體外心肺復蘇對院外心臟驟?；颊呱窠?jīng)功能結局影響的研究進展

陳金玲，李斌飛，古 晨，廖小卒

院外心臟驟停（out-of-hospital cardiac arrest,OHCA）是全球嚴峻的公共衛(wèi)生問題。美國每年OHCA 發(fā)病人數(shù)約35 萬[1]，我國每年心源性猝死的總人數(shù)超過54 萬[2]，目前實際人數(shù)可能更多。一旦發(fā)生心臟驟停(cardiac arrest, CA)，需要立即進行心肺復蘇術（cardiopulmonary resuscitation, CPR）[3]。由于長時間的CA 可能導致患者不可逆的腦損傷，因此CPR 的目標是在患者自主循環(huán)穩(wěn)定前提下恢復神經(jīng)功能正常狀態(tài)。即使是高質量的CPR 也只能提供大腦正常血流的30%～40%[4]。當CPR難以維持患者自主循環(huán)穩(wěn)定，為重要器官提供足夠的血供及氧供，可考慮為有適應證的患者置入體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）獲得循環(huán)、呼吸支持[5]，以挽救患者生命，此過程被稱為體外心肺復蘇（CPR with ECMO，ECPR）[6]。體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization, ELSO）建議，對于懷疑可逆原因的CA 患者，如果在CPR 20 min 內未能達到自主循環(huán)再現(xiàn)（return of spontaneous circulation，ROSC），應考慮及時啟動ECPR[7-8]。

近年來，越來越多國內外大型醫(yī)療中心在OHCA 患者中應用ECPR，對ECPR 治療OHCA患者預后的關注度亦越來越高，國內外已有多項研究分析影響OHCA 患者住院生存率或神經(jīng)功能預后的因素。然而世界各地的醫(yī)療水平參差不齊，患者人群特征迥異，各項研究的設計存在顯著異質性，因此已報道的患者預后結果存在顯著不一致性。本文將從院外心臟驟停ECPR 后神經(jīng)功能結局、影響神經(jīng)功能結局的因素這兩個方面進行論述，為選擇適當?shù)幕颊呒凹芭R床決策提供參考資料，以期提高整體救治水平。

1 OHCA 患者ECPR 后神經(jīng)功能結局

研究表明OHCA 患者應用ECPR 生存率和神經(jīng)功能預后可得到改善[9]，但近期亦有研究認為ECPR 對神經(jīng)功能結局的影響很小或沒影響[10-11]，這種矛盾的結果可能反映了不同研究的異質性，因此臨床醫(yī)師對ECPR 治療OHCA 效果的意見不一。近年的回顧性研究數(shù)據(jù)表明接受ECPR 治療的OHCA 患者短期神經(jīng)功能良好結局的比例在6%～33%[10,12-15]。

最近，國際上報道了幾項隨機對照試驗，研究結果亦有不同。ARREST 試驗[16]是對比CPR 與ECPR 治療OHCA 患者的第一項RCT 研究，研究者將受試者按1 ∶1 的比例隨機分成高級生命支持（advanced life support, ACLS）組或ECPR 組，最終共納入30 例。ACLS 組住院生存率為7 %，而ECPR 組則有43% ，且所有患者出院時神經(jīng)功能良好（CPC-1 或2）。因神經(jīng)功能結局良好的人數(shù)在ECPR 組占絕對優(yōu)勢，該研究提前終止。布拉格OHCA 試驗[11]目的是比較CPR 常規(guī)治療與ECPR 治療在180 d 患者神經(jīng)功能結局。該研究共納入256 例OHCA 患者，ECPR 組與常規(guī)治療組分別有124 例和132 例患者。研究發(fā)現(xiàn)ECPR患者在180 d 時有39 例（31.5%）有良好神經(jīng)功能結局，常規(guī)治療組則有29 例（22%）患者神經(jīng)功能結局良好，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.09）。然而，布拉格OHCA 試驗二次分析[9]評估了ECPR 治療難治性OHCA 患者神經(jīng)功能結局。研究者按照結局分為3組：在院前已經(jīng)恢復ROSC組、入院時無ROSC 進行常規(guī)治療ACLS 組和到達醫(yī)院后使用ECPR 組。研究發(fā)現(xiàn)ECPR 組180 d 神經(jīng)功能良好率為21.7%（20/92），而ACLS 組患者只有1.2%（1/81）（P＜ 0.001）。INCEPTION研究[17]顯示入院30 d 時，ECPR 組神經(jīng)功能結局良好有14 例(20%)，CPR 組有10 例(16%)，兩組的生存率和神經(jīng)功能結局良好率在統(tǒng)計學上無顯著差異。以上研究結果存在分歧的原因可能是多樣的，例如研究設計、納入人群、干預措施等。ARREST 和布拉格OHCA 試驗是單中心研究，而INCEPTION 是多中心試驗。另外，與INCEPTION研究相比，ARREST 和布拉格OHCA 試驗患者從CA 到啟動ECMO 的中位時間較短，反映了患者納入標準不同，對研究結果可能有影響。由于OHCA 受CA 具體時間難以確定、院外環(huán)境復雜和器械短缺等多種條件限制，ECPR 的應用及推廣受到制約。于部分OHCA 患者而言，ECPR 仍是一種可以提高住院生存機會及改善神經(jīng)功能結局的治療手段。

2 OHCA 患者ECPR 后神經(jīng)功能結局的影響因素

近期臨床研究提示，影響ECPR 治療效果的因素有很多，例如病因學、院前因素和ECMO 管理水平等。OHCA 的病因是多樣的，心源性CA最常見的病因是冠脈病變，非心源性CA 常見于肺栓塞、低體溫和中毒等。院前因素常見于低流量時間、代謝水平和初始節(jié)律。除治療原發(fā)病，ECMO 上機期間優(yōu)化循環(huán)、呼吸系統(tǒng)及體溫管理方案對患者神經(jīng)功能結局是有利的。

2.1病因

2.1.1心源性OHCA 心源性CA 在OHCA 中占比最多，超50% CA 事件的觸發(fā)因素是冠脈病變[18]。Akihiko 等[13]回顧性觀察1 644 例心臟病因的OHCA 患者，總體出院時存活率為27.2%，神經(jīng)功能良好占總數(shù)14.1%。Kawakami 等[19]在一項多中心、前瞻性研究中納入695 例接受ECPR 治療的心源性OHCA 患者，77 例(11%)患者神經(jīng)功能結局良好。心臟病因導致CA 的主要原因是冠脈病變導致心肌缺血及電生理紊亂，進而出現(xiàn)惡性心律失常。ECPR 可在短時間內穩(wěn)定循環(huán)，提供全身灌注，作為“橋梁”為行冠脈造影術以明確診斷及開通罪犯血管爭取時間；同時，ECPR 及時提供大腦氧供，減輕由于長時間缺血缺氧導致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，為改善患者神經(jīng)功能提供了可能性。

2.1.2非心源性OHCA 肺栓塞（pulmonary embolism, PE）占OHCA 患者的4%～10%[20-22]，繼發(fā)于PE 的CA 患者死亡率高達60%[23]。近年來不少因PE 導致的OHCA 患者通過應用ECPR 治療，出院時患者神經(jīng)功能良好率占17.1%～83.3%[23-25]。最近的一項研究[26]回顧了78 例接受ECPR 治療的PE 患者，觀察到出院時神經(jīng)功能結果良好率為17.9%。另一項研究也有相似結果，大面積PE 導致OHCA 患者出院存活率為21%，其中80%患者神經(jīng)功能良好[27]。對于PE 導致的CA 患者而言，ECMO 輔助下再灌注策略可能是有效的，雖然過往的研究提示治療效果可能因混雜因素導致不同結果，但ECMO 對神經(jīng)功能結局仍有積極的作用。意外性低體溫癥（accidental hypothermia,AH）是指身體核心溫度下降到35℃以下[28]。盡管低體溫引起的CA 少見，然而復蘇難度大。既往文獻報道使用ECMO 治療的AH 患者的神經(jīng)功能良好率為22%～58%[29-31]，部分研究納入了院內CA 的患者，總體生存率可能較OHCA 患者高。美國一項關于低體溫的回顧性研究觀察了66 例患者，在CA 患者亞組中，ECPR 患者的住院生存率遠高于常規(guī)治療（71%vs. 29%）[32]。另外一項前瞻性研究觀察242 例嚴重AH 患者，其中ECPR組共納入41 例，非ECPR 組201 例。多變量分析顯示，對于CA 患者而言，ECPR 組患者出院時28 d 生存率更高及神經(jīng)功能結局更好[31]。應用ECMO 復溫可快速恢復全身血液循環(huán)，提高大腦灌注，對患者神經(jīng)系統(tǒng)有保護作用。

根據(jù)美國毒物中心數(shù)據(jù)顯示，美國因中毒死亡的患者大多數(shù)是因為藥物，最多的是止痛藥，其次是心血管藥物、抗抑郁藥和鎮(zhèn)靜劑等[33]。而韓國一項回顧研究發(fā)現(xiàn)最常見的是有機磷農(nóng)藥中毒[34]。既往相關研究大多來自歐美國家的數(shù)據(jù)，而亞非國家有關中毒患者應用ECPR 治療的研究很少，由于發(fā)達國家不同與發(fā)展中國家藥物中毒主要種類可能不同，生存率及神經(jīng)功能良好率可能相差較大。ELSO 數(shù)據(jù)庫對應用ECMO 治療中毒的104 例成人患者進行了回顧性研究，其中33%患者發(fā)生了CA，ECPR 患者出院存活率為47%[35]。ECMO 可以暫時給CA 患者提供心肺支持，穩(wěn)定循環(huán)及維持氧合；同時，ECMO 還可以通過體外循環(huán)清除抑制心臟、腎臟、肝臟的毒物。

2.2院前因素 研究表明影響ECPR 神經(jīng)功能結局的院前因素主要包括低流量時間、代謝水平和初始節(jié)律等。

低流量時間是指從CPR到啟動ECMO的時間。低流量時間是影響OCHA 患者神經(jīng)功能結局的主要因素[36-37]。據(jù)文獻報道，低流量時間 ＜ 60 min是啟動ECPR 的黃金時間[15]。有研究表明[38]低流量時間 ＜ 38 min，患者出院時神經(jīng)功能結局良好。由于長時間大腦低灌注會增加患者神經(jīng)功能受損和死亡的風險，因此當患者發(fā)生難治性心臟驟停時，應及時啟動ECMO，而不是經(jīng)長時間復蘇失敗后把ECMO 作為挽救患者生命的最后手段。

組織長時間低灌注會導致乳酸水平升高和代謝性酸血癥惡化，高乳酸血癥也會影響血管平滑肌細胞，使血管舒張進而發(fā)生低血壓，影響大腦灌注，最終導致神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損傷。因此，乳酸水平升高與較差的神經(jīng)功能結局相關[18,39]。Podell 等[40]發(fā)現(xiàn)較低的乳酸峰值與神經(jīng)功能良好預后相關。一項薈萃分析[41]也認為成人較低的乳酸基線水平是 ECPR 神經(jīng)功能結局良好的預測因素。

OHCA 患者若初始心律為可除顫心律，即最初心電圖提示室顫或無脈性室性心動過速，其生存率和神經(jīng)功能預后較不可除顫心律更佳[10,13,19,39]。Okada 等[42]通過分析916 例初始節(jié)律為可除顫心率的OHCA 患者，開發(fā)出臨床用于評估預后的評分系統(tǒng)并認為可除顫心律可預測ECPR 治療的OHCA 患者短期神經(jīng)功能預后。目前，我國ECPR指南對患者初始節(jié)律無要求，只要符合適應證，無論是否為可除顫心律，均可應用ECPR。

2.3ECMO 管理水平

2.3.1低體溫治療 往有學者提出，ECPR 復蘇成功后聯(lián)合低體溫治療對神經(jīng)功能的恢復具有潛在優(yōu)勢[43]。Toshihiro 等[44]比較977 例ECPR 期間有或無聯(lián)合低體溫治療的OHCA 患者預后，相比常溫組，低體溫組患者與有利神經(jīng)功能結局相關。一項薈萃分析亦得出相同的結論[45]，認為ECPR聯(lián)合低體溫治療可增加患者的短期生存率，改善患者神經(jīng)系統(tǒng)預后。然而，日本一項多中心回顧性研究[46]納入890 例應用ECPR 治療OHCA 患者，常溫組和低體溫組分別有249 名（28%） 和641名（72%），具有 30 d 良好神經(jīng)學結果的患者比例分別為16.5%和15.9%，在多元回歸分析中未觀察兩組神經(jīng)學結果存在差異。目前研究結果提示體溫治療可能改善 ECPR 患者神經(jīng)功能預后，但治療效果仍有爭議，因此低體溫治療尚未納入ECPR 的常規(guī)管理。

2.3.2動脈氧分壓（PaO2） PaO2異?？赡芘cCA患者預后不良有關[47]。一項來自世界各地ECPR患者關于PaO2與急性腦損傷的隊列研究發(fā)現(xiàn)[48]，ECPR 啟動后PaO2與生存率和神經(jīng)功能預后呈U型關系，嚴重高氧（PaO2≥300 mmHg）及低氧血癥（PaO2＜ 60 mmHg）都增加死亡率及神經(jīng)功能不良預后率。Kashisra 等[49]將847 例OHCA 患者分為常氧組（PaO2≤200 mmHg）、中度高氧組（200 mmHg ＜ PaO2≤400 mmHg）、極度高氧組（PaO2＞ 400 mmHg），經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，與常氧組相比，極度高氧組與30 d 神經(jīng)功能不良相關，而中度高氧組則無統(tǒng)計學差異。Hong 等[50]研究亦有相似結果，發(fā)現(xiàn)ECPR 術后72 h 高碳酸血癥和極度高氧與不良的神經(jīng)功能預后獨立相關。目前還不清楚神經(jīng)功能不良結局是否與高氧本身或心臟功能受損有關。未來仍需要更多研究證明最佳PaO2對ECPR 神經(jīng)功能結局的影響。

ECPR 有利于CA 患者器官灌注，為CA 患者爭取進一步治療的機會，從而可能改善 OHCA 的神經(jīng)功能結局。通過分析上機前可影響ECPR 預后的因素，有助于臨床醫(yī)生更恰當?shù)剡x擇可能受益的患者，對進一步明確ECPR 治療OHCA 的適應范圍有很大幫助。另外，分析上機后影響神經(jīng)功能結局的因素，可盡早識別并早期干預，優(yōu)化管理方案，為患者爭取更多生存機會及更好的神經(jīng)功能結局。目前影響ECPR 神經(jīng)功能結局或轉歸的因素除上述以外，還有很多因素尚未明確，例如Glasgow 評分、神經(jīng)烯醇化酶、神經(jīng)電生理等，值得未來更深入地研究。