DPP4 抑制劑在2 型糖尿病中的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

張瑾，齊一潔，向晨昱，郝晉璇，楊喜楓

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，山西太原 030001

2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）是一種需終身服藥治療的疾病，治療藥物包括胰島素促分泌劑、胰島素增敏劑等，雖然能夠在一定程度上改善血糖水平，但隨著藥物的長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，部分患者可能出現(xiàn)降糖效果低、低血糖等情況的發(fā)生，對(duì)此，還需找出更有效的治療藥物。隨著臨床研究的不斷進(jìn)展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4, DPP4）可直接參與到胰島素生成中，具有滅活胰島高血糖素樣多肽等多種生物活性肽功能，DPP4 抑制劑能通過(guò)抑制胰高血糖素樣肽與葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽的滅活，提高其內(nèi)源性水平，并促進(jìn)胰島β 細(xì)胞釋放胰島素，抑制胰島α 細(xì)胞分泌胰高血糖素，以提高血糖水平。因此，可通過(guò)抑制DPP4 達(dá)到降低血糖水平的目的[1]。更有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)降糖藥物相比較而言，DPP4 抑制劑療效確切，且不良反應(yīng)率較低，能夠顯著改善其心腎結(jié)局，對(duì)穩(wěn)定血糖水平有重要作用[2]。

1 DPP4 抑制劑的作用機(jī)制

DPP4 抑制劑是目前T2DM 治療中一種新型的治療藥物，其作用機(jī)制獨(dú)特，療效確切，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小，且不會(huì)增加體質(zhì)量，因此，在臨床中廣泛應(yīng)用，取得了較好的治療效果。將其應(yīng)用于T2DM 治療中可通過(guò)抑制DPP4 增強(qiáng)胰島素分泌，抑制高血糖素生成，同時(shí)還能延遲胃排空，有助于餐后血糖的控制，效果明顯。此外，DPP4 抑制劑還具有心血管、腎臟與視網(wǎng)膜保護(hù)作用，能夠通過(guò)穩(wěn)定血糖水平預(yù)防高血糖對(duì)心血管系統(tǒng)等的損傷，效果明顯。

1.1 心血管保護(hù)作用

據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，T2DM 患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯較非T2DM 患者更高，最高可達(dá)4 倍，也是T2DM 患者死亡與致殘的主要因素[3]。因此，在T2DM 治療中，不僅需要穩(wěn)定血糖水平，同時(shí)還應(yīng)加強(qiáng)不良心血管事件的預(yù)防。DPP4 抑制劑中西格列汀、考格列汀等藥物能夠抑制腸道分泌脂蛋白，因此有較強(qiáng)的心臟保護(hù)作用，還能在體外調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的再生、增殖與存活，穩(wěn)定血糖水平，預(yù)防高血糖對(duì)患者心血管系統(tǒng)造成進(jìn)一步損害從而引發(fā)的多種心血管疾病[4]。研究認(rèn)為，T2DM 患者不良心血管事件發(fā)生的主要原因在于血管內(nèi)皮功能受血糖因素影響失調(diào)[5]。而考格列汀則具有內(nèi)皮功能保護(hù)作用，能有效預(yù)防血管內(nèi)皮功能障礙癥狀，同時(shí)還能減輕其炎癥狀態(tài)，預(yù)防炎癥反應(yīng)對(duì)血管等的損傷，提示DPP4 抑制劑對(duì)心血管有較強(qiáng)的保護(hù)作用[6]。馬慧梅等[7]研究中分析了DPP4 抑制劑對(duì)T2DM 患者心血管疾病的影響，結(jié)果顯示，DPP4 抑制劑可在穩(wěn)定血糖水平的同時(shí)降低不良心血管事件發(fā)生率，可通過(guò)上調(diào)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α 減少可溶性細(xì)胞間黏附分子1 表達(dá)水平，從而減輕體內(nèi)炎癥水平，預(yù)防心肌纖維化；并且，該研究中還表明，不同DPP4 抑制劑對(duì)心力衰竭的治療效果有所不同，其中DPP4 抑制劑利格列汀有著獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)，能夠有助于預(yù)防不良心血管事件的發(fā)生。

1.2 腎臟保護(hù)作用

目前，T2DM 引起的腎臟病變已經(jīng)成為終末期腎病的常見因素，是公共健康的一大挑戰(zhàn)，依然是導(dǎo)致我國(guó)中老年患者死亡的主要原因，對(duì)此，還需加強(qiáng)對(duì)T2DM 患者的腎臟保護(hù)治療。DPP4 抑制劑能夠明顯減少尿蛋白，尤其是DPP4 抑制劑維格列汀、考格列汀等一類藥物，可有效提高肌酐清除率，減輕腎臟間質(zhì)擴(kuò)張、腎小球硬化與腎小球基底膜擴(kuò)張?jiān)龊竦惹闆r，同時(shí)還可有效預(yù)防糖尿病腎病進(jìn)一步發(fā)展，改善腎功能[8]。這是由于DPP4 抑制劑考格列汀等藥物能夠下調(diào)DPP4 活性，抑制由DPP4 引起的高血糖狀態(tài)，避免血糖持續(xù)升高對(duì)腎臟造成損害，以穩(wěn)定腎臟功能。不僅如此，DPP4 抑制劑還可以劑量依賴性的方式提高對(duì)腎臟的保護(hù)作用，預(yù)防腎小管細(xì)胞凋亡，對(duì)改善腎功能有重要作用。陳慶云等[9]分析了早期T2DM 慢性腎臟疾病采取DPP4抑制劑的治療效果，結(jié)果顯示，與常規(guī)治療結(jié)果對(duì)比，采取DPP4 抑制劑治療，患者血糖、血脂與血壓的控制效果良好，腎臟功能相關(guān)的各項(xiàng)生化指標(biāo)改善效果較常規(guī)治療更加明顯，可有效消除促炎因素，減輕腎小管損傷，對(duì)延緩糖尿病腎病的進(jìn)一步發(fā)展有著重要作用。

1.3 視網(wǎng)膜保護(hù)作用

T2DM 視網(wǎng)膜病變是一種微血管病變，也是T2DM 病變的主要慢性并發(fā)癥之一，如未采取及時(shí)有效的治療措施可致患者失明，嚴(yán)重影響其日常生活。在T2DM 視網(wǎng)膜病變治療中，DPP4 抑制劑西格列汀、考格列汀能夠有效延緩糖尿病視網(wǎng)膜的炎癥進(jìn)展與細(xì)胞凋亡，因此可提高對(duì)視網(wǎng)膜的保護(hù)作用，還能促使視網(wǎng)膜毛細(xì)血管流量恢復(fù)正常，改善患處血液循環(huán)。

2 DPP4 抑制劑在T2DM 中的研究進(jìn)展

2.1 DPP4 抑制劑單藥治療

由上文中可見，DPP4 抑制劑在T2DM 治療中有著較高的治療優(yōu)勢(shì)，具有視網(wǎng)膜保護(hù)作用、心血管保護(hù)作用與腎臟保護(hù)作用，可延緩T2DM 疾病進(jìn)一步發(fā)展，穩(wěn)定血糖水平[10]。這是由于DPP4 抑制劑能夠刺激胰島素β 細(xì)胞分泌胰島素，抑制胰島素α細(xì)胞分泌胰高血糖素，抑制食欲中樞，延緩胃排空，可促進(jìn)胰島β 細(xì)胞增殖等多種機(jī)制以達(dá)到降低血糖的目的[11]。黃慧梅[12]研究中表明，DPP4 抑制劑治療T2DM 可顯著改善其血糖、血脂等水平，較常規(guī)治療措施更能穩(wěn)定糖代謝狀態(tài)，改善血液流變，有助于促進(jìn)治療后糖代謝的穩(wěn)定，積極預(yù)防血液流變。厲艷萍等[13]將其收治的T2DM 患者作為研究對(duì)象，對(duì)患者采取DPP4 抑制劑治療，分析了DPP4 抑制劑對(duì)其氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)的影響，該研究數(shù)據(jù)可見，試驗(yàn)組空腹血糖（Fasting Plasma Glucose, FPG）及胰島素抵抗指數(shù)、脂質(zhì)過(guò)氧化氫含量均低于對(duì)照組，總抗氧化能力和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶含量均高于對(duì)照組，炎癥因子C 反應(yīng)蛋白，白介素-1 及白介素IL-6 均低于對(duì)照組；可見DPP4 抑制劑的開展能夠明顯減輕人體氧化應(yīng)激反應(yīng)與炎癥反應(yīng)，較常規(guī)治療措施更能控制血糖水平，抑制T2DM 進(jìn)一步發(fā)展。陳丹丹等[14]分析了DPP4 抑制劑對(duì)T2DM 患者心血管的治療影響，研究結(jié)果可見，患者用DPP4 抑制劑治療后左心室射血分?jǐn)?shù)上升至57.56%，明顯提高了心功能，提示DPP4 抑制劑治療不僅能穩(wěn)定血糖水平，同時(shí)還能在一定程度上預(yù)防不良心血管事件的發(fā)生，降低心血管危險(xiǎn)因素，對(duì)心功能保護(hù)效果較常規(guī)藥物更明顯。這是由于DPP4 抑制劑考格列汀能夠通過(guò)增加活性腸促胰島素水平而改善血糖控制，能穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，對(duì)心臟、腎臟與大血管進(jìn)行保護(hù)，預(yù)防不良心血管事件的發(fā)生[15]。另有學(xué)者研究中更是證實(shí)了DPP4 抑制劑可有效改善胰島素功能與血糖水平，且治療后不良反應(yīng)發(fā)生率較低，治療有一定的安全性，還能減輕胰島素抵抗，以穩(wěn)定血糖水平，作用效果明顯[16]?？梢奃PP4 抑制劑單獨(dú)用于T2DM 治療也有較高作用。

一項(xiàng)在中國(guó)T2DM 患者中評(píng)價(jià)雙周制劑考格列汀多次口服給藥的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量遞增的安全性、耐受性和藥代/藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）IIa 期的研究發(fā)現(xiàn)，考格列汀在中國(guó)T2DM患者中顯示出理想的PK/PD 特性，具有良好的安全性和耐受性，10/25/50 mg 考格列汀劑量組對(duì)抑制DPP-4 活性和升高胰高血糖素樣肽-1 水平顯著優(yōu)于安慰劑組，且與基線相比，考格列汀10 mg和25 mg均可有效降低糖化血紅蛋白（Glycosylated Hemoglobin, HbA1c）、糖化白蛋白和FPG 水平，呈現(xiàn)良好的降血糖療效[17]。此外，另一項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial, RCT）進(jìn)一步驗(yàn)證了考格列汀單藥治療在飲食和運(yùn)動(dòng)無(wú)法有效控制血糖的中國(guó)T2DM 患者中的有效性和安全性。研究結(jié)果表明，每?jī)芍芊靡淮?0 mg 考格列汀治療24周后，與基線相比可降低HbA1c 水平高達(dá)0.96%，顯著優(yōu)于安慰劑組。在隨后24～52 周的開放標(biāo)簽研究中，25 mg 考格列汀劑量維持組和10 mg 轉(zhuǎn)換成25 mg 劑量組均可觀察到HbA1c 水平的持續(xù)改善。整個(gè)研究期間，未發(fā)現(xiàn)考格列汀組與安慰劑組相比有額外增高的低血糖事件和具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體質(zhì)量改變，所有組別的不良事件發(fā)生率均相似[18]。以上提示超長(zhǎng)效DPP-4 抑制劑考格列汀單藥治療中國(guó)T2DM 患者具有良好的療效和耐受性。

2.2 DPP4 抑制劑聯(lián)合治療

2.2.1 二甲雙胍聯(lián)合DPP4 抑制劑 二甲雙胍是臨床常見的用于治療T2DM 的降糖藥物，能夠增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用，增加無(wú)氧酵解；抑制肝糖原異生，降低肝糖原輸出。通過(guò)增加胰島素與胰島素受體的結(jié)合，改善T2DM 患者對(duì)胰島素的敏感性。但需要注意的是，二甲雙胍治療中可能引起消化道不適癥狀，包括惡心、腹脹等，且長(zhǎng)期應(yīng)用治療下，部分患者可能出現(xiàn)降糖無(wú)效等情況，不利于血糖控制，因此，還需聯(lián)合其他降糖藥物。劉珂等[19]研究中分析了二甲雙胍聯(lián)合DPP4 抑制劑在T2DM 中的應(yīng)用價(jià)值，研究結(jié)果可見，采取二甲雙胍聯(lián)合DPP4抑制劑的B 組的骨密度（Bone Density, BMD）顯著高于A 組，B 組的炎癥細(xì)胞因子水平顯著低于A 組，二磷酸腺苷水平顯著高于A 組?？梢?，較之于單獨(dú)使用二甲雙胍，二甲雙胍聯(lián)合DPP4 抑制劑更能提高T2DM 患者的治療效果，不僅有助于穩(wěn)定血糖水平，同時(shí)還能在一定程度上改善骨質(zhì)量，減輕體內(nèi)炎癥，有助于治療后康復(fù)。更有學(xué)者研究表明，二甲雙胍聯(lián)合DPP4 抑制劑能夠穩(wěn)定血糖水平，聯(lián)合治療下患者各項(xiàng)生命指標(biāo)更穩(wěn)定，能夠延緩疾病進(jìn)一步發(fā)展[20]。另有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)二甲雙胍治療后血糖控制不佳的T2DM 患者也可采取DPP4 抑制劑聯(lián)合治療，可明顯提高血糖控制效果，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)與炎癥反應(yīng)，較單獨(dú)使用二甲雙胍更能提高血糖控制效果[21]?；蛟诨颊卟扇《纂p胍治療無(wú)效時(shí)給予DPP4 抑制劑聯(lián)合其他降糖藥物治療，能明顯提高血糖穩(wěn)定效果[22]。一項(xiàng)在二甲雙胍單藥治療控制不佳的中國(guó)T2DM 患者中評(píng)價(jià)考格列汀對(duì)比利格列汀日制劑均聯(lián)合二甲雙胍治療的大型RCT 研究的結(jié)果表明，10 mg 和25 mg 考格列汀組治療24周后，Hb1Ac 水平相比基線分別降低0.96% 和0.99%，與利格列汀日劑量組改善Hb1Ac 水平相當(dāng)。在隨后24～52 周的開放標(biāo)簽研究中，25 mg 劑量維持組、10 mg 轉(zhuǎn)換成25 mg 考格列汀劑量組和利格列汀轉(zhuǎn)換成25 mg 考格列汀劑量組均可觀察到HbA1c水平的持續(xù)改善。整個(gè)研究期間，考格列汀組相比利格列汀組沒(méi)有額外的低血糖事件發(fā)生，所有組別的不良事件發(fā)生率均相似。以上提示雙周制劑考格列汀聯(lián)合二甲雙胍的療效非劣于日制劑利格列汀聯(lián)合二甲雙胍，其可成為二甲雙胍單藥控制不佳的中國(guó)T2DM 患者更加便利的治療選擇[23]。但也有學(xué)者研究表明，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（Sodiumdependent Glucose Transporters 2, SGLT-2）抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療較二甲雙胍聯(lián)合DPP4 抑制劑降糖效果明顯，對(duì)此，臨床需根據(jù)患者實(shí)際情況合理選擇治療藥物[24]。

2.2.2 磺脲類藥物聯(lián)合DPP4 抑制劑 磺脲類藥物主要包括格列本脲片、格列呲嗪膠囊、氯磺丙脲片等，可刺激、激活胰腺中胰島β 細(xì)胞，釋放胰島素，同時(shí)還能提高胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，與常規(guī)降糖藥物比較，磺脲類藥物能夠降低肝臟內(nèi)葡萄糖的產(chǎn)生，因此更能提高降糖效果。但在實(shí)際治療中，磺脲類藥物容易引起低血糖或反復(fù)低血糖，且治療中可能增加患者體質(zhì)量，導(dǎo)致胰島素敏感性下降，對(duì)T2DM 患者血糖的控制十分不利。DPP4 抑制劑考格列汀聯(lián)合治療則能較好地規(guī)避這一劣勢(shì)，該類藥物使用治療后能夠有效改善腸道功能，延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，減少體質(zhì)量。有學(xué)者針對(duì)磺脲類藥物聯(lián)合DPP4 抑制劑的治療效果進(jìn)行了研究分析，該學(xué)者研究中可見，較常規(guī)磺脲類藥物治療而言，磺脲類藥物聯(lián)合DPP4 抑制劑考格列汀更能提高血糖穩(wěn)定性，降低了磺脲類藥物治療中可能引起的低血糖等不良反應(yīng)，具有較高的治療安全性，還可減輕腎臟損害，對(duì)促進(jìn)治療后腎臟功能的恢復(fù)及預(yù)防T2DM 進(jìn)一步發(fā)展有重要作用[25]。

2.2.3 胰島素聯(lián)合DPP4 抑制劑 T2DM 是由于胰島素活性不足等多種因素導(dǎo)致的，在人體中，胰島素是調(diào)節(jié)血糖的重要激素，在體內(nèi)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。當(dāng)人體胰島素分泌不足或無(wú)法正常發(fā)揮作用時(shí)可致患者血糖水平發(fā)生改變。因此，臨床對(duì)T2DM 治療主要從改善患者胰島素水平或活性等方面入手。胰島素藥物是一種快速起效的短效降糖藥，主要作用是降低血糖，促進(jìn)葡萄糖的攝取利用，抑制肝糖原分解、促進(jìn)糖原合成，促進(jìn)蛋白質(zhì)和脂肪合成，并有抑制酮體生成作用。胰島素適用于所有T2DM，尤其是口服降糖藥及飲食控制無(wú)效的T2DM，糖尿病合并急性代謝紊亂和嚴(yán)重慢性并發(fā)癥、肝腎功能不全，伴有消耗性疾病的糖尿病，糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病，以及伴有應(yīng)激狀態(tài)的高血糖。此外，還可用于某些繼發(fā)性糖尿病。但隨著臨床研究的不斷深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，常規(guī)胰島素治療雖然能夠提高臨床效果，但部分患者治療中仍可能受到多種因素影響導(dǎo)致胰島素降糖效果低下等情況，對(duì)此，還需聯(lián)合其他降糖藥物進(jìn)行治療[26]。DPP4抑制劑考格列汀能夠直接作用于胰島素，抑制DPP4 增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素生成，與胰島素聯(lián)合治療可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，提高降糖效用。梁焯輝等[27]研究中表明，DPP4 抑制劑聯(lián)合治療后，基礎(chǔ)組低血糖患者比例顯著高于多藥物治療者（P＜0.05），并且DDP4 抑制劑聯(lián)合胰島素治療并不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，提示DDP4抑制劑聯(lián)合治療具有較高的安全性，能夠改善人體代謝，穩(wěn)定病情。駱麗婭[28]研究表明，在胰島素治療基礎(chǔ)上采取DDP4抑制劑治療能夠合理控制血糖，較單獨(dú)胰島素治療更能方便臨床控制患者體質(zhì)量，預(yù)防治療期間體質(zhì)量增加對(duì)血糖及血脂等造成影響，對(duì)病情的穩(wěn)定有重要作用。

3 小結(jié)

綜上所述，2 型糖尿病對(duì)患者的生命安全造成了較大的影響，已經(jīng)成為對(duì)人類健康危害較大的主要疾病之一。DDP4 抑制劑的使用能夠有效控制血糖水平，且不良反應(yīng)較輕，與常規(guī)降糖藥物聯(lián)合治療更能提高降糖效果，給2 型糖尿病患者降糖無(wú)效時(shí)帶來(lái)新的希望。臨床應(yīng)不斷加強(qiáng)對(duì)DDP4 抑制劑治療2 型糖尿病的研究，研發(fā)新的具有高選擇性的、安全性的治療藥物，為2 型糖尿病治療提供參考。