丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療乙型肝炎病毒性肝硬化合并膽汁淤積的預(yù)后效果分析

李征

江蘇新沂市人民醫(yī)院肝病科，江蘇新沂 221400

乙型病毒性肝炎（Hepatitis B Virus, HBV）肝硬化是機(jī)體感染乙型肝炎病毒后，造成肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷、壞死引發(fā)的肝臟病變，病發(fā)后，若不及時(shí)采取措施進(jìn)行病情控制，可逐步惡化成為肝硬化、肝癌等惡性疾病[1]。膽汁淤積簡(jiǎn)而言之就是機(jī)體發(fā)生了功能異常，導(dǎo)致膽汁無(wú)法正分泌或者無(wú)法正常排出，使得膽汁于機(jī)體內(nèi)持續(xù)淤積，讓患者的肝功能損傷，是導(dǎo)致肝硬化的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，與HBV 肝硬化合并發(fā)生時(shí)，會(huì)加重肝功能損害，嚴(yán)重者甚至可能造成功能衰竭，增加疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前，臨床對(duì)于HBV 肝硬化同時(shí)合并膽汁淤積患者的治療主要采取保肝方案，雖然也能發(fā)揮肝功能改善作用，但藥物起效相對(duì)較慢，且膽汁排出療效不佳[3]。而丁二磺酸腺苷蛋氨酸（S-Adenosyl-L-Methionine,SAMe）是一種存在于人類機(jī)體體液或組織內(nèi)部的分子，具有明顯的活動(dòng)性，可參加生化反應(yīng)，是機(jī)體產(chǎn)生具有解毒功能硫化物的重要分子，不僅可以幫助膽汁分泌，還有利于肝細(xì)胞恢復(fù)活動(dòng)，故臨床認(rèn)為將其用于HBV 肝硬化并發(fā)膽汁淤積治療中可以促進(jìn)膽汁分泌與排除，對(duì)患者的肝功能與預(yù)后效果改善有正向作用[4]?；诖?，為進(jìn)一步探討SAMe治療HBV 肝硬化并發(fā)膽汁淤積的預(yù)后效果與安全性，本文單純隨機(jī)選取2022 年2 月—2023 年2 月新沂人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的80 例HBV 肝硬化合并膽汁淤積確診患者作為研究對(duì)象，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

單純隨機(jī)選取本院消化內(nèi)科收治的HBV 肝硬化同時(shí)并發(fā)膽汁淤積患者80 例為研究對(duì)象，采用奇偶數(shù)字法分為對(duì)照組和研究組，每組40 例。對(duì)照 組 中 男23 例，女17 例；年 齡30～78 歲，平 均（46.16±4.38）歲；HBV 病程2～8 年，平均（4.08±0.55）年；肝硬化等組構(gòu)成比：A 級(jí)16 例，B 組13 例，C 組11 例。研究組中男21 例，女19 例；年齡31～79 歲，平均（46.20±4.40）歲；HBV 病程2～7 年，平均（4.12±0.58）年；肝硬化等組構(gòu)成比：A 級(jí)18 例，B 組12 例，C 組10 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（LL-LW2022024）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《肝硬化診治指南》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《膽汁淤積性肝病管理指南(2021)》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)；近期無(wú)其他用藥治療史；患者及（或）家屬在充分知情、認(rèn)可原則下選取入組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、腦或腎等臟器功能不全者；合并血液或免疫系統(tǒng)病變者；合并惡性腫瘤疾病者；認(rèn)知功能不全或已確診為精神疾病者；對(duì)本研究所用藥物有禁忌證或過(guò)敏者。

1.3 方法

對(duì)照組給予常規(guī)保肝治療：甘草酸二銨膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20084616，規(guī)格：50 mg）口服，3 次/d，150 mg/次；含服谷胱甘肽含片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20163043，規(guī)格：0.3 g），3 次/d，0.5 g/次；靜脈滴注苦黃注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字Z10960004，規(guī)格：10 mL），取藥10～60 mL 與500 mL 濃度為5%的葡萄糖溶液混合后靜滴，1 次/d，可依據(jù)病情進(jìn)行劑量調(diào)整。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合SAMe 治療：口服SAMe 片（國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20150629，規(guī)格：500 mg)，3 次/d，500 mg/次。兩組均堅(jiān)持用藥2 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組肝功能指標(biāo)。于治療前后，分別于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者靜脈血液5 mL，以2 500 r/min 的轉(zhuǎn)速進(jìn)行血清離心分離，處理時(shí)間為10 min，采取上清液，以生化分析儀作為工具進(jìn)行谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate Transaminase, AST）、總膽紅素（Total Bilirubin, TBIL）以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine Aminotransferase, ALT）檢測(cè)。

比較兩組膽汁代謝指標(biāo)。于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者靜脈血液5 mL，以2 500 r/min 的轉(zhuǎn)速進(jìn)行血清離心分離，處理時(shí)間為10 min，以放射免疫法對(duì)上清液當(dāng)中的總膽汁酸（Total Bile Acid, TBA）、甘膽酸（Choly Glycine, CG）兩項(xiàng)指標(biāo)水平進(jìn)行測(cè)定。

比較兩組預(yù)后療效。治療后2 個(gè)月，依據(jù)患者病情改善情況進(jìn)行預(yù)后效果評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：經(jīng)過(guò)藥物治療，患者各項(xiàng)肝功能、膽汁代謝指標(biāo)水平均已經(jīng)處于正常水平，黃疸、皮膚及鞏膜黃染以及惡心嘔吐等相關(guān)癥狀均已得到顯效改善為顯效；患者肝功能、膽汁代謝相關(guān)指標(biāo)水平均較治療前有明顯改善，各項(xiàng)癥狀均有所減輕為有效；肝功能、膽汁代謝相關(guān)指標(biāo)以及疾病癥狀均無(wú)明顯的改善，甚至出現(xiàn)病情惡化情況為無(wú)效。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

比較兩組不良反應(yīng)。用藥期間詳細(xì)統(tǒng)計(jì)患者是否出不良反應(yīng)，包括乏力、腹脹以及失眠等不適。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料（膽汁代謝指標(biāo)、肝功能指標(biāo)）以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（不良反應(yīng)、預(yù)后療效）以例數(shù)（n）和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

治療前，兩組各項(xiàng)肝功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；治療后，研究組TBIL、AST、ALT水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(xˉ±s)

2.2 兩組患者膽汁代謝指標(biāo)比較

治療前，兩組各項(xiàng)膽汁代謝水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），治療后，研究組TBA、CG水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者膽汁代謝指標(biāo)比較(xˉ±s)

2.3 兩組患者預(yù)后療效比較

研究組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者預(yù)后療效比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

HBV 是臨床中最常見(jiàn)的一種慢性肝病，發(fā)病原因主要是乙型肝炎病毒感染，這種病毒會(huì)對(duì)肝臟內(nèi)部細(xì)胞造成持續(xù)損傷，使得肝臟發(fā)生炎癥，若不及時(shí)采取治療方案，病情持續(xù)進(jìn)展，就會(huì)逐步形成肝硬化[8]。膽汁淤積則是肝臟病變發(fā)生后十分常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，病理表現(xiàn)主要是機(jī)體無(wú)法正常生成膽汁或排出，使得肝臟內(nèi)部淤積下大量的膽汁，加重?fù)p害肝臟細(xì)胞，若不及時(shí)治療，膽汁長(zhǎng)期淤積后，會(huì)進(jìn)一步加重肝臟纖維化、肝硬化程度，甚至導(dǎo)致肝臟功能衰竭，直接危害到患者的生命安全，必須及時(shí)采取治療方案，促進(jìn)患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸，降低疾病病死率[9]。

藥物治療是目前臨床治療HBV 肝硬化同時(shí)并發(fā)膽汁淤積的主要保肝方案，常見(jiàn)藥物如甘草酸二銨、谷胱甘肽以及苦黃注射液等，該治療方案雖然也能發(fā)揮肝功能改善效果，但因?yàn)橐徊糠炙幬锏钠鹦俣缺容^慢，而且無(wú)法有效促進(jìn)膽汁的排出，整體預(yù)后效果并不能達(dá)到預(yù)期，因此，臨床一直在探尋更有效、更安全的用藥方案或治療藥物[10]。SAMe 是人體中的一種生理性活動(dòng)分子，一般在組織、體液當(dāng)中存在，可參與生化反應(yīng)，是具有解毒作用類硫化物產(chǎn)生的有效參與者，在機(jī)體分泌膽汁功能上有積極作用，還有利于肝臟細(xì)胞進(jìn)行流動(dòng)，促進(jìn)肝汁排出，因此，近年來(lái)，不少學(xué)者提出采用該藥治療HBV 肝硬化同時(shí)并發(fā)膽汁淤積，可以促進(jìn)患者肝功能與膽汁代謝功能改善同，提升疾病預(yù)后治療效果，從而成為臨床研究的熱點(diǎn)藥物[11]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)藥物治療，研究組的AST、TBIL 以及ALT 指標(biāo)均低于對(duì)照組，研究組CG、TBA 水平低于對(duì)照組，研究組預(yù)后總有效率高于對(duì)照組（P均＜0.05），與俞致賢等[12]的研究結(jié)果，觀察組AST、TBIL 以及ALT 水平低于對(duì)照組，觀察組CG、TBA 水平低于對(duì)照組，觀察組預(yù)后總有效率（84.48%）高于對(duì)照組（67.24%）（P均＜0.05）基本一致，提示SAMe 用于HBV 肝硬化同時(shí)并發(fā)膽汁淤積治療，患者肝功能、膽汁代謝功能改善效果更理想，患者預(yù)后療效明顯提升。分析原因可能是：采用SAMe 開(kāi)展治療，藥物當(dāng)中的腺苷蛋氨酸成分進(jìn)入機(jī)體后可以讓質(zhì)膜磷脂發(fā)生甲基化，讓肝細(xì)胞膜逐步恢復(fù)良好的流動(dòng)性，提升膽汁的分泌，并加速進(jìn)行膽汁的運(yùn)轉(zhuǎn)[13]。同時(shí)SAMe 還能借助于轉(zhuǎn)基反應(yīng)，使得肝臟細(xì)胞慢慢恢復(fù)功能，提升其病毒物質(zhì)的清除能力，加速具有解毒功能的硫化物質(zhì)合成，全面強(qiáng)化病毒清除功能。谷丙轉(zhuǎn)氨酶是臨床用于肝臟病變?cè)\斷的有效標(biāo)志物之一，其水平異常上升通常預(yù)示著肝臟功能出現(xiàn)病變，若長(zhǎng)時(shí)間處于高水平狀態(tài)會(huì)加重肝臟的病理改變[14]?？偰懠t素則是直接與間接兩種膽紅素合起來(lái)的總量，如果該項(xiàng)指標(biāo)水平上升，則表示著肝臟組織已經(jīng)出現(xiàn)功能問(wèn)題；谷草轉(zhuǎn)氨酶同樣是肝實(shí)質(zhì)性細(xì)胞合成，也是臨床肝功能判定的有效指標(biāo)，因此，想要改善患者的肝功能，就需要關(guān)注上述3 項(xiàng)指標(biāo)水平的調(diào)整。此外，SAMe 還能讓凝血酶具有更強(qiáng)的活性，分泌出更多的透明質(zhì)酸酶，并對(duì)其進(jìn)行水解處理，從而促進(jìn)肝臟組織內(nèi)一些有毒物的清除，從而促進(jìn)患者肝功能、膽汁代謝功能改善，提升疾病的整體治療效果。觀察本研究獲取的臨床結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)2 個(gè)月的治療，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與張胡輝[15]的研究中SAMe 組不良反應(yīng)發(fā)生率（8.62%）與常規(guī)組（12.07%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）的結(jié)果基本一致，提示在常規(guī)保肝用藥的基礎(chǔ)上，同時(shí)采用SAMe 對(duì)HBV 肝硬化并發(fā)膽汁淤積患者開(kāi)展，不僅能夠提升疾病的預(yù)后治療效果，而且未明顯增加藥物不良反應(yīng)，表示該藥同時(shí)具備有效與安全兩方面的優(yōu)勢(shì)。分析原因主要是：SAMe 的半衰期時(shí)間比較短，藥物進(jìn)入機(jī)體之后，可以在極短的時(shí)間內(nèi)快速上升到血藥最佳濃度，且大部分都可以被體組織所吸收，不易在機(jī)體內(nèi)部造成蓄積，對(duì)患者機(jī)體損傷較小，不易引發(fā)不良反應(yīng)，藥物使用安全性良好。

綜上所述，針對(duì)HBV 肝硬化并發(fā)膽汁淤積的患者，采用SAMe 開(kāi)展治療確實(shí)能夠提升疾病預(yù)后治療效果，對(duì)患者肝功能、膽汁代謝功能進(jìn)行有效改善，而且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是一種預(yù)后良好，且安全性佳的臨床治療藥物。