老年人腦小血管病與輕度認知功能障礙的相關性

陸強彬， 柏燕燕， 朱祖福， 孔 玉， 張慧萍

癡呆（dementia）是一種以獲得性認知功能損害為核心，并導致患者日常生活能力、工作能力、學習能力和社會既往能力明顯減退的綜合征，是全世界老年人殘疾和依賴他人的主要原因之一，給社會和家庭帶來了巨大負擔。隨著老齡化社會的來到，我國癡呆的發(fā)病率、患病率逐年提高，癡呆的防治形勢也越來越嚴峻。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是正常衰老和癡呆之間的過渡階段，已成為重要的研究熱點。MCI 有向阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）、血管性癡呆發(fā)展的趨勢［1］。一項關于55歲及以上中國人群MCI患病率的薈萃分析［2］表明，根據(jù)所使用診斷標準的不同，MCI患病率估計值在14.8%～21.2%之間。

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是各種原因導致的大腦小動脈、小靜脈和毛細血管病變的一組臨床、影像及病理表現(xiàn)的綜合征［3］，是認知障礙的常見原因［4］之一。CSVD 在磁共振成像上主要表現(xiàn)為無癥狀性腔隙性腦梗死（lacunar infarct，LI）、腦白質高信號（white matter hyperintensity， WMH）、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）和血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular space，EPVS）。本研究探討老年人CSVD 與MCI的相關性，以期為臨床上該類患者的早期診斷和干預提供更多的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2022 年3 月—2023 年2 月間于南通大學附屬江陰醫(yī)院神經(jīng)內科門診或住院診治的MCI 患者為研究對象，最終共納入109 例。納入標準：（1）年齡60～85 歲。（2）符合《2018 年中國癡呆與認知障礙診治指南》［5］制定的MCI 診斷標準：①患者或知情者報告，或有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)認知的損害；②蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表得分＜26（若教育水平＜12 年，則標準為＜25），或簡易精神狀態(tài)檢查（Minimental State Examination，MMSE，MMSE）得分≥24；③日常生活水平未受影響；④未達到癡呆的診斷。（3）患者知情同意，并能配合完成本研究。排除標準：（1）既往有腦血管疾病、腦外傷、顱內腫瘤、顱內感染或癲癇等重要神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史；（2）精神類疾病病史；（3）伴有嚴重心臟、肺部、肝腎及血液系統(tǒng)疾?。唬?）吸煙指數(shù)（每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)）＞100、酗酒或藥物濫用史。

選取無認知障礙的同期健康體檢者為對照組，要求年齡、性別與實驗組相匹配，排除標準同實驗組。最終納入89例為對照組。

1.2 資料收集 采用本團隊自行設計的問卷進行一般資料收集，包括年齡、性別、受教育年限、婚姻狀況（有無配偶）、經(jīng)濟狀況（良好、一般、較差）、社會活動參與度（高、中、低）、睡眠情況（良好、一般、較差）、糖尿病病史、高血壓病史、飲酒、吸煙以及各項空腹實驗室檢查數(shù)據(jù)［包括糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，GHb）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）等］。所有實驗室檢查數(shù)據(jù)均由醫(yī)院檢驗中心完成。

1.3 量表評估

1.3.1 MoCA 量表 該量表包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結構技能、抽象思維、計算和定向力等8 個認知領域的11 個檢查項目，用以評估受試者的整體認知功能?？偡?0 分，≥26 分正常（若教育水平＜12 年，則≥25分正常）。

1.3.2 MMSE 量表 該量表包括定向力、記憶力、計算力、語言能力和注意力5 個方面，用以評估受試者的認知功能?？偡?0 分，得分＜24 分表示存在認知功能障礙。

1.4 磁共振成像 采用Philips Achieva 3.0T磁共振儀，所有受試者在入組48 h 內完成頭部MRI檢查，成像序列包括：T1加權成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2加權成像（T2-weighted imaging，T2WI）、彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁敏感加權成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）和液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）。根據(jù)AHA/ASA 相關標準［6］（見表1），由放射專家對研究對象的影像學表現(xiàn)進行評判。再按照CSVD 總負荷評分對患者進行嚴重程度分級：輕度（0～1分），中度（2分），重度（3～4分）。

表1 CSVD評判標準及總負荷評分計算方法

1.5 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料先行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以（xˉ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。應用多因素Logistic 回歸模型進行多變量分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料分析 實驗組納入109例MCI患者，男性62 例，女性47 例，年齡（72.12±11.30）歲。對照組納入89例健康體檢者，男性46例，女性43例，年齡（71.33±10.82）歲。組間比較顯示：對照組受教育年限較長，經(jīng)濟狀況較好，社會活動參與度較高，飲酒率較低，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）（見表2）。

表2 實驗組與對照組一般臨床資料比較

2.2 CSVD 發(fā)生情況分析 實驗組及對照組中，分別有90 例（82.57%）和62 例（69.66%）受試者出現(xiàn)不同CSVD 表型，實驗組CSVD 檢出率明顯高于對照組（P＜0.05）。CSVD 不同表型檢出率比較顯示，實驗組LI 及中重度WMH 的檢出率均高于對照組（P均＜0.05），而中重度EPVS 及CMB 檢出率間差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。兩組間CSVD 總負荷評分及CSVD總負荷程度差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）（見表3、圖1、圖2）。

圖1 兩組CSVD總負荷評分分布

圖2 兩組CSVD總負荷程度分布

表3 實驗組與對照組間CSVD表型及總體負擔評分比較［n（%）］

2.3 老年人MCI影響因素的多變量分析 為排除混雜因素感染，將表2、表3中P＜0.10的變量納入多因素Logistic 回歸分析，結果顯示：受教育年限（OR=4.846，95%CI2.726～10.986，P=0.033）、社會活動參與度（OR=3.174，95%CI1.002～9.374，P=0.047）、CSVD檢出率（OR=7.564，95%CI2.425～18.749，P=0.007）、中重度WMH（OR=5.687，95%CI2.328～15.436，P=0.016）、CSVD 總負荷評分（OR=5.756，95%CI2.599～12.748，P=0.002）、CSVD 總負荷程度（OR=4.010，95%CI1.372～12.357，P=0.002）是老年人MCI 發(fā)生的獨立影響因素（P均＜0.05）（見表4）。

表4 影響老年人MCI的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

老年人認知能力下降的范圍從隨年齡增長可歸類為正常認知能力下降，到主觀認知障礙，再到輕度認知障礙（MCI），再到癡呆［9］。Ward 等［10］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：平均而言，32%的MCI 患者在5 年內發(fā)生AD，每年約有10%～20%的MCI 患者進展為AD。然而，通過干預和有效治療，一些MCI患者可以維持認知功能穩(wěn)定不持續(xù)惡化［11］，甚至約有24%的MCI 患者能夠恢復正常認知［12］。因此，對MCI 進行早期人群水平篩查、干預和可能的治療非常重要。

CSVD 主要影響大腦小動脈、微小動脈和小靜脈，導致腦血流量改變［13］，是認知障礙的重要因素［14，15］，也是癡呆的主要原因之一。此外，CSVD 還經(jīng)常是阿爾茨海默病的共發(fā)病變［16］。先前的研究證實［14］，生理性衰老及血管危險因素會導致腦小血管的多種病理變化，如內皮功能障礙、腦血流受損和血管搏動減少，這些機制之間的關系很復雜，尚未完全闡明。這些與年齡相關的腦小血管病變可能會導致腦實質損傷，包括腦白質改變、腔隙性梗死、腦微出血或血管周圍間隙擴大。目前，這些CSVD 表型可通過這些常見的MRI標記物進行診斷。

CSVD 的患病率隨著年齡的增長而增加。研究表明，55～65 歲的中國漢族人群中任何一種CSVD 表型的患病率為47.1%［17］。在校正了年齡、性別和血管危險因素后，CSVD 與50 歲以上的非癡呆非卒中社區(qū)人群的認知功能減退有關［18］。一項納入了16 458 例研究對象的Meta 分析研究顯示，除CMB 以外，所有CSVD 的特征表型均與全因癡呆事件顯著相關，在所有納入的研究中，80%的研究發(fā)現(xiàn)CSVD的特征表型與癡呆之間存在正相關［19］。國內學者Du 等［20］認為，CSVD 的認知障礙特征是執(zhí)行功能和處理速度顯著受損，而情節(jié)記憶相對保留。而Olivia等［4］的系統(tǒng)綜述和薈萃分析則表明，CSVD 不僅如先前所認為的那樣影響執(zhí)行功能和處理速度，還幾乎影響了認知能力的所有主要領域。Amin 等［21］研究了LI 和WMH 對癡呆的預測價值發(fā)現(xiàn)，不僅LI 和WMH 的存在或不存在可以預測癡呆，LI 的數(shù)量和WMH嚴重程度也具有額外的預測價值。

本研究納入的109 例60 歲以上MCI 人群中，有82.57%的患者出現(xiàn)至少一種CSVD 表型，而對照組89 例受試者中，這一比例為69.66%。實驗組CSVD的檢出率明顯高于對照組。進一步按不同表型發(fā)生率分析則顯示，實驗組LI 及中重度WMH 的檢出率均明顯高于對照組，而中重度EPVS 及CMB 的檢出率在兩組間無顯著差異。多因素分析顯示，CSVD檢出率、中重度WMH是老年人MCI發(fā)生的獨立影響因素。雖然單因素分析中，實驗組LI 的檢出率高于對照組，但多因素分析未發(fā)現(xiàn)LI 與MCI 的發(fā)生獨立相關。

既往研究已證實了認知障礙與WMH 等影像標記物有關［3，21，22］，但有學者認為［23］，雖然在人群水平上，單一的CSVD 影像標記物可能與癡呆風險明顯相關，但在個體患者中，這種關系是可變的，這會造成診斷難題。通過整合多種影像標記物計算的CSVD 總負擔分數(shù)可能更好地代表CSVD 的嚴重程度，并更準確預測認知障礙［21，24］。Li 等［25］的研究顯示，CSVD 總負荷是認知障礙的重要原因，也是MCI的一個獨立危險因素。本研究結果則顯示，實驗組CSVD總負荷評分及總負荷程度均明顯高于對照組，且兩者都是老年人MCI的獨立影響因素。本研究結果與Li等類似，但更為全面。

本研究證實了CSVD 總負荷評分及總負荷程度與MCI的相關性，但關于CSVD各特征表型與MCI的關系，結論與既往的研究有所差異?？紤]原因有：（1）本研究納入的研究對象為MCI患者，而既往研究多以癡呆患者為研究對象，兩者認知功能障礙的嚴重程度不同；（2）本研究為單中心研究，樣本的代表性和樣本量不足，因此可能存在患者選擇偏倚，對研究結果可能會產生一定的影響。

本研究還發(fā)現(xiàn)，對照組受教育年限較實驗組顯著延長，提示受教育程度越高的個體，發(fā)生MCI的可能性越低，與既往的研究結論一致［26］。此外，老年人MCI 的影響因素還包括社會活動參與度，提示老年人積極參加社會活動，多和他人交流，定期進行體育鍛煉，可以防止或減緩認知能力的下降。

盡管CSVD 被認為是認知障礙的主要原因之一，但由于臨床表現(xiàn)各異，CSVD 與病理性認知功能障礙之間的潛在發(fā)病機制尚不清楚。越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)血管單元（neurovascular unit， NVU）功能改變與CSVD 誘發(fā)認知障礙的病理生理學演變之間存在著顯著的聯(lián)系［22］。這種功能改變發(fā)生在β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein， Aβ）和tau 蛋白腦積累之前［27］。NVU 由內皮細胞、壁細胞、膠質細胞和神經(jīng)元組成，這些細胞精確調節(jié)腦血流量并維持血腦屏障穩(wěn)定，以確保滿足大腦的能量需求［27］。目前，慢性低灌注被認為是CSVD 發(fā)生的關鍵機制［14］，雖然病因尚不完全清楚，但慢性灌注不足可能是繼發(fā)于脂肪透明變性和小動脈硬化癥的小動脈管腔狹窄所致。在此基礎之上，由慢性低灌注引起的缺血缺氧可誘導氧化應激通過一氧化氮合酶（nitric oxide synthase， NOS）途徑引起線粒體功能障礙、血管內皮細胞、神經(jīng)膠質細胞和神經(jīng)元細胞明顯受損，并進一步導致神經(jīng)血管解偶聯(lián)［28，29］。這種神經(jīng)血管的功能障礙可導致血腦屏障破壞、水腫和神經(jīng)元損傷增加［30］。神經(jīng)血管解偶聯(lián)、腦血流量減少和失調以及血腦屏障的破壞，則被認為是癡呆病理生理級聯(lián)中的早期事件［15，31，32］。

綜上所述，本研究證實了中重度WMH、CSVD總負荷評分、CSVD總負荷程度均是老年人群MCI的獨立影響因素。同時本研究還發(fā)現(xiàn)受教育年限延長及積極參與社會活動有助于減少MCI的發(fā)生。本研究結論為臨床醫(yī)師對老年人群MCI 篩查、早期干預和治療提供了理論依據(jù)。此外，還對老年人群如何預防MCI發(fā)生具有一定的指導意義。

倫理學聲明：本研究方案經(jīng)南通大學附屬江陰醫(yī)院倫理委員會審核批準（批號：2020JY 倫審第116號），所有受試者均簽署了知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陸強彬負責設計論文框架、撰寫論文；柏燕燕負責研究過程的實施、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計學分析；朱祖福負責擬定寫作思路、指導撰寫論文；孔玉負責審核、修改論文；張慧萍負責最后定稿。