腦小血管病與認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

張 恒綜述， 杜怡峰審校

1 腦小血管病的概念、流行病學(xué)

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈及其遠(yuǎn)端分支、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征。目前對于腦小血管的定義更為寬泛，不僅包括上述小血管，還包括這些小血管周圍2～5 mm 的腦實(shí)質(zhì)和蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的血管結(jié)構(gòu)。

CSVD患病率隨年齡增長而增加，在老年人群中尤為常見，其與認(rèn)知功能障礙、步態(tài)異常、情感障礙及總體功能下降等密切相關(guān)。在我國，小動(dòng)脈閉塞所致的CSVD 約占缺血性卒中病因的30%，另外，有研究通過比較中國人群與白種人群不同亞型卒中的流行病學(xué)表明中國CSVD 病變所引起的腔隙性梗死占缺血性腦卒中的25%～50%［1］。

2 腦小血管病的常見病因及分類

基于CSVD 的病因?qū)W，歐洲腦小血管病專家組根據(jù)腦血管病變提出了以下分類［2］：（1）小動(dòng)脈硬化，是最常見的CSVD 類型，與年齡增長和血管危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病、高血脂等）密切相關(guān)。（2）腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA），是老年人自發(fā)性腦出血及認(rèn)知功能減退的主要原因。散發(fā)性CAA 與APOE基因型有關(guān)，APOE是其發(fā)病及嚴(yán)重程度的決定因素之一。（3）遺傳性CSVD，包括由NOTCH3基因突變導(dǎo)致的伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、HTRA1基因突變導(dǎo)致的伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）、α-GAL 活性改變所致的Fabry 病、TREX1基因突變導(dǎo)致的視網(wǎng)膜血管病伴腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy，RVCL）等。（4）炎癥或免疫介導(dǎo)的小血管病，這是一組由免疫系統(tǒng)異常導(dǎo)致的腦小血管病，包括原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風(fēng)濕性疾病累及腦小血管等。（5）靜脈膠原病，是一種以腦小靜脈壁膠原增厚和管腔狹窄為特征的疾病，可導(dǎo)致腦靜脈回流受阻和腦缺血。（6）其他小血管病，包括一些罕見的CSVD類型，如放射相關(guān)小血管病。

此外，還可以根據(jù)病理生理機(jī)制將單基因遺傳性CSVD 分為血管平滑肌細(xì)胞病、血管間質(zhì)性疾病、血管內(nèi)皮細(xì)胞病、血管代謝性疾病等。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，特別是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的廣泛應(yīng)用，2013年發(fā)表的腦小血管病國際影像標(biāo)準(zhǔn)1（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging 1，STRIVE-1）對結(jié)構(gòu)MRI 上可見的小血管?。╯mall vessel disease， SVD）的各種特征進(jìn)行了分類和標(biāo)準(zhǔn)化，主要關(guān)注近期小的皮質(zhì)下梗死、假定血管起源的腔隙、假定血管起源的白色高信號(hào)、腦血管間隙、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）和腦萎縮［3］。隨著研究的進(jìn)展和臨床實(shí)踐的積累，對腦小血管病的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)也發(fā)生了變化，2023 年STRIVE-2 重點(diǎn)描述了CSVD 的神經(jīng)影像學(xué)特征及研究用途［4］。近年來，通過基因突變檢測和遺傳因素分析的分子生物學(xué)的研究也為腦小血管病的分類提供了新的依據(jù)。

3 腦小血管病發(fā)病機(jī)制

3.1 低灌注、缺氧 CSVD 中的動(dòng)脈粥樣硬化、CAA、靜脈膠原性疾病等病理改變不僅可能引起管腔狹窄，還會(huì)引起腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致腦供血減少。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞易受高剪切力和低灌注的影響，反過來加劇腦缺血的程度。慢性腦缺血和隨后的間歇性缺氧引起氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、炎癥和蛋白病，導(dǎo)致神經(jīng)退行性變［5］。動(dòng)物研究也表明慢性腦缺血導(dǎo)致白質(zhì)損傷、小梗死、出血和認(rèn)知障礙，APOEε4則可進(jìn)一步加重這種影響［6］。

3.2 血腦屏障功能失調(diào) 血腦屏障（bloodbrain barrier，BBB）功能失調(diào)表現(xiàn)為細(xì)胞旁和跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)改變、緊密連接蛋白減少、基底膜異常和周細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致血漿蛋白滲漏增加和白細(xì)胞浸潤腦實(shí)質(zhì)，引起膠質(zhì)細(xì)胞活化、脫髓鞘和神經(jīng)退行性變［7］。在CSVD 中觀察到的結(jié)構(gòu)異常會(huì)降低BBB 的完整性，腦區(qū)域內(nèi)BBB 的破壞可預(yù)測白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）的演變。神經(jīng)影像學(xué)研究表明，WMH區(qū)的BBB滲漏程度大于白質(zhì)正常區(qū)域，且與WMH 嚴(yán)重程度、年齡和高血壓呈正相關(guān)［8］。纖維蛋白原、血清蛋白可穿過滲漏的BBB 激活小膠質(zhì)細(xì)胞和阻斷少突膠質(zhì)細(xì)胞替代作用促進(jìn)神經(jīng)退變。

3.3 炎癥 血管炎癥可起源于、并反向?qū)е卵趸瘧?yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙、BBB 損傷、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、管腔狹窄和血流動(dòng)力學(xué)損害，上述均最終促進(jìn)CSVD 的發(fā)展。薈萃分析表明，血管炎癥與基底神經(jīng)節(jié)等深穿支動(dòng)脈供血腦區(qū)的CSVD 發(fā)展有關(guān)。巨噬細(xì)胞源性促炎酶脂蛋白磷脂酶A2 的升高已被證明是WMH 以及心血管疾病和卒中的危險(xiǎn)因素［9］。此外，較高的全身炎癥標(biāo)志物（如C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6）水平可能預(yù)測CSVD 的嚴(yán)重程度和進(jìn)展。

3.4 間質(zhì)液或腦脊液引流不暢 在腔隙性與非腔隙性卒中中，血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）可表示血管周圍流動(dòng)功能障礙，最終導(dǎo)致間質(zhì)液清除受損［10］。膠質(zhì)淋巴通路破壞會(huì)使間質(zhì)液（cervical lymph nodes，ISF）或腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）引流停滯，加劇有害蛋白或細(xì)胞碎片的腦內(nèi)積聚，最終導(dǎo)致CSVD 相關(guān)的認(rèn)知障礙［11］。動(dòng)脈壁周圍引流途徑破壞可導(dǎo)致白質(zhì)PVS 擴(kuò)大和CAA 形成。最新研究表明，沿PVS 彌散張量成像分析指數(shù)可反映淋巴清除功能，其數(shù)值與CSVD 影像特征負(fù)相關(guān)［12］。此外，星形細(xì)胞AQP4 在調(diào)節(jié)腦水穩(wěn)態(tài)和淋巴清除系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，在CSVD 患者的白質(zhì)中可檢測到AQP4定位錯(cuò)誤或減少［13］。

4 腦小血管病的病理學(xué)

CSVD 的病理改變可分為血管病理和腦組織病理。血管病理改變包括小動(dòng)脈硬化，腦深部白質(zhì)微血管迂曲、毛細(xì)血管密度減少，腦淀粉樣血管病以及其他相關(guān)病理改變。腦組織病理改變主要是由于血管改變引起，表現(xiàn)為白質(zhì)損傷、腔隙、CMB、PVS 擴(kuò)大等。動(dòng)脈硬化主要影響穿支動(dòng)脈，可見由于膠原蛋白、血漿蛋白和炎癥細(xì)胞等在血管壁沉積所致的動(dòng)脈管壁增厚，中膜平滑肌細(xì)胞減少和缺失，血漿蛋白滲漏到血管周圍組織［14］，晚期血管壁可發(fā)生脂肪變性和纖維素樣壞死。CAA 中的Aβ 等蛋白從管壁基底膜開始沉積，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞部分缺失，逐漸取代動(dòng)脈壁中的其他成分，晚期會(huì)使血管壁明顯增厚，甚至血管閉塞，血管順應(yīng)性下降導(dǎo)致血管脆弱，容易形成微動(dòng)脈瘤和滲漏，多導(dǎo)致自發(fā)性腦葉出血［15，16］。

此外，CADASIL 或其他單基因遺傳性CSVD、炎性血管病、線粒體腦肌病和Fabry 病等其他特殊CSVD 則各有不同的病理特點(diǎn)。CADASIL 的特征性組織病理是一種累及小口徑（＜500 μm）的硬膜動(dòng)脈、穿支動(dòng)脈和小動(dòng)脈的非高血壓、非動(dòng)脈粥樣硬化、非淀粉樣血管病變，顆粒狀嗜鋨酸物質(zhì)在血管中膜堆積，平滑肌細(xì)胞變性和丟失，外膜纖維化、管壁增厚，血管周圍間隙顯著擴(kuò)大［17］。CARASIL 的組織學(xué)亦觀察到廣泛的血管平滑肌細(xì)胞變性、管壁增厚和管腔狹窄，可伴隨著基底節(jié)、半卵圓中心和腦橋的CMB，和（或）基底節(jié)的小的深腔性梗死、PVS 擴(kuò)張［18］。炎性血管病的血管壁可見纖維素樣壞死，血管全層炎癥細(xì)胞浸潤或纖維化，管腔狹窄或腔內(nèi)血栓形成，血管通透性增高，可有紅細(xì)胞滲出，或血管周圍含鐵血黃素沉積。線粒體腦肌病-MELAS 綜合征可出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)血液灌注異常，腦組織血管增生，血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)線粒體異常增多，平滑肌細(xì)胞丟失，管壁結(jié)構(gòu)異常。Fabry 病理學(xué)特征為Willis環(huán)血管壁增厚，小動(dòng)脈和微動(dòng)脈細(xì)胞內(nèi)嗜鋨酸物質(zhì)沉積。炎癥和免疫介導(dǎo)CSVD 的特點(diǎn)則主要是感染、自身免疫性疾病和罕見的免疫性疾病引起的全身和血管炎癥導(dǎo)致免疫細(xì)胞過度浸潤血管壁［2］。靜脈膠原病是指靜脈壁的非炎癥性膠原增厚，主要由側(cè)腦室白質(zhì)區(qū)的膠原纖維Ⅰ和Ⅲ組成。內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元易受輻射影響，在顱骨照射后可觀察到CSVD變化，包括微出血、微梗死或白質(zhì)病變［19］。

5 腦小血管病的影像學(xué)表現(xiàn)

2023年發(fā)布的STRIVE-2［4］在STRIVE-1基礎(chǔ)上，進(jìn)行了必要的更新和補(bǔ)充，下文將對STRIVE-2 中的CSVD影像學(xué)進(jìn)行描述。

（1）腔隙性梗死灶：在T2加權(quán)成像（T2-weighted images，T2WI）或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列上表現(xiàn)為皮質(zhì)下直徑為3～15 mm 的圓形或卵圓形的類似于腦脊液信號(hào)的充滿液體空腔，周圍伴有膠質(zhì)細(xì)胞增生所致的高信號(hào)環(huán)或結(jié)節(jié)樣高信號(hào)。

（2）腦白質(zhì)高信號(hào)：T2WI 或FLAIR 上表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)域中大小不等的點(diǎn)、片、融合狀或?qū)ΨQ分布的高信號(hào)，是CSVD 最常見的影像學(xué)表現(xiàn)，通常半球之間對稱分布［3］。近期皮質(zhì)下小梗死是指發(fā)現(xiàn)單個(gè)穿支動(dòng)脈供血區(qū)域近期發(fā)生梗死的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)（一般為過去3 周內(nèi)），T2WI 和FLAIR 序列表現(xiàn)為直徑小于20 mm位于穿通動(dòng)脈分布區(qū)的高信號(hào)區(qū)［20］。

（3）腦微出血：在T2*梯度回波序列（T2*-GRE）和磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）上表現(xiàn)為直徑為2～5 mm 小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)性、信號(hào)減低區(qū)。

（4）血管周圍間隙：在MRI 上表現(xiàn)為直徑2～5 mm的線性、圓形、橢圓形與腦脊液一致的信號(hào)［3］。

（5）腦萎縮：通?？梢酝ㄟ^CT 和MRI來識(shí)別，可顯示與腦萎縮密切相關(guān)的腦組織變化，頭部CT 或MRI上可表現(xiàn)為腦體積減小、皮質(zhì)變薄、腦室或腦池?cái)U(kuò)大擴(kuò)大、腦溝腦回增寬等［21］。

（6）皮質(zhì)表面鐵沉積：在T2*GRE 或SWI 上表現(xiàn)為沿大腦溝回表面分布的線樣低信號(hào)，皮質(zhì)表面鐵沉積是腦淀粉樣血管病繼發(fā)出血、功能下降和癡呆的可靠預(yù)測指標(biāo)［22］。

（7）皮質(zhì)微梗死：是指僅限于皮質(zhì)的梗死灶，在T1WI上表現(xiàn)為低信號(hào)，在T2WI和FLAIR 上表現(xiàn)為高信號(hào)，其直徑不超過4 mm，是大腦衰老過程中最廣泛的梗死形式［23］。偶發(fā)彌散加權(quán)成像陽性病灶的發(fā)生比例高達(dá)10%以上，大多不伴局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀而表現(xiàn)隱蔽［24］，在DWI 序列上表現(xiàn)為偶然發(fā)現(xiàn)軸面直徑≤20 mm的高信號(hào)病變。

（8）小血管病綜合評(píng)分：主要用于CSVD 預(yù)后評(píng)價(jià)，以及干預(yù)性研究中人群的選擇和療效的評(píng)估。其包括腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙、血管周圍間隙、微出血等病灶的視覺評(píng)估，是目前使用最廣泛的視覺評(píng)分量表，具有較好的有效性。

6 腦小血管病與認(rèn)知障礙

CSVD是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的重要原因，認(rèn)知下降也是CSVD 最常見的臨床表現(xiàn)。CSVD 的總負(fù)擔(dān)與認(rèn)知下降程度具有密切的相關(guān)性。然而，認(rèn)知障礙的病因復(fù)雜多樣，明確CSVD 在其中的時(shí)空關(guān)聯(lián)作用對于理解潛在的致病機(jī)制至關(guān)重要。

6.1 腦小血管病與血管性認(rèn)知障礙 血管性癡呆（vascular dementia，VD）是僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）的第二大癡呆病因，約占癡呆病例的20%。VD 的概念已從多發(fā)梗死性癡呆擴(kuò)展為血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI），是指由于腦血管病變及其危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的認(rèn)知損害由輕度到重度的一系列綜合征。CSVD 是VCI 最常見的病因，其導(dǎo)致的認(rèn)知損害嚴(yán)重程度不一，包括從輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）到癡呆的廣泛范圍。薈萃分析表明，WMH 可使患血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加73%［25］。一項(xiàng)持續(xù)14年隨訪研究發(fā)現(xiàn)約有6.8%的CSVD 受試者患有血管性癡呆，且與CSVD的嚴(yán)重程度相關(guān)［26］。

CSVD 影響血管神經(jīng)單元的生理功能以及皮質(zhì)與皮質(zhì)下的傳導(dǎo)，導(dǎo)致認(rèn)知速度和執(zhí)行功能下降。額葉白質(zhì)高信號(hào)通常與注意力、處理速度下降有關(guān)，而顳葉白質(zhì)高信號(hào)與記憶力受損相關(guān)。然而，CSVD不僅僅局限于對信息處理速度和執(zhí)行功能的影響，其對不同的認(rèn)知域均有著廣泛的損害，甚至可伴隨其他非認(rèn)知障礙臨床表現(xiàn)，如步態(tài)障礙、情緒和行為障礙、膀胱功能障礙等。簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）評(píng)分與腦白質(zhì)病變體積、CMB 數(shù)量和腔隙數(shù)量的嚴(yán)重程度呈明顯負(fù)相關(guān)。此外，連線測試、Stroop 測驗(yàn)評(píng)分也與白質(zhì)病變體積及腔隙數(shù)量有著較高的相關(guān)性?？偟膩碚f，CSVD可影響包括信息處理速度、注意力、執(zhí)行功能、定時(shí)任務(wù)和語言流暢性等的認(rèn)知域［27］。

目前除明確的單基因變異原因外，尚缺乏針對CSVD 所致VCI的敏感和特異性體內(nèi)生物標(biāo)志物，大部分通過多模態(tài)影像學(xué)檢查以協(xié)助識(shí)別CSVD 相關(guān)的病理損傷。另外，血管危險(xiǎn)因素或CSVD 的診斷與認(rèn)知行為癥狀發(fā)生之間存在可變的滯后效應(yīng)，甚至與非血管性神經(jīng)退行性疾病共存，這都限制了對CSVD源性VCI的有效識(shí)別。

6.2 腦小血管病與阿爾茨海默病 腦血管病變是AD 的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。研究表明，約30%符合AD 病理診斷的患者合并有CSVD 病理改變，如淀粉樣腦血管病變、微梗死灶及微出血灶等，約40%符合腦血管疾病病理診斷的患者中合并有AD病理改變，如神經(jīng)炎性斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)［28］。AD 與CSVD 具有一系列共同的危險(xiǎn)因素，包括年齡、中年期高血壓、糖尿病、吸煙、高膽固醇血癥及高同型半胱氨酸血癥等［19，29］。此外，遺傳因素，如APOEε4與CAA 發(fā)生相關(guān)，可增加CAA 相關(guān)的出血［30］，還可增加WMH、CMB和腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)［31］。一項(xiàng)大樣本人群研究發(fā)現(xiàn)，WMH 負(fù)荷較大的患者8 年內(nèi)罹患AD 的風(fēng)險(xiǎn)升高1.5 倍［32］，尤其膽堿能通路白質(zhì)高信號(hào)與AD患者的記憶力下降顯著相關(guān)［33］。Hertze 等［34］發(fā)現(xiàn)WMH 負(fù)荷和病理性tau 蛋白均增加MCI 進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)。

β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）斑塊和病理性tau 蛋白是AD 特異性神經(jīng)病理改變。Liu 等［35］研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者WMH 與Aβ 病理明顯相關(guān)。一項(xiàng)納入1 201 例受試者的研究發(fā)現(xiàn)，血漿Aβ40、Aβ40/Aβ42 比值升高與較大的WMH 負(fù)荷、腔梗和CMB 數(shù)量呈正相關(guān)［36］。Leijsen 等［37］對258例受試者進(jìn)行9 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重WMH 負(fù)荷的受試者血漿中Aβ38 和Aβ40 水平明顯升高，且隨著WMH 的快速進(jìn)展而增加。此外，WMH 體積的增大不僅顯示認(rèn)知能力的下降，而且伴隨海馬體積縮小以及Aβ-PET攝取增多［38］。然而CSVD 與AD 病理的關(guān)系仍存在一些爭議，Kapas 等［39］指出WMH 負(fù)荷程度與Aβ 水平之間無顯著相關(guān)，而與tau 蛋白水平相關(guān)。Cogswell 等［40］研究發(fā)現(xiàn)WMH、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）各向異性分?jǐn)?shù)與AD 中Aβ-和tau-PET 進(jìn)展的時(shí)間關(guān)系較為微弱。因此，病理學(xué)的共存并不一定意味著因果關(guān)系，盡管AD 和CSVD 在腦區(qū)分布上存在關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步探索其之間的時(shí)間關(guān)系可能會(huì)為潛在的機(jī)制關(guān)聯(lián)提供新的見解。

值得注意的是，腦血管病變與腦內(nèi)Aβ沉積對認(rèn)知功能的影響具有協(xié)同作用［41］。亞洲記憶診所隊(duì)列研究和薈萃分析的結(jié)果支持Aβ 沉積和CSVD 是導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的獨(dú)立累加過程［42，43］。因此在AD和CSVD 混合型患者中，將認(rèn)知功能障礙歸因于AD病理可能低估了血管的貢獻(xiàn)。Dela 等［44］于1962 年第一次描述了在癡呆患者顱內(nèi)同時(shí)存在兩種病理改變（包括血管性病變及神經(jīng)性退變），將這種重疊的現(xiàn)象稱為混合型癡呆（mixed dementia，MD）。在MD中，顱內(nèi)血管性病理改變以及神經(jīng)退行性病變不僅可以同時(shí)存在，而且還可以調(diào)節(jié)癡呆病理的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。僅存在AD 病理會(huì)使晚年發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加近1倍，而MD 病理的存在則會(huì)使癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加數(shù)倍［45］。這兩種不同類型的病理改變彼此影響相互促進(jìn)，VD 的腦血管缺血可加重Aβ 斑塊以及神經(jīng)元纖維纏結(jié)，而AD所致的淀粉樣沉積物則增加了出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

6.3 腦小血管病與其他認(rèn)知障礙 越來越多的研究表明，CSVD 亦與其他類型認(rèn)知障礙密切相關(guān)，包括帕金森病癡呆（Parkinson disease dementia，PDD）、抑郁相關(guān)認(rèn)知障礙、多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）和路易體癡呆（dementia with Lewy body，DLB）等相關(guān)認(rèn)知障礙。

帕金森?。≒arkinson disease，PD）與CSVD 相關(guān)的大腦變化在老年認(rèn)知障礙患者中尤為突出。PDD不僅與WMH密切相關(guān)，還與基底節(jié)區(qū)PVS和腦萎縮等CSVD 影像特征關(guān)聯(lián)［46］。PD 患者伴CSVD 影像征象（尤其是WMH、PVS 和腔隙）的發(fā)生率高于年齡匹配對照組［47］。且PD 患者中WMH 空間分布不均，易發(fā)生于腦室周圍白質(zhì)區(qū)域［48］，WMH特別是腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)（periventricular hyperintensity，PVH），會(huì)破壞Mynert 基底核的膽堿能通路，參與執(zhí)行功能等認(rèn)知域損害［49］。研究表明伴有認(rèn)知障礙的PD 患者膽堿能通路的平均WMH 負(fù)荷顯著高于不伴或伴有輕度認(rèn)知障礙的PD 組［50］。WMH 影響PD 患者認(rèn)知功能的機(jī)制可能是它阻斷了額葉皮質(zhì)下神經(jīng)傳遞網(wǎng)絡(luò)，并影響膽堿能纖維［51］。另外，影像學(xué)上基底節(jié)區(qū)PVS 擴(kuò)大的老年P(guān)D 患者具有認(rèn)知功能障礙以及姿勢不穩(wěn)等臨床表型［52］。PD和CSVD可共存并相互影響，其患病率隨年齡增加而增加，CSVD 負(fù)荷評(píng)分可作為PDD 發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測因子，且PVH 和PVS 與PDD 獨(dú)立相關(guān)［53］。目前CSVD 與PDD 之間的關(guān)聯(lián)和具體機(jī)制仍不完全清楚，可能與多巴胺能或非多巴胺能通路的破壞相關(guān)。DLB 是一種以波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙為臨床特點(diǎn)、以路易體為病理特征的神經(jīng)退行性疾病，其在臨床表現(xiàn)、病理機(jī)制等方面與PDD有較大的重疊。研究表明DLB 患者的CMB 的發(fā)生率為17%～45%，CMB通常位于DLB患者的額葉或深部區(qū)域以及枕葉或額葉［54］。

CSVD是中老年抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血管性病變在抑郁發(fā)病過程中會(huì)破壞皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路［55］。目前尚不清楚認(rèn)知障礙是否代表介導(dǎo)CSVD 與抑郁之間的獨(dú)立過程。有研究表明CSVD和抑郁通過白質(zhì)損傷相關(guān)聯(lián)，這與認(rèn)知障礙密切相關(guān)［56］。除了WMH，PVS、腔隙以及CMB等CSVD影像特征均與抑郁癥狀之間存在關(guān)聯(lián)［57］。CSVD 和抑郁癥狀之間可能會(huì)相互影響，加重認(rèn)知障礙的發(fā)展。例如，CSVD會(huì)影響腦部血流灌注和神經(jīng)遞質(zhì)平衡，從而加重抑郁患者的認(rèn)知障礙［56］。反過來，抑郁癥狀也可能影響CSVD的進(jìn)展和認(rèn)知障礙的發(fā)展。

MSA作為一種成人發(fā)病的致命性神經(jīng)退行性疾病，可能會(huì)出現(xiàn)與CSVD 重疊的認(rèn)知功能障礙、焦慮和抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀［58］。18.66%的MSA 患者有嚴(yán)重的CSVD 負(fù)擔(dān)［59］。研究發(fā)現(xiàn)MSA 患者總體CSVD、WMH 和PVS 負(fù)荷更大［60］。而不同的CSVD 影像學(xué)標(biāo)記物與MSA 不同的臨床表型相關(guān)，WMH 與運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和情感障礙相關(guān)；海馬區(qū)的PVS 與認(rèn)知相關(guān)［60，61］。重度CSVD 負(fù)荷的MSA 患者比輕度及以下CSVD負(fù)荷患者的認(rèn)知障礙程度更嚴(yán)重。

7 腦小血管病與相關(guān)認(rèn)知障礙的防控與展望

早期控制危險(xiǎn)因素、早期診斷、精準(zhǔn)干預(yù)對于CSVD相關(guān)的認(rèn)知功能障礙至關(guān)重要。

一級(jí)預(yù)防主要針對CSVD 相關(guān)的可控危險(xiǎn)因素，包括低教育水平、肥胖、高血壓、糖尿病、吸煙、房顫、高酒精攝入量、聽力損傷、顱腦外傷、高同型半胱氨酸等。然而，由于目前的一些研究為橫斷面研究，且存在樣本量較少和混雜因素控制不全等影響，還缺乏對于CSVD 各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素干預(yù)改善認(rèn)知障礙的充分證據(jù)，但生活方式干預(yù)仍是預(yù)防CSVD 和減少認(rèn)知障礙發(fā)生的有效方法。

對于CSVD 導(dǎo)致的認(rèn)知障礙可進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。RCT數(shù)據(jù)表明，丁苯酞可改善由CSVD 導(dǎo)致的VCI患者整體認(rèn)知水平［62］。單硝酸異山梨酯治療CVSD 可有效減少認(rèn)知障礙，聯(lián)合西洛他唑使用對認(rèn)知的益處更大，可顯著減少認(rèn)知障礙并提高認(rèn)知測試分?jǐn)?shù)［63］，西洛他唑可以通過內(nèi)皮穩(wěn)定來改善血管膠質(zhì)損傷和延緩認(rèn)知功能下降［64］。雖然FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)阿杜單抗通過減少腦Aβ 來治療早期AD 患者，但不推薦診斷為CAA 的患者使用［65］。最新研究還發(fā)現(xiàn)，一些針對NOTCH3的主動(dòng)或被動(dòng)免疫治療在控制CADASIL 進(jìn)展的事實(shí)已在小鼠模型試驗(yàn)中被證實(shí)［66］。抗癡呆藥物如膽堿酯酶抑制劑、美金剛等已被證實(shí)可有效改善CSVD認(rèn)知障礙表現(xiàn)。

早期識(shí)別CSVD 對認(rèn)知障礙來說至關(guān)重要，未來還需要更多的大型前瞻性臨床研究，同時(shí)與影像學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)以及生物信息學(xué)等相結(jié)合，通過對CSVD 人群進(jìn)行及時(shí)有效精準(zhǔn)地干預(yù)，預(yù)防和延緩癡呆的發(fā)生和進(jìn)展。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張恒負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)收集、撰寫論文；杜怡峰負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。