作用，結果提示白質病變與抑郁的發(fā)生有關。嚴重WMH 患者抑郁的發(fā)生風險是無或輕微WMH者的3～5倍，且此相關性DWMH比PWMH 更為明顯［29］。亦有研究發(fā)現(xiàn)，老年人群中有腦白質病變的患者更易發(fā)生抑郁，且腦白質病變的程度越重，抑郁的發(fā)生率越高［19，30］、HAMD 的評分也更高［30］。此外，一項Meta分析表明DWMH 是抑郁發(fā)生的獨立預測因素，并認為DWMH 更能反映額葉和其他區(qū)域之間的連接受損；而PWMH 則表現(xiàn)為局部皮質環(huán)路的功能紊亂，而不是情緒障礙［31］。

WMH 引起抑郁的機制仍不十分清楚，可能與腦白質病變阻斷與情緒調節(jié)相關的CSPTC環(huán)路間的纖維連接有關，其完整性的破壞可造成抑郁的臨床表現(xiàn)［14］。此外，WMH可引起與抑郁相關的結構如杏仁體、眶回、扣帶回和紋狀體等及其聯(lián)系纖維受損，從而發(fā)生抑郁［3，14，32］。Steffens 等［33］研究發(fā)現(xiàn)抑郁的發(fā)生與小的基底節(jié)區(qū)病灶、大的皮質白質病變和嚴重的皮質下白質病變相關，抑郁癥狀的加重與皮質下白質病變相關。

4 血管周圍間隙與抑郁

4.1 血管周圍間隙 PVS 又稱為血管周圍淋巴間隙，為充滿液體的、伴隨小穿支動脈走行于白質或者深部灰質的圓形或者線狀空隙，最大直徑＜3 mm［4，5］。研究顯示PVS 是清除代謝廢物和攝取腦脊液、沖洗間質、維持大腦內穩(wěn)態(tài)液體循環(huán)的重要通道［4，5，21］。PVS 最常見于基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心和中腦，MRI 上表現(xiàn)為T1WI 和FLAIR 低信號，T2WI 高信號，無增強和占位效應［4，5］。MRI 上可見的PVS 隨著年齡、血管危險因素（尤其是高血壓）和其他小血管病的特征增加而增加［34］。

影像學上，當PVS＞2 mm 被認為是血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular spaces，EPVS），可見于正常成年人，但更常見于存在WMH、腔隙性腦梗死的患者［8，35］。EPVS 是PVS 功能障礙的標志，可能是由于腦脊液代謝廢物清除異常及微血管功能障礙所致［34］。一項隊列研究［36］結果表明，EPVS 的數(shù)量與WMH 數(shù)量的增加呈正相關，且與炎癥反應具有相關性，而WMH 則與炎癥反應無關，提示炎癥反應可能通過PVS功能障礙，促進WMH的發(fā)展。

4.2 血管周圍間隙與抑郁 隨著影像學的發(fā)展和PVS 檢出率的提高，大家逐漸認識到PVS 與抑郁存在一定的聯(lián)系［17，31］。研究表明，PVS 與WMH、La和CMB密切相關，也是CSVD的影像學標記物，并與普通人群抑郁的發(fā)生密切相關［3，31］。推測PVS 的常見部位與情緒調節(jié)的神經通路（額葉-皮質下環(huán)路、扣帶回-皮質環(huán)路和皮質-基底節(jié)環(huán)路）存在重疊，破壞了情緒調節(jié)的神經環(huán)路［37］，因此導致抑郁的發(fā)生。此外，EPVS 是微血管功能障礙的臨床表現(xiàn)，與機體的炎癥反應和氧化應激等密切相關，因此亦可誘發(fā)抑郁的發(fā)生。

5 腦微出血與抑郁

5.1 腦微出血 CMB 是指在MRI的T2*加權梯度回波（T2*-weighted gradient-recalled echo，T2*-weighted GRE）或磁敏感加權（susceptibility-weighted imaging，SWI）上呈現(xiàn)為直徑2～5 mm 圓形或橢圓形的低信號病變［2，4，5］，病理表現(xiàn)為血管周圍含鐵血黃素沉積，常由小血管的血液滲漏及被巨噬細胞吞噬所致［2］，提示可能存在血腦屏障的破壞、內皮細胞功能的紊亂。CMB常見于皮質、皮質下白質、丘腦、基底節(jié)、腦干和小腦等部位［2，4］，其中皮質灰質及近皮質的白質區(qū)域的CMB 常提示腦淀粉樣血管病，而深部腦結構（如深部灰質、白質和腦干）的CMB 與高血壓血管病變有關［21］。

5.2 腦微出血與抑郁 CMB 與年齡的增長相關，研究發(fā)現(xiàn)老年人群中存在CMB 的患者更易出現(xiàn)抑郁癥狀，且CMB 的程度越嚴重，抑郁的發(fā)生率越高［3］。Direk 等［15］研究發(fā)現(xiàn)大腦深部或幕下區(qū)域的CMB 與抑郁有關，并且認為其可能機制為腦內鐵穩(wěn)態(tài)受損或輕微腦血管周圍沉積。Tang 等［38］選擇994 例急性缺血性腦卒中患者進行CMB 與腦卒中后抑郁癥狀嚴重程度之間關系的研究發(fā)現(xiàn)，78 例（7.8%）患者出現(xiàn)了抑郁，其中20 例患者發(fā)現(xiàn)CMB。此外，與無CMB 的患者相比，腦葉CMB 患者的老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale，GDS）評分顯著增高［38］，提示腦葉CMB 可能與腦卒中后抑郁癥狀的嚴重程度密切相關。

牛曉波等［39］通過對216 例腔隙性腦梗死患者進行GDS 評測，探討CMB 與腔隙性腦梗死患者卒中后抑郁的相關性，結果表明腦葉和左側大腦半球的CMB 均為腔隙性腦梗死患者卒中后抑郁的危險因素；亦有研究表明，深部CMB 是腦卒中后伴發(fā)抑郁障礙的獨立危險因素［40］。推測可能與基底節(jié)區(qū)CMB后執(zhí)行功能的下降和神經遞質傳遞紊亂等機制有關，即微出血不僅可引起局部含鐵血黃素的沉積，還能引起出血灶周圍纖維壞死，破壞白質結構和神經傳導通路，導致白質結構的網絡效率降低和神經遞質的傳遞功能受到干擾，從而影響情緒和認知功能環(huán)路的聯(lián)系［3，40，41］。

6 腦萎縮與抑郁

6.1 腦萎縮 腦萎縮為非特定的局灶性損傷（如外傷或梗死）所致的腦容積減少［4］，多發(fā)生在50歲以上的人群，由多種原因導致，常呈慢性隱匿性發(fā)展?？杀憩F(xiàn)為對稱的或非對稱的、廣泛的或局限的萎縮，可能具有一定的組織選擇性。CSVD可導致皮質下和皮質萎縮，其機制可能為繼發(fā)性纖維束丟失、局灶性皮質變薄、白質稀疏減少和較小病灶如皮質微梗死的累積等［5］。

6.2 腦萎縮與抑郁 研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者額葉區(qū)域體積明顯減少，尤其是前扣帶回和前額葉，而海馬、殼核和尾狀核顯示中等程度的體積減少［3］；亦有研究發(fā)現(xiàn)，左側額葉下回萎縮與老年嚴重CSVD患者的抑郁癥狀相關［42］。Wang 等［43］應用基于體素的形態(tài)測量學（voxel-based morphometry，VBM）對1 082例抑郁癥患者和990例健康人進行腦形態(tài)學研究，結果發(fā)現(xiàn)：抑郁癥患者顳上部皮質，前、中部扣帶回皮質，下額葉皮質和楔前葉（皮質）等不同部位灰質體積減少，抑郁的嚴重程度與額下回、楔前葉及前額葉網絡的體積有關。Han 等［44］亦發(fā)現(xiàn)，丘腦、額上回、前扣帶皮質、紋狀體和海馬等部位的灰質萎縮與抑郁的發(fā)生密切相關。van Sloten 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，腦實質體積變小可預測抑郁癥狀的發(fā)生。長期血管高危因素如糖尿病、心房纖顫等，可導致腦小血管狹窄或堵塞，腦血流灌注障礙可引起神經元壞死并形成La 和WMH，隨著神經元壞死數(shù)量的增加，腦實質體積變小、腦萎縮。因此La 和WMH 被認為是腦萎縮形成過程的中間環(huán)節(jié)，可視為腦萎縮的危險因素［3］。

7 腦皮質微梗死與抑郁

7.1 腦皮質微梗死 CMI最初被描述為“老年人組織病理學上肉眼不可見的非常小的缺血性病變”，平均直徑為0.5～4.0 mm，主要發(fā)生在皮質并垂直于皮質表面，可見于16%～42%的尸檢病理［5］。急性期可表現(xiàn)為DWI 上高信號；陳舊性CMI 表現(xiàn)為T1WI呈低信號，T2WI和FLAIR 呈高信號，T2*WI呈等信號的楔形形態(tài)［5］。由于CMI 與WMH 和PVS 難以區(qū)分，因此CMI的檢測僅局限于皮質灰質區(qū)域［5］。

7.2 腦皮質微梗死與抑郁 研究發(fā)現(xiàn)，CMI與認知能力下降及卒中和死亡的風險增加相關［45］。但有關CMI與抑郁關系的研究甚少。van Agtmaal等［46］進行的一項微血管功能障礙與老年抑郁關系的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，共納入712 項研究，總計43 600 例參與者，其中抑郁患者9 203 例，平均隨訪3.7 年。其中4 項研究涉及腦微梗死與抑郁，結果發(fā)現(xiàn)腦微梗死與抑郁癥狀的發(fā)生有關，其可能機制與腦微梗死導致血漿液體成分滲漏、氧化應激、小動脈平滑肌細胞受損和纖維蛋白沉積等有關［46］。此外，CMI 核心周圍存在缺血半暗帶，其內存活軸突的功能分子組織被破壞、神經傳遞所必需的功能元素丟失［47］，這種腦微血管損傷同時影響灰質和白質，引起額葉-皮質下環(huán)路的完整性中斷［48］。

綜上，CSVD 是中老年抑郁發(fā)生的危險因素之一，嚴重影響其生活質量。迄今為止，CSVD 的影像學標志物與中老年抑郁之間的關系尚未明確，仍需通過更多高質量的前瞻性臨床研究進一步驗證二者之間的關系，探討其影像學特征是否可以作為預測抑郁的發(fā)病風險和病情程度的獨立標志物，為疾病的早期識別與防治提供客觀依據，可能成為CSVD相關抑郁防治策略的一個靶點。

利益沖突聲明：本文作者聲明無任何利益沖突。

作者貢獻聲明：閔連秋負責論文設計、查閱文獻、撰寫論文并最后定稿。