心臟手術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)因素及預(yù)防

袁 桃，岳建明，周榮華

目前，我國(guó)心血管疾病患病率持續(xù)上升，位居全民死亡原因首位，給醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。根據(jù)2021 年中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)體外循環(huán)分會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)白皮書，我國(guó)心血管外科年手術(shù)量超過27 萬例，其中心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass, CPB）下手術(shù)超過17 萬例[1]。隨著心臟外科及CPB 技術(shù)的發(fā)展，患者術(shù)后結(jié)局得到顯著提高。盡管如此，術(shù)后譫妄（postoperative delirium, POD）在心臟手術(shù)患者的發(fā)生率為14%～50%, 顯著增加術(shù)后總體并發(fā)癥率和死亡率、非計(jì)劃ICU 入住率、住院時(shí)長(zhǎng)及開支[2]。因此，深入探討心臟手術(shù)POD 發(fā)病機(jī)制、相關(guān)危險(xiǎn)因素及防治措施，對(duì)于指導(dǎo)臨床預(yù)防和改善患者預(yù)后具有重要意義。

1 POD 的定義與發(fā)病機(jī)制

1.1POD 的定義 譫妄是一種以注意力和認(rèn)知的急性紊亂為特征的疾病，無法用先前存在的神經(jīng)認(rèn)知障礙或嚴(yán)重喚醒能力下降來解釋。其中，注意力改變的常見特點(diǎn)包括不能引導(dǎo)、集中、維持或轉(zhuǎn)移注意力，而認(rèn)知紊亂主要表現(xiàn)為記憶受損、定向異?；蚋兄系K[3]。POD 為外科術(shù)后1周內(nèi)或直到出院(以先發(fā)生者為準(zhǔn))在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生的譫妄，并符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版（diagnostic and statistical manual of mental disorders-5, DSM-5）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。在考慮診斷POD 時(shí)，應(yīng)注意與術(shù)后躁動(dòng)和蘇醒期譫妄等相鑒別。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，POD大致可分為三種類型，即高活動(dòng)型、低活動(dòng)型和混合型，其中低活動(dòng)型最為常見（約占50%）且易被漏診[5]。

1.2心臟手術(shù)POD 的發(fā)病機(jī)制 心臟手術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是由多種誘因共同作用所致，包括微栓塞、低灌注和全身炎癥反應(yīng)綜合征等[6]。微栓塞在心臟手術(shù)POD 的發(fā)生中起著重要作用，其中微栓子的來源主要包括主動(dòng)脈插管導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊碎片、心臟切開手術(shù)中回吸入CPB的術(shù)野脂肪微粒以及由氧合器引起的微氣泡（由于氣體流量過大或來自心腔的殘余空氣導(dǎo)致跨膜壓力增加）[7]。此外，手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)中失血引起外周血炎癥并破壞血腦屏障，進(jìn)而導(dǎo)致中樞抗炎反應(yīng)，其中包括乳酸反應(yīng)增加了前列腺素原D2 的釋放并通過突觸抑制導(dǎo)致譫妄[8]。POD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，需更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

2 POD 的診斷

2.1譫妄的診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前，POD 的診斷通常以美國(guó)精神病學(xué)會(huì)DSM-5 或《疾病和有關(guān)健康問題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類》第十次修訂本(international statistical classification of diseases and related health problems-10, ICD-10）中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)為金標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)DSM-5，符合以下五項(xiàng)即可診斷POD：①注意和意識(shí)障礙；②該障礙發(fā)生于較短時(shí)間內(nèi)，表現(xiàn)為注意力和意識(shí)狀態(tài)（與基線相比）的改變，且其嚴(yán)重程度有波動(dòng)（在1 天內(nèi)）；③同時(shí)伴隨有認(rèn)知障礙；④注意和意識(shí)障礙以及認(rèn)知障礙并非出現(xiàn)在覺醒水平嚴(yán)重下降的條件下（包括昏迷），用其他已診斷或逐步進(jìn)展的神經(jīng)認(rèn)知障礙亦無法解釋；⑤臨床資料表明，此種障礙直接源于其他器質(zhì)性疾病、物質(zhì)中毒、藥物濫用或戒斷、或多種病因共同作用。由于該標(biāo)準(zhǔn)診斷較為復(fù)雜，建議由精神科專業(yè)醫(yī)生實(shí)施，未經(jīng)專門訓(xùn)練的非精神專業(yè)的醫(yī)師和護(hù)士不易掌握。在診斷POD 的同時(shí)，應(yīng)對(duì)其嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，包括譫妄強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。

2.2譫妄的評(píng)估方法1990 年，Inouye 等根據(jù)DSM-3 中譫妄的診斷標(biāo)準(zhǔn)編制了意識(shí)模糊評(píng)估法（confusion assessment method, CAM），適合非心理衛(wèi)生專業(yè)的臨床和研究人員使用[9]。3 分鐘譫妄診斷量表（3 minutes delirium diagnostic scale,3D-CAM）參考CAM 簡(jiǎn)化而成，由于問題條目少、操作簡(jiǎn)單和耗時(shí)短等優(yōu)點(diǎn)，在我國(guó)心臟手術(shù)POD 的診斷中被廣泛使用，具有良好的應(yīng)用前景[10]。ICU 意識(shí)模糊評(píng)估法（confusion assessment method for ICU, CAM-ICU）與重癥監(jiān)護(hù)譫妄篩查量表（intensive care delirium screening checklist,ICDSC）均是篩查ICU 患者譫妄的準(zhǔn)確工具，其中CAM-ICU 針對(duì)內(nèi)科ICU 和機(jī)械通氣患者的評(píng)估具有更高的特異性[11]。CAM-嚴(yán)重程度量表（confusion assessment method-severity, CAM-S）對(duì)與譫妄相關(guān)的重要臨床結(jié)局具有很強(qiáng)的心理測(cè)量特性和很高的預(yù)測(cè)效能[12]。目前更多的評(píng)估量表正在被開發(fā)和驗(yàn)證中，臨床工作中應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況決定采用合適的量表進(jìn)行譫妄評(píng)估。

3 心臟手術(shù)POD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素

3.1患者相關(guān)危險(xiǎn)因素POD 的常見易感因素包括高齡、生理儲(chǔ)備下降（認(rèn)知儲(chǔ)備、功能儲(chǔ)備和營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備）、多種合并癥、藥物或酒精依賴、以及遺傳因素（如ApoE4 基因型）等[13]。研究發(fā)現(xiàn),虛弱可促使心臟手術(shù)患者POD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4.9倍，且虛弱和POD 共存可導(dǎo)致術(shù)后1 年死亡的可能性增加30.2 倍[14]。近年來，神經(jīng)精神磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）已被越來越多地用于POD 發(fā)生機(jī)制和發(fā)病預(yù)測(cè)相關(guān)的研究。在控制年齡、性別、血管合并癥和術(shù)前一般認(rèn)知表現(xiàn)后，術(shù)前MRI 中小腦、海馬、丘腦和基底前腦的彌散張量成像異常與POD 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。與心臟手術(shù)POD 相關(guān)的術(shù)前合并癥包括抑郁、卒中或短暫性缺血發(fā)作史、糖尿病、慢性腎臟病、聽力損害、心房顫動(dòng)和心力衰竭（射血分?jǐn)?shù)≤30%）等[16]。術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查和評(píng)估量表結(jié)果異常也與POD 的發(fā)生相關(guān)，如高血清肌酐和低白蛋白水平、較低的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)定量表（mini-mental state examination, MMSE）評(píng)分和較高的歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)(European heart surgery risk assessment system, EuroSCORE)評(píng)分[17]。

3.2外科手術(shù)相關(guān)危險(xiǎn)因素與非心臟手術(shù)相比，心臟手術(shù)似乎與大腦中更廣泛區(qū)域（不局限于海馬）的異常影像學(xué)改變有關(guān)[18]。研究顯示，POD 的發(fā)生與心臟手術(shù)類型無明顯相關(guān)性，而與手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)顯著相關(guān)[19]。一項(xiàng)數(shù)據(jù)庫研究發(fā)現(xiàn)，在EuroSCORE 評(píng)分為中風(fēng)險(xiǎn)的患者中，接受常規(guī)外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的POD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于經(jīng)股動(dòng)脈導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)[20]。關(guān)于胸腔鏡輔助與開放心臟手術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管與經(jīng)心尖入路主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)POD 的比較迄今尚較少，亟需大型前瞻性臨床研究進(jìn)行論證。

3.3CPB 及麻醉相關(guān)危險(xiǎn)因素 一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CPB 下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者的POD 發(fā)生率顯著高于不停跳冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（21.2%vs. 12.5%，P= 0.036），多因素分析發(fā)現(xiàn)CPB 是心臟手術(shù)POD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P= 0.038）[21]。CPB 時(shí)間延長(zhǎng)與POD 發(fā)生相關(guān)[19]。低溫CPB 與腦血流量-血壓自動(dòng)調(diào)節(jié)受損相關(guān)，且在復(fù)溫期間（尤其是復(fù)溫速度過快、復(fù)溫超過37℃），腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損尤為顯著，這可能促使了POD 發(fā)生[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)，深低溫停循環(huán)心臟手術(shù)中，復(fù)溫可導(dǎo)致腦電爆發(fā)-抑制，后者與POD 發(fā)生相關(guān)；如果循環(huán)停止前無爆發(fā)-抑制現(xiàn)象發(fā)生，復(fù)溫期間是通過腦電監(jiān)測(cè)預(yù)測(cè)POD 的最早時(shí)機(jī)[23]。最近的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與低溫CPB 相比，采用常溫CPB、尤其當(dāng)維持平均動(dòng)脈壓 ＞ 70 mmHg，可降低心臟手術(shù)患者術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知功能減退的風(fēng)險(xiǎn)[24]。此外，CPB 期間混合靜脈血氧飽和度低于75%的持續(xù)時(shí)間和液體超負(fù)荷是老年心臟手術(shù)患者POD 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]。

大多數(shù)心臟手術(shù)需在全身麻醉下完成，各種麻醉技術(shù)和麻醉藥物的使用可能與POD 的發(fā)生相關(guān)。苯二氮卓類、抗膽堿類和阿片類藥物的使用與POD 的發(fā)生率呈正相關(guān)[15]。一項(xiàng)薈萃分析表明，與全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia,TIVA）相比，吸入麻醉似乎能對(duì)CPB 心臟手術(shù)患者提供更好的腦保護(hù)作用[26]。然而，最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，吸入麻醉與TIVA 心臟瓣膜手術(shù)患者的POD 發(fā)生率無顯著差異（18.7%vs.22.4%,P= 0.231）[27]。

3.4術(shù)后危險(xiǎn)因素POD 的發(fā)生與術(shù)后較高的血清乳酸和肌酐水平以及較低的平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure, MAP）和動(dòng)脈pH 值顯著相關(guān)[28]。強(qiáng)有力的證據(jù)水平表明，術(shù)后心律失常（如心房顫動(dòng)）、機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)和低氧血癥與CPB 心臟手術(shù)POD 的發(fā)生相關(guān)[19]。鎮(zhèn)靜藥物（化學(xué)約束）或約束裝置（物理約束）增加心臟術(shù)后ICU 患者POD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[30]。

4 心臟手術(shù)POD 的預(yù)防

4.1非藥物預(yù)防策略通過對(duì)圍術(shù)期危險(xiǎn)因素的準(zhǔn)確識(shí)別，心臟手術(shù)POD 可被預(yù)防。為了最大限度地降低POD，術(shù)前積極識(shí)別和處理合并癥、認(rèn)知障礙、精神疾病和血糖異常等是必要的。基線局部腦氧飽和度測(cè)量（ ＞ 50%或≤50%）可優(yōu)化圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)分層，并指導(dǎo)適當(dāng)?shù)姆乐尾呗砸越档蚉OD[29]。目前的證據(jù)表明，基于術(shù)前CT 結(jié)合術(shù)中經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖及主動(dòng)脈周圍超聲評(píng)估升主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，可進(jìn)一步指導(dǎo)及優(yōu)化主動(dòng)脈插管策略和CPB 灌注技術(shù)，從而盡量降低卒中和POD 的發(fā)生[30]。

術(shù)前身體鍛煉可增強(qiáng)老年患者身體機(jī)能，從而改善術(shù)后認(rèn)知功能、降低POD，而術(shù)中腦電監(jiān)測(cè)也可幫助預(yù)測(cè)POD。CPB 期間應(yīng)實(shí)施靶向體溫管理（常溫CPB 且維持MAP ＞ 70 mmHg），對(duì)于POD 高?；颊?，建議緩慢復(fù)溫（維持鼻咽溫和CPB 灌注液溫差不超過2℃），且鼻咽溫不超過37℃[25-26]。術(shù)中經(jīng)顱多普勒超聲即時(shí)監(jiān)測(cè)大腦中動(dòng)脈流速，計(jì)算30 個(gè)連續(xù)配對(duì)MAP 和大腦中動(dòng)脈流速值之間的連續(xù)移動(dòng)Pearson 相關(guān)系數(shù)，以生成平均血流速度指數(shù)（mean flow index, Mx）,從而連續(xù)監(jiān)測(cè)心臟術(shù)中腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，以個(gè)體化指導(dǎo)血壓管理，即靶向調(diào)控Mx 以維持血壓在腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的壓力范圍內(nèi)（下限和上限之間），同時(shí)監(jiān)測(cè)腦電雙頻指數(shù)可以在一定范圍內(nèi)預(yù)測(cè)CPB 期間的腦灌注水平，從而共同降低心臟手術(shù)POD 發(fā)生率[31]。此外，早期停止鎮(zhèn)靜和拔管也是預(yù)防心臟手術(shù)POD 的有效手段。

4.2藥物預(yù)防目前關(guān)于右美托咪定用于預(yù)防POD 的研究尚存爭(zhēng)議。一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果表明，圍術(shù)期右美托咪定的使用與成年心臟手術(shù)患者POD 發(fā)生率的降低無關(guān)[32]。然而，在經(jīng)過篩選的高?；颊叩难芯恐酗@示，心臟術(shù)中使用右美托咪定是降低POD 的有前景和安全的方法[33]。此外，異丙酚或右美托咪定聯(lián)合對(duì)乙酰氨基酚在用于老年心臟手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的同時(shí)，可帶來POD 減少的額外獲益[34]。一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，皮膚切開前使用氯胺酮并未減少接受大型心臟和非心臟手術(shù)的老年患者POD 的發(fā)生；同時(shí)，隨著氯胺酮?jiǎng)┝吭黾?，術(shù)后幻覺和噩夢(mèng)顯著增加[35]。

關(guān)于糖皮質(zhì)激素能否通過抑制CPB 所致無菌性炎癥反應(yīng)而改善POD 一直是研究的熱點(diǎn)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，圍術(shù)期靜脈使用糖皮質(zhì)激素不能改善成年心臟手術(shù)患者POD 的發(fā)生率，并可能增加心肌損傷的風(fēng)險(xiǎn)[36]。抗精神病藥物(如氟哌啶醇、奧氮平、利培酮、喹硫平)有改善譫妄結(jié)局的潛力，可減輕譫妄癥狀[37]。

5 結(jié)論

POD 是心臟手術(shù)后一種常見的神經(jīng)并發(fā)癥，直接增加心臟術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率，加重醫(yī)療衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。除了充分的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查外，精神影像學(xué)和體液生物標(biāo)志物等檢查方法也正處于研究和開發(fā)之中，診斷工具的進(jìn)步和優(yōu)化可以改善POD 的識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)分層。非藥物措施，如危險(xiǎn)因素識(shí)別與預(yù)防、術(shù)前CT 檢查、術(shù)中腦血流和局部腦氧飽和度監(jiān)測(cè)以及CPB 期間優(yōu)化灌注及體溫管理等，仍然是POD 預(yù)防的基石，而藥物防治尚存爭(zhēng)議。目前亟需高質(zhì)量、充分有力的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究以確定安全有效的POD 預(yù)防方法。