體外膜氧合治療兒童難治性膿毒性休克：現(xiàn)狀、難點(diǎn)與探索

王香妮，楊宇帆，黃嬌甜，盧秀蘭，肖政輝

膿毒性休克是膿毒癥中最嚴(yán)重的一種類型[1]。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇無(wú)反應(yīng)的膿毒性休克，稱為“難治性膿毒性休克（refractory septic shock, RSS）”[2]，及時(shí)識(shí)別并干預(yù)RSS 是提高存活率的關(guān)鍵。體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）是一種挽救生命的措施，用于支持心臟和肺的功能，為其它的治療爭(zhēng)取時(shí)間。在1990 年前，ECMO 治療中易出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血或出血，患者的不良預(yù)后難以解決，因此 ECMO 被認(rèn)為是治療RSS 的相對(duì)禁忌證[3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，嚴(yán)格的肝素管理和環(huán)路護(hù)理，減少了ECMO 治療中的并發(fā)癥，最早在1994 年J Beca[4]的研究推薦將ECMO 作為兒童RSS 的挽救性治療。之后，美國(guó)危重病協(xié)會(huì)也發(fā)布《兒童和新生兒膿毒性休克血流動(dòng)力學(xué)支持臨床實(shí)踐指南》[5-6]推薦將ECMO用于新生兒和兒童RSS。患者的年齡、免疫狀態(tài)、循環(huán)功能等基礎(chǔ)情況都決定著ECMO 治療RSS的存活率，國(guó)內(nèi)的ECMO 技術(shù)處于發(fā)展階段，目前的操作仍然極具挑戰(zhàn)性，本文將對(duì)ECMO 治療RSS 的現(xiàn)狀、難點(diǎn)與探索進(jìn)行綜述，以期為ECMO 治療兒童RSS 提供理論依據(jù)。

1 ECMO 治療RSS 的現(xiàn)狀

本綜述分析國(guó)內(nèi)外9 個(gè)有關(guān)ECMO 挽救治療兒童RSS 的臨床研究（表1），其中8 篇[4,7-13]為回顧性的單中心研究，一共分析152 份病例；1 篇是前瞻性研究[14]，8 家醫(yī)院多中心觀察了一共70 例患者，其中64 例兒童，6 例新生兒。目前ECMO 治療兒童RSS 的研究多在歐美及澳洲國(guó)家，亞洲地區(qū)文獻(xiàn)不多，仍有待進(jìn)一步深入探討。

表1 體外膜氧合兒童治療難治性膿毒性休克現(xiàn)狀

1.1ECMO 治療RSS 的類型 外周靜脈-動(dòng)脈（veno-arterial, V-A）ECMO 通常在股動(dòng)脈和同側(cè)股靜脈進(jìn)行的插管[15]。2011 年，Laren 等人[8]采用開胸的方法將靜脈套管置于右心房，將動(dòng)脈套管置于升主動(dòng)脈，并將其稱為中央V-A ECMO。靜脈-靜脈（veno-venous, V-V）ECMO[15]通常在右側(cè)股靜脈和頸內(nèi)靜脈插管，也有研究機(jī)構(gòu)將頸內(nèi)靜脈換成上腔靜脈。但是，V-V ECMO 的血液需要通過(guò)原生泵血系統(tǒng)，不提供心臟支持，一般不用于治療RSS 患兒。V-A 或V-V ECMO 升級(jí)后出現(xiàn)了V-V-A ECMO、V-A-V ECMO[15]。它們結(jié)合了V-V 和V-A ECMO 的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)提供了強(qiáng)有力的呼吸和循環(huán)支持，但是三重插管影響著血管壓力、血液流量和氧合等多個(gè)方面，并增加了ECMO 治療的復(fù)雜性。

1.2ECMO 治療RSS 的存活率及影響存活率因素 外周V-A ECMO 用于治療RSS 的存活率仍然不高。見表2。1994 年Beca J、2007 年Maclaren G、2015 年Rambaud J、2018 年Solé A、2019 年崔云、2022 年Ruth A 等人的研究[4,7,9-10,12-13]生存率均低于65.0%。中央V-A ECMO 的存活率為66.7%～73.9%[7-8,12]，高于外周V-A ECMO 的存活率。Bichara 等人[11]使用外周V-V-A ECMO 的方式進(jìn)行插管，該研究納入10 例患者，拔管后的存活率達(dá)到70.0%（7/10），治療過(guò)程中的高流量數(shù)據(jù)讓人鼓舞，但是納入的病例數(shù)量不多，需要更多的病例進(jìn)一步研究。

表2 體外膜氧合治療兒童難治性膿毒性休克生存率[（%）n/n]

1.3ECMO 治療RSS 影響存活率的因素 感染可能影響ECMO 治療RSS 的預(yù)后。病原菌的感染有可能會(huì)引起免疫系統(tǒng)廣泛激活，導(dǎo)致炎癥和器官損傷，甚至引起全身炎癥反應(yīng)綜合征[16]，增大ECMO 治療的難度，從而影響死亡率。ECMO 治療前后，患兒乳酸水平的變化可能預(yù)測(cè)死亡率。RSS 患兒早期血清中的乳酸水平明顯升高，ECMO上機(jī)后第一個(gè)24 h 內(nèi)的乳酸清除率，可以考慮是影響短期生存率的強(qiáng)有力因子，Scolari 等人發(fā)現(xiàn)[17]如果24 h 后仍未改善血清乳酸水平，死亡率接近100%。因此，建議在乳酸升高之前盡早進(jìn)行ECMO 治療評(píng)估。肝損傷標(biāo)志物中的膽紅素可能對(duì)預(yù)測(cè)死亡率具有臨床意義。有研究[18]將血清總膽紅素水平作為一個(gè)單變量因素，結(jié)果顯示大于 ＞ 513 μmol/L（30 mg/dl）的患者無(wú)一存活。因此，在ECMO 治療RSS 患兒的過(guò)程中不能忽略血清膽紅素的水平。

2 ECMO 治療RSS 的難點(diǎn)

2.1ECMO 治療RSS 患兒的時(shí)機(jī) 目前使用ECMO 的具體時(shí)機(jī)是一個(gè)難點(diǎn)，多項(xiàng)研究[10,19-20]認(rèn)為RSS 的持續(xù)發(fā)展時(shí)間可能影響生存率。Anna Solé 等人[10]發(fā)現(xiàn)存活的患者進(jìn)行ECMO 支持治療的時(shí)間比死亡組更早。因此，建議RSS 患兒盡早進(jìn)行ECMO 治療評(píng)估，目前國(guó)內(nèi)對(duì)ECMO 上機(jī)的具體時(shí)機(jī)還在探索中，有相關(guān)研究認(rèn)為ECMO支持的指征包括[21-23]（1）心血管功能衰竭：①嚴(yán)重心泵功能衰竭：左心室射血分?jǐn)?shù) ＜ 35%、心臟排血指數(shù) ＜ 2.0 L/（m2·min）、使用2 種以上正性肌力藥物和血管活性藥物不能穩(wěn)定循環(huán)持續(xù)3 h 以上；②心臟停搏、心肺復(fù)蘇15 min 以上不能恢復(fù)自主循環(huán)；③需使用腎上腺素和（或）去甲腎上腺素 ＞ 0.5 μg/（kg·min）高排低阻性休克。（2）呼吸衰竭或急性呼吸窘迫綜合征患兒經(jīng)呼吸機(jī)治療出現(xiàn)以下情況：嚴(yán)重低氧血癥[氧合指數(shù) ＜ 80 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），高呼氣末正壓通氣通常 ＞ 15 cmH2O（1 cmH2O = 0.098 kPa）至少持續(xù)6 h 的潛在可逆性呼吸衰竭。結(jié)合患兒本身生長(zhǎng)發(fā)育、不同病種臨床表現(xiàn)的差異性，關(guān)于ECMO 使用時(shí)機(jī)的相關(guān)文獻(xiàn)不多，很多學(xué)者對(duì)于最佳時(shí)機(jī)的選擇有不同看法，目前仍是臨床醫(yī)生依據(jù)患兒病情以及臨床經(jīng)驗(yàn)做出決策，因此還需對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析研究。

2.2ECMO 的流量難以滿足RSS 患者的循環(huán)需要 治療過(guò)程中ECMO 流量的控制目前仍然是難點(diǎn)，在膿毒性休克時(shí)，人體的氧氣需求量大幅增加，常規(guī)外周ECMO 未能提供足夠的血流量，不能完全滿足人體循環(huán)中氧氣的需求量。氧的消耗和輸送之間的不匹配，導(dǎo)致組織持續(xù)的缺氧，甚至進(jìn)一步出現(xiàn)多器官功能障礙。學(xué)者認(rèn)為解決這種不匹配以及改善組織缺氧，需要嚴(yán)格控制心輸出量、泵流量率和它們的比值。有研究發(fā)現(xiàn)氧合流量為150 ml /（kg·min）甚至更大的時(shí)候，患者的生存率幾乎是常規(guī)治療流量的兩倍[24]，提出在治療中，可以嘗試盡可能的提高流量。關(guān)于提升泵的流量方面，可以從轉(zhuǎn)速、血管通道口徑的大小、靜脈回路的阻力，以及泵本身考慮進(jìn)行調(diào)整，但是由于兒童的血管腔及ECMO 管道通路通常比較細(xì)小，較高的泵頭轉(zhuǎn)數(shù)、管路壓力等又容易增加了溶血的風(fēng)險(xiǎn)，因此ECMO 治療兒童RSS 過(guò)程中提供高流量支持困難重重。

2.3ECMO 的治療過(guò)程中的出血和血栓形成 出血和血栓形成是ECMO 治療過(guò)程中常見的并發(fā)癥，見表3。出血部位可包括插管部位、近期手術(shù)切口、血管通路部位、肺、胃腸道、口、鼻、胸腔、腹腔和腦部，醫(yī)師在查看患者的過(guò)程中，需多警惕上述方面的出血。其中以顱內(nèi)出血最為嚴(yán)重，死亡率為32%～100%[25-26]，因?yàn)樗l(fā)生在一個(gè)密閉空間內(nèi)，無(wú)法通過(guò)壓迫出血部位來(lái)阻止出血。出血常見的病因[27]包括：肝素效應(yīng)或過(guò)量、凝血功能障礙、血小板減少、血小板功能障礙、獲得性血管性血友病綜合征和高纖溶酶；血栓形成的常見病因包括：高纖維蛋白原、Ⅷ因子水平、肝素抵抗和血小板活化，因此，在治療過(guò)程中需要多次定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血功能、DIC、肝腎功能等。其中，有研究認(rèn)為[28]纖維蛋白原濃度應(yīng)維持在 1.5 g/L，如果有出血或擔(dān)心出血，可以使用更高的纖維蛋白原目標(biāo)，如2.0 g/L或2.50 g/L[27]。在ECMO 患者中找到防止出血和血栓形成的最佳抗凝平衡點(diǎn)是極其艱難的，目前如何平衡患者的抗凝和止血是一個(gè)難題，尚有待解決。

表3 體外膜氧合治療難治性膿毒性休克不良事件（n）

3 ECMO 治療RSS 患兒的探索

3.1ECMO聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代治療 （continuous renal replacement therapy, CRRT）RSS 期間，急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）和液體超負(fù)荷（fluid overload, FO）的發(fā)生率較高[29]，使用ECMO 前和ECMO 治療過(guò)程中過(guò)量的輸液加重了AKI 的風(fēng)險(xiǎn)，有研究認(rèn)為ECMO 聯(lián)合使用CRRT 治療RSS合并AKI 或FO 是安全有效的[30]。 在ECMO 治療前或治療期間，合并AKI 的患者常使用腎替代治療(renal replacement therapy, RRT)，最常見的是CRRT，CRRT 在患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)可以提供腎臟支持，但是也可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響，目前使用ECMO 聯(lián)合CRRT 治療的開始時(shí)間、最佳血管通路以及治療期間的抗凝方面存在爭(zhēng)議。2019 年Dado 等人[31]發(fā)現(xiàn)：需要ECMO/CRRT 聯(lián)合治療的患者腎恢復(fù)率和總生存率更高，但該研究沒有長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。在兒童RSS 患者接受ECMO 并聯(lián)合使用CRRT 中，是否對(duì)腎功能有長(zhǎng)期影響仍需進(jìn)一步探索研究。

3.2ECMO 在移植術(shù)后并發(fā)RSS 中的使用 近年來(lái)ECMO 技術(shù)在肝移植術(shù)后患者中開始應(yīng)用，Lee等人[32]認(rèn)為成人在肝移植后出現(xiàn)RSS 的情況下，可以考慮使用外周V-A ECMO 進(jìn)行挽救性治療。關(guān)于兒童肝移植方面，也有研究[33]認(rèn)為只要移植后腎功能允許，ECMO 可以是兒童接受肝移植后并發(fā)RSS 的一種治療選擇，中央ECMO 可作為器官恢復(fù)的橋梁，提供足夠的流量使患兒復(fù)蘇[34]。雖然該項(xiàng)技術(shù)在國(guó)際上陸續(xù)有報(bào)道，但是案例不多，技術(shù)尚不成熟，今后還需要進(jìn)一步對(duì)該技術(shù)在治療兒童RSS 的臨床中，進(jìn)行大樣本、前瞻性的研究來(lái)論證其實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

3.3ECMO 聯(lián)合亞甲藍(lán)（methylene blue, MB）在RSS 中的應(yīng)用 部分RSS 是由血管麻痹綜合征（vasoplegic syndrome, VS）引起，VS 指充分?jǐn)U容及應(yīng)用大劑量血管活性藥物后仍存在持續(xù)性低血壓的一組綜合征[35]，使用ECMO 治療后，死亡率達(dá)80%[10]，有病例報(bào)道[36]在臨床最高劑量的多種血管加壓藥支持下，使用V-V ECMO 過(guò)程中延長(zhǎng)MB 輸注時(shí)間，可成功逆轉(zhuǎn)RSS。但是目前關(guān)于膿毒癥患者應(yīng)用MB 的研究較少，有相關(guān)研究[37]認(rèn)為MB 可增加VS 患者的動(dòng)脈血壓和全身血管阻力，但不影響預(yù)后。目前對(duì)于RSS 患者使用MB 的最佳劑量尚無(wú)共識(shí)，給藥方案與治療高鐵血紅蛋白血癥（1 ～2 mg/kg）類似[38]，沒有證據(jù)支持MB 作為一線藥物用于治療RSS，但是臨床工作中可考慮將其作為聯(lián)合ECMO 治療VS 所致RSS 的補(bǔ)救措施，同時(shí)未來(lái)也需要大量的實(shí)驗(yàn)對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)估。

3.4ECMO 治療中血流動(dòng)力學(xué)對(duì)RSS 的監(jiān)測(cè)RSS 的臨床病程往往迅速惡化，有研究[39]提出血流動(dòng)力學(xué)的復(fù)蘇可以為識(shí)別膿毒癥的嚴(yán)重程度、監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)提供客觀價(jià)值。血流動(dòng)力學(xué)常分為基本的心率、收縮壓、平均動(dòng)脈壓、中心靜脈壓、中心靜脈氧飽和度、灌注壓和乳酸，高級(jí)的血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估如：心輸出量、心臟收縮力、前負(fù)荷和后負(fù)荷。不過(guò)，近期有研究表明動(dòng)脈壓力衍生的血流動(dòng)力學(xué)不能很好地預(yù)測(cè)兒科患者[40]，可能與兒童動(dòng)脈系統(tǒng)比成人具有更高的彈性、兒童的胸壁和肺順應(yīng)性高于成人、兒童的心室順應(yīng)性低于成人等因素有關(guān)[39]，因此，在ECMO的治療中，也需注意行高級(jí)血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估。

4 展望

目前我國(guó)ECMO 技術(shù)處于初級(jí)階段，為提高ECMO 治療RSS 患兒的存活率，治療過(guò)程中仍有很多難點(diǎn)有待解決：①目前國(guó)內(nèi)使用ECMO 治療RSS 患兒的經(jīng)驗(yàn)不多，如何快速識(shí)別建立ECMO最佳時(shí)機(jī)是一個(gè)難點(diǎn)。②ECMO 治療RSS 患兒的技術(shù)參數(shù)，如最佳流量和最少并發(fā)癥的平衡點(diǎn)等方面仍需更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析研究。③ECMO 聯(lián)合使用其它技術(shù)治療RSS，比如聯(lián)合使用RRT、CRRT 技術(shù)、加用MB 藥物等，都需要更多的研究進(jìn)行探索。

國(guó)內(nèi)甚至亞洲地區(qū)，關(guān)于使用ECMO 治療兒童RSS 的研究報(bào)道不多，大多報(bào)道為成人案例，而且使用ECMO 的長(zhǎng)期預(yù)后的隨訪結(jié)果未見報(bào)道，與成人不同的是兒童患者處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，多數(shù)器官及系統(tǒng)處于不成熟狀態(tài)，使用ECMO 及藥物治療后的副作用影響更大，治療過(guò)程中更需警惕，但是相信未來(lái)對(duì)于ECMO 技術(shù)更深入的研究分析、設(shè)備以及各大醫(yī)院插管技術(shù)的成熟、新藥物及新技術(shù)的發(fā)現(xiàn)和使用，ECMO 治療兒童RSS的成功率會(huì)大大提高，我們將探索出一條適合我國(guó)國(guó)情的最佳治療策略。