腦小血管病血液生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

饒 晨綜述， 朱 蕾審校

腦小血管疾?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是一種主要累及腦內(nèi)小動(dòng)靜脈及其遠(yuǎn)端分支、微血管、毛細(xì)血管的一系列的臨床、影像學(xué)變化的病理性動(dòng)態(tài)性血管疾?。?］。該疾病約占所有卒中的1/4，也是血管性癡呆的主要促成因素，其高患病率、高復(fù)發(fā)率以及該疾病所引發(fā)的卒中、步態(tài)、小便、精神情緒以及認(rèn)知相關(guān)異常等影響仍是當(dāng)今卒中醫(yī)學(xué)所面臨的主要挑戰(zhàn)之一，也給社會(huì)及家庭帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2，3］。CSVD起病隱匿，往往通過影像學(xué)技術(shù)而被發(fā)現(xiàn)，其影像學(xué)特征主要包括新發(fā)的皮質(zhì)下梗死、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）、血管源性白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMH）、血管周圍間隙擴(kuò)大（enlarged perivascular space， EPVS）、腔隙和腦萎縮等［4］。

近年來，大量學(xué)者開展相關(guān)動(dòng)物模型及臨床研究，對(duì)CSVD 病理生理機(jī)制進(jìn)行探索。發(fā)現(xiàn)血管動(dòng)脈粥樣硬化、氧化應(yīng)激、慢性低度炎癥、血流動(dòng)力學(xué)異常以及腸道菌群失調(diào)等多因素相互作用導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)一步誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥以及血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）損害的發(fā)生［5］。此外，腦血流動(dòng)力學(xué)也會(huì)隨著BBB 功能障礙而出現(xiàn)異常，纖維蛋白原進(jìn)入大腦和腦中氧含量下降會(huì)進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)炎癥發(fā)生和神經(jīng)元損傷，最終造成惡性循環(huán)并導(dǎo)致CSVD［5］。

目前，現(xiàn)有的CSVD 相關(guān)生物標(biāo)志物文獻(xiàn)主要依據(jù)神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行分類整理，如腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙性梗死等；而CSVD 血液相關(guān)生物標(biāo)志物則多依據(jù)該疾病病理生理機(jī)制進(jìn)行分類，如內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、BBB 受損、氧化應(yīng)激以及免疫炎癥等。但由于該疾病發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，其分類也存在多交叉性，不是很好利于我們閱讀和理解。因此，本篇綜述將從另一角度（物質(zhì)分類）并結(jié)合發(fā)病機(jī)制去將現(xiàn)有的血液生物標(biāo)志物進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 蛋白質(zhì)相關(guān)標(biāo)志物

1.1 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)的蛋白質(zhì)標(biāo)志物

1.1.1 內(nèi)皮一氧化氮合酶 內(nèi)皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）是一種由NOS3基因編碼的位于7 號(hào)染色體上的蛋白質(zhì)。在生理情況下，eNOS 和所產(chǎn)生的NO 在神經(jīng)血管保護(hù)功能中占據(jù)重要地位。Rajani 等［6］研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙是大鼠CSVD模型和散發(fā)性CSVD人類樣本中疾病發(fā)展的早期誘發(fā)因素，并且在這些模型和樣本里eNOS的含量顯著下降。在一項(xiàng)自發(fā)性CSVD模型中研究發(fā)現(xiàn)［7］，部分eNOS缺陷小鼠會(huì)顯示出CSVD相關(guān)的主要特征，如它們的大腦表現(xiàn)出氧化應(yīng)激反應(yīng)的升高、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、腦淀粉樣血管病、微出血、微梗死和白質(zhì)病理等。

1.1.2 淀粉蛋白前β-分解酶1 淀粉蛋白前β-分解酶1（β-secretase 1，BACE1）是一種膜結(jié)合的天冬氨酸蛋白酶，可切割多種底物，特別是淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP），生成β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein,Aβ）。Zhou等［8］研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮特異性BACE1 過表達(dá)的小鼠可以表現(xiàn)出類似于人類CSVD 綜合征的表型，并且確定了內(nèi)皮細(xì)胞BACE1 在介導(dǎo)CSVD 內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障滲漏中的作用，這些發(fā)現(xiàn)為CSVD 提供了一個(gè)全新的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

1.1.3 細(xì)胞黏附分子1 細(xì)胞黏附分子1（cell adhesion molecule-1，CAM1）是免疫球蛋白超家族中高表達(dá)的黏附分子，是BBB 和白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移（TEM）介質(zhì)的重要一部分，在炎癥反應(yīng)中也同樣占據(jù)重要角色［9，10］。生理情況下，CAM1 在顱內(nèi)血管內(nèi)皮中常低表達(dá)或不表達(dá)，高表達(dá)可能會(huì)使過多白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞上，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥因子的分泌并加劇腦損傷。一項(xiàng)橫斷面研究中表明腦白質(zhì)疏松癥的CSVD 評(píng)分與CAM1 獨(dú)立相關(guān)，這在CSVD 的發(fā)病機(jī)制中起到了重要性作用［11］。

1.1.4 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中能夠促進(jìn)新生血管的生成和血管重塑的神經(jīng)保護(hù)因子，不僅能刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，還能抑制細(xì)胞凋亡并維持神經(jīng)細(xì)胞活性［12］。Wang等［12］在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CSVD小鼠VEGF蛋白水平明顯低于對(duì)照組。Ping等［13］也在研究中發(fā)現(xiàn)，腦VEGF和血管密度的降低參與了遺傳性CSVD中的伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant angiopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）發(fā)病機(jī)制。

1.1.5 血管性血友病因子 血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）是主要由受損的內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的多聚體黏附蛋白，在血管內(nèi)皮受損時(shí)可以介導(dǎo)血小板黏附于受損內(nèi)皮上，并穩(wěn)定凝血因子Ⅷ，在血管凝血中占據(jù)了重要角色［14］。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)時(shí)，vWF 將以大分子量多聚物的形式釋放，從而進(jìn)一步加劇血管損傷。Wang等［15］研究中發(fā)現(xiàn)，血管周圍間隙的出現(xiàn)與內(nèi)皮功能障礙標(biāo)志物vWF 呈負(fù)相關(guān)，表明缺乏vWF 可能與腦內(nèi)皮功能障礙、腔隙增加等密切相關(guān)，從而促進(jìn)CSVD 的發(fā)展。

1.1.6 基質(zhì)金屬蛋白酶 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是一類可以降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的高度保守鋅蛋白酶。參與機(jī)體多種生理活動(dòng)，尤其是在維持神經(jīng)元重塑、血腦屏障完整及功能調(diào)節(jié)中起到核心作用。Jiménez-Balado等［16］發(fā)現(xiàn)，MMP-9 在WMH 患者隨訪時(shí)升高，但不能預(yù)測(cè)WMH 進(jìn)展，未來可能需要更大樣本去研究驗(yàn)證MMP-9 在CSVD 相關(guān)WMH 中的關(guān)系。此外，MMP-9 還與CSVD 患者的認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，表明血清MMP-9 水平可能參與CSVD 患者認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展［17］。

1.2 凝血相關(guān)的蛋白質(zhì)標(biāo)志物

1.2.1 血漿纖維蛋白原 血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）是一種急性期蛋白，在機(jī)體凝血過程中、血小板聚集、參與白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用以及決定血液黏度等方面發(fā)揮極其重要作用。FIB循環(huán)水平的變化可反應(yīng)患者的凝血纖溶狀態(tài)，其變化可使血管病變的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［18］。Staszewski等［19］研究表明纖維蛋白原水平可以增加WMH進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，Guo 等［20］在研究中發(fā)現(xiàn)，高水平的血漿FIB 與皮質(zhì)下梗死以及CADASIL 患者的WMH 嚴(yán)重程度相關(guān)，但與散發(fā)性CSVD 患者無關(guān)。這表明在不同亞型CSVD 中發(fā)現(xiàn)WMH 和纖維蛋白原之間可能存在不同關(guān)系。

1.2.2 血栓調(diào)節(jié)蛋白 血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）是一種主要表達(dá)于血管內(nèi)皮的單鏈跨膜糖蛋白，可以作為人體內(nèi)反映血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物重要的血管內(nèi)凝血抑制因子。在正常人血清中濃度較低，只有當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，會(huì)刺激其釋放增加，所以腦血管疾病患者往往伴有TM 水平顯著升高。在一項(xiàng)多中心的隊(duì)列研究中顯示，TM 水平的升高與CSVD 相關(guān)白質(zhì)高信號(hào)以及腔隙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性［21］。

1.3 神經(jīng)損傷相關(guān)的蛋白質(zhì)標(biāo)志物 神經(jīng)絲輕鏈（neurofilament light chain，NFL）屬于軸突損傷的非特異性標(biāo)志物，是一種主要存在于神經(jīng)元軸漿中的細(xì)胞骨架蛋白。當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)病變時(shí)可引起神經(jīng)軸突損傷釋放NFL 至細(xì)胞外、腦脊液以及外周血中［22］。Peters 等［23，24］研究發(fā)現(xiàn)，CSVD 患者的血清NFL水平明顯升高，并與CSVD相關(guān)腔隙、WMH總體積以及血管性認(rèn)知障礙密切相關(guān)，且NFL 還能預(yù)測(cè)CSVD 發(fā)病后5 年隨訪期間的MRI 標(biāo)志物、認(rèn)知能力下降以及癡呆風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 免疫炎癥相關(guān)的蛋白質(zhì)標(biāo)志物

1.4.1 C 反應(yīng)蛋白 C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種研究最為廣泛的血漿炎癥反應(yīng)相關(guān)蛋白之一。過去一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［25］，CRP 水平較高的受試者有更多的腔隙性梗死，表明較高水平的CRP與CSVD 相關(guān)性腔隙性梗死有關(guān)。Gu等［26］在研究中表明高水平CRP與發(fā)生CSVD 相關(guān)CMB的幾率顯著關(guān)聯(lián)，尤其是大葉CMB，但與WMH 的嚴(yán)重程度沒有明確關(guān)聯(lián)。

1.4.2 α1-抗胰凝乳蛋白酶 α1-抗胰凝乳蛋白酶（α1-antichymotrypsin，ACT）是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，主要在肝臟合成后分泌入血，參與急性期反應(yīng)、炎癥和蛋白水解。Gu 等［26］研究表明，ACT 不僅與CSVD 相關(guān)大腦深部CMBs 增加的幾率有關(guān)，還與WMH的嚴(yán)重程度和進(jìn)展密切關(guān)聯(lián)。

1.4.3 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是一種主要由巨噬細(xì)胞分泌的炎癥反應(yīng)相關(guān)疏水蛋白。Lp-PLA2 可能會(huì)在預(yù)防CSVD 認(rèn)知障礙發(fā)展中會(huì)發(fā)揮重要作用，其相關(guān)機(jī)制Lp-PLA2 可能是通過調(diào)節(jié)血管和神經(jīng)炎癥來影響CSVD 患者的認(rèn)知水平［27］。

1.4.4 白細(xì)胞介素 白細(xì)胞介素（interleukin，IL）是一組極其多樣化的細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)中的生物學(xué)效應(yīng)發(fā)揮重要作用。它們不僅能夠參與許多細(xì)胞過程，例如增殖、成熟、活化、趨化性和吞噬作用，還會(huì)導(dǎo)致許多疾病狀態(tài)的出現(xiàn)和發(fā)展。Staszewski 等研究發(fā)現(xiàn)IL-1α、IL-6 與CSVD 顯著關(guān)聯(lián)，表明IL-1α、IL-6 在具有不同CSVD 臨床體征和影像標(biāo)志物的個(gè)體中具有重要的預(yù)后作用，并且IL-6與CSVD影像學(xué)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)也存在密切關(guān)聯(lián)［28，29］。同樣，Ma等［30］在研究中發(fā)現(xiàn)CSVD 患者中IL-1β 水平值也顯著增高，表明IL-1β 是CSVD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Shan等［31］發(fā)現(xiàn)CSVD 患者的IL-8 和焦慮癥狀之間也存在暗示性關(guān)聯(lián)。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)IL-34 還與CSVD患者的血管性認(rèn)知障礙密切相關(guān)，表明可能成為CSVD的臨床治療靶點(diǎn)［32］。

2 血漿代謝相關(guān)標(biāo)志物

2.1 內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的血漿代謝標(biāo)志物

2.1.1 不對(duì)稱二甲基精氨酸 不對(duì)稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）是甲基化蛋白質(zhì)降解的結(jié)果之一，它對(duì)eNOS有獨(dú)特的抑制作用，可通過降低NO 含量誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙。Gao等［33，34］研究表明，較高水平ADMA 與CSVD 息息相關(guān)，并且在CSVD 早期無癥狀中，ADMA 血漿水平與WMH 之間存在顯著關(guān)聯(lián)。這一發(fā)現(xiàn)可能為CSVD疾病機(jī)制打開了另一個(gè)有趣的視角。

2.1.2 血清同型半胱氨酸 血清同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是一種含硫氨基酸，與蛋氨酸的代謝密切相關(guān)［35］。HCY 含量增加常發(fā)生在衰老過程以及一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病之中，尤其在CSVD中。HCY 升高常提示與血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，也是CSVD 發(fā)病機(jī)制之一［36］。在一項(xiàng)橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，血清HCY 水平與CSVD 的發(fā)展密切相關(guān)，并且指出HCY 是WMH 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且EPVS 和CMB 也與HCY 水平密切相關(guān)［36］。Cao 等［37］研究發(fā)現(xiàn)，總HCY 水平與CSVD 患者腔隙顯著相關(guān)，表明對(duì)于有危險(xiǎn)遺傳易感性的個(gè)體，加強(qiáng)降低同型半胱氨酸可能會(huì)降低CSVD的風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展。

2.2 免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)的血漿代謝標(biāo)志物

2.2.1 腫瘤壞死因子α 腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是免疫系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)因子，在維持機(jī)體健康及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要功能。在正常成人大腦內(nèi)，TNF-α 含量較低，主要由膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)起重要作用。當(dāng)發(fā)生血管病變時(shí)，如血管閉塞或者低灌注，缺血實(shí)質(zhì)附近會(huì)首先出現(xiàn)免疫反應(yīng)，隨即波及至缺血部位，最終擴(kuò)及至全身［38］。Dobrynina等［39］發(fā)現(xiàn)TNF-α 在CSVD 患者中水平增加，并參與典型CSVD 患者M(jìn)RI 變化形成。表明TNF-α 水平的增加可與血腦屏障通透性增加、組織水腫、炎癥、少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡和髓鞘堿性蛋白的破壞有關(guān)，從而促進(jìn)CSVD患者發(fā)展［39］。

2.2.2 丙酮酸激酶M2 丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2）不僅是有氧糖酵解的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，還是一種促進(jìn)促炎癥介質(zhì)轉(zhuǎn)錄激活因子。有研究表明PKM2 可能加重腦缺血再灌注損傷后的炎癥反應(yīng)和腦組織破壞，抑制骨髓細(xì)胞中PKM2 活性可能有助于抑制炎癥反應(yīng)，恢復(fù)腦血流，縮小腦梗死面積以及降低腦血管損傷后認(rèn)知功能障礙發(fā)生［40］。Bian 等［41］研究發(fā)現(xiàn)，CSVD 患者血清PKM2 水平與WMH、血管周圍間隙增大呈正相關(guān)，與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，因此表明高水平的血清PKM2 可能導(dǎo)致慢性炎癥、腦血流量減少和認(rèn)知功能障礙。

3 基因相關(guān)標(biāo)志物

隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）的普及應(yīng)用，遺傳性與散發(fā)性CSVD 遺傳相關(guān)因子的識(shí)別方面均有了重要進(jìn)展。遺傳相關(guān)因子可能是通過多種因素交叉作用所導(dǎo)致CSVD 的發(fā)生。因此，我們將按照遺傳及散發(fā)性分類對(duì)以下基因標(biāo)志物進(jìn)行分類。

3.1 遺傳性CSVD基因標(biāo)志物

3.1.1 HTRA1 HTRA1 是編碼絲氨酸蛋白酶家族的一種分泌蛋白，其內(nèi)含子變異與CSVD 顯著關(guān)聯(lián)［42］。在一個(gè)最近的研究中，HTRA1 雜合突變均位于易引起大腦伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）和CVSD 的類胰蛋白酶絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域，但對(duì)其HTRA1 突變最終如何導(dǎo)致腦小血管功能障礙，以及這些遺傳CSVD 相關(guān)基因如何相互作用仍不清楚［43］。但在新的研究中發(fā)現(xiàn)，HTRA1 也同樣存在于腦淀粉樣血管?。–AA）1 型中，該蛋白所介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解受損在CAA 1 型微血管系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并且HTRA1 的失活會(huì)引起腦微血管的退行性變化，從而引發(fā)血管損傷上游的HTRA1 的功能喪失誘發(fā)CSVD［44］。因此，不同類型的CSVD之間可能存在潛在共同機(jī)制。

3.1.2NOTCH3NOTCH3是位于19 號(hào)染色體上的基因，包含編碼NOTCH3 蛋白的33 個(gè)外顯子。其突變可導(dǎo)致表皮生長(zhǎng)因子復(fù)制區(qū)半胱氨酸殘基的復(fù)制或丟失，從而導(dǎo)致編碼跨膜蛋白的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化［45］。CADASIL 屬于最常見的遺傳性CSVD，NOTCH3基因半胱氨酸的突變是導(dǎo)致其病的優(yōu)先載體［46］。

3.1.3 CL4A1 和COL4A2 CL4A1 和COL4A2是在13 號(hào)染色體上緊密相連的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，共同構(gòu)成幾乎所有基底膜的主要成分［47］。在導(dǎo)致單基因CSVD 中，有獨(dú)立大規(guī)模遺傳研究報(bào)告了COL4A1和/或COL4A2 之間的關(guān)聯(lián)的血管疾病的相關(guān)性。COL4A1和COL4A2分別編碼膠原蛋白Ⅳ的α1和α2鏈，其基因編碼序列的突變與常染色體顯性遺傳腦血管疾病相關(guān)，可引起出血性血管?。?8］，并且也與WMH 相關(guān)［49］。但COL4A1 和COL4A2 突變導(dǎo)致CSVD 的機(jī)制尚不清楚。但Branyan 等［47］在COL4A1和COL4A2 突變小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)了TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)升高會(huì)促進(jìn)由COL4A1 突變引起的中樞神經(jīng)血管病變，抑制其信號(hào)傳導(dǎo)可以降低CSVD的嚴(yán)重程度。

3.1.4TREX1TREX1基因是編碼3'→5'核酸外切酶，該酶在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中普遍表達(dá)。CSVD相關(guān)的早發(fā)性腦血管疾病和皮質(zhì)下梗死的常染色體顯性遺傳和CADASIL 樣神經(jīng)影像學(xué)檢查模式可歸因于雜合錯(cuò)義或移碼TREX1突變［50］。此外，Boer等［51］研究發(fā)現(xiàn)，另一種遺傳性CSVD 是伴有腦白質(zhì)腦病和全身表現(xiàn)的視網(wǎng)膜血管?。≧VCL-S）也與TREX1基因突變相關(guān)，并且TREX1突變攜帶者視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的厚度及除顳區(qū)外毛細(xì)血管周圍區(qū)的厚度降低，大部分受試者視網(wǎng)膜變薄。

3.1.5FOXF2和FOXC1FOXF2和FOXC1基因是FOX 轉(zhuǎn)錄因子家族的成員之一，在腦血管壁細(xì)胞發(fā)育中起重要作用。FOXC1是基底膜沉積所必需的基因，其編碼Forkhead 盒C1 轉(zhuǎn)錄因子，具有轉(zhuǎn)錄抑制結(jié)構(gòu)域，其基因的變異可以誘發(fā)CSVD［52］。FOXF2和FOXC1連續(xù)缺失可致少數(shù)患者出現(xiàn)WMH增強(qiáng)，大于僅有FOXC1單獨(dú)缺失的患者，表明FOXF2的缺失可能導(dǎo)致或增強(qiáng)CSVD，但具體機(jī)制仍尚不明確［53］。

3.2 散發(fā)性CSVD基因標(biāo)志物

3.2.1 長(zhǎng)鏈非編碼RNA 長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long noncoding RNAs，lncRNA）是一種長(zhǎng)度超過200個(gè)核苷酸的RNA，其沒有明顯的蛋白質(zhì)編碼潛力，通常通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑蛋白質(zhì)翻譯在不同的生物過程中具有不同的功能［54］。有大量研究表明lncRNA參與腦損傷的多個(gè)階段，包括炎癥、氧化應(yīng)激等信號(hào)通路的激活以及在血管內(nèi)皮功能中發(fā)揮重要調(diào)控作用［55-58］。例如lncRNA 轉(zhuǎn)移抑制因子1參與調(diào)節(jié)磷酸化p65、TNF-α 和IL-1，加重腦損傷后的炎癥反應(yīng)等［57］。上述病理過程與CSVD 的發(fā)生發(fā)展存在息息相關(guān)，但目前尚無相關(guān)直接證據(jù)去證實(shí)。此外，Che等［59］發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)高血糖水平還可以通過誘發(fā)lncRNA 轉(zhuǎn)移相關(guān)肺癌轉(zhuǎn)錄本1（MALAT1）升高，通過激活miR-7641 調(diào)節(jié)易位啟動(dòng)子區(qū)的表達(dá)，促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)，從而加重CSVD 引起的神經(jīng)功能障礙。因此，以上均可提示lncRNA 在CSVD的病理生理學(xué)中可能充當(dāng)重要角色，未來可能需要更多的研究去進(jìn)一步證實(shí)。

3.2.2 微小RNAs 微小RNAs（miRNAs）是一類小型的單鏈非編碼RNAs，在基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中起著核心作用［60］。在過去的一些年中，人們觀察到一些miRNAs 在CSVD 中的異常表達(dá)，其存在可能在介導(dǎo)疾病發(fā)病的病理生理中占據(jù)重要位置。Gao 等［61］研究發(fā)現(xiàn)，miR-320e 可能通過代謝及炎癥途徑來參與CSVD的發(fā)展，并且miR-320e與CSVD患者的WMH 負(fù)荷相關(guān)聯(lián)，表明miR-320e 可以作為CSVD 的一個(gè)有價(jià)值的標(biāo)志物。Zhao 等［62］研究發(fā)現(xiàn)血漿miRNA-223-3p的表達(dá)與CSVD患者認(rèn)知障礙的發(fā)展有關(guān)，表明它可能參與CSVD 和認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制，可作為敏感的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。Liao 等［63］在探討miRNA-183 在CSVD 患者腦缺血再灌注損傷中的表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，miRNA-183 水平與影像學(xué)病變的增加呈正相關(guān)。以上均表明外周血miRNA 是CSVD相關(guān)血液標(biāo)志物之一，與疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

4 小 結(jié)

近年來，隨著人類疾病譜的變化，CSVD 發(fā)病率逐年增高。目前，CSVD早期診斷主要依賴于神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，但該技術(shù)無法進(jìn)行CSVD 腦組織影像學(xué)變化前診斷。而血液生物標(biāo)志物的研究將可能使CSVD腦組織影像學(xué)變化前診斷變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，并且血液在臨床上還具有易取性、創(chuàng)傷小、方法簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)。因此，CSVD血液生物標(biāo)志物在早期診斷和治療中具有廣泛的應(yīng)用前景，并且血液生物標(biāo)志物的研究很大程度上利于CSVD 易感人群早期篩查、早期干預(yù)以及預(yù)后評(píng)估，對(duì)提供該病的精準(zhǔn)靶向治療具有重要的指導(dǎo)意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：饒晨負(fù)責(zé)收集文獻(xiàn)、撰寫論文，朱蕾擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。