深低溫停循環(huán)發(fā)展歷史與腦保護策略研究進(jìn)展

呂 喆，張義和，趙 榮

深低溫停循環(huán)（deep hypothermic circulatory arrest, DHCA）是一種基于低溫可以降低組織代謝理念，達(dá)到組織保護目的的技術(shù)。由于腦是人體對缺血缺氧最敏感的器官，因此這種技術(shù)對腦保護作用更具有重要意義。DHCA 作為心臟大血管手術(shù)中一項腦保護策略，臨床應(yīng)用已超過70 余年。在此期間，DHCA 帶來的不良后果被逐漸認(rèn)識,亟待解決。提高停循環(huán)溫度及聯(lián)合其他策略成為心臟大血管手術(shù)期間腦保護策略的新的熱點。因此，本文對DHCA 技術(shù)發(fā)展、原理、主要不良后果及聯(lián)合其他技術(shù)腦保護方面做一綜述。

1 深低溫停循環(huán)發(fā)展歷史

DHCA 技術(shù)是一項在體外循環(huán)條件下將機體溫度降至18℃左右，然后停止體外循環(huán)，低溫提供的低代謝可以保證在心臟主動脈等大血管手術(shù)期間安全的停止循環(huán)[1-2]，達(dá)到保護重要臟器功能的目的，同時也為術(shù)者提供一個相對干凈無血、整潔的手術(shù)視野，以及減少妨礙操作視野的器械，便于手術(shù)操作。在完成手術(shù)部位操作后，重新開放體外循環(huán)通路將機體逐漸復(fù)溫至正常溫度，再脫離體外循環(huán)恢復(fù)機體正常循環(huán)通路。DHCA 技術(shù)主要用于主動脈夾層、復(fù)雜先天性心臟畸形矯正、肺栓塞、主動脈瘤行大血管置換等復(fù)雜手術(shù)中[1]。1953 年DHCA 技術(shù)被首次報道用于房間隔缺損矯正手術(shù)治療中，Lewis 等在隨后的29 例手術(shù)治療中使用相同的停循環(huán)保護技術(shù)，取得較為滿意的臨床效果。1975 年Griepp 首次在主動脈弓部手術(shù)中應(yīng)用DHCA 技術(shù)，成功的進(jìn)行了主動脈弓部重建。隨著DHCA 技術(shù)在臨床應(yīng)用的成功實踐，這項技術(shù)快速發(fā)展、全面普及，成為心臟大血管手術(shù)中不可或缺的一項臟器保護技術(shù)。

2 DHCA 臟器保護理論基礎(chǔ)

缺血缺氧狀態(tài)下人體各組織發(fā)生不可逆損傷，尤其是對于腦組織而言，這一點表現(xiàn)的更為突出。大腦僅占體重的2%，但在靜息狀態(tài)下耗氧量卻占機體總量的20%左右，且大腦與其他器官不同，沒有葡萄糖儲備[2]，因此在缺血缺氧條件下腦細(xì)胞壞死、凋亡更加顯著。心臟作為全身血液循環(huán)的“泵”，節(jié)律性跳動推動血液流經(jīng)全身，維持正常的血液循環(huán)滿足全身組織代謝[3]。心臟大血管手術(shù)中正常的血液循環(huán)狀態(tài)被迫中斷，缺血缺氧導(dǎo)致組織損傷，而腦組織尤其嚴(yán)重，因此，腦保護成為亟待解決的臨床難題。

研究發(fā)現(xiàn)體溫每下降1℃，人體組織細(xì)胞代謝率下降5%～7%，在18℃時，細(xì)胞代謝率可降至正常溫度時代謝率的25%[2]。然而，溫度進(jìn)一步降低并不會降低代謝率，相反會導(dǎo)致腦損傷[4]。低溫狀態(tài)可以保護臟器功能，延長細(xì)胞發(fā)生不可逆性損傷的安全時限，增強組織對于缺血缺氧狀態(tài)的耐受。DHCA 可通過多種途徑保護器官功能，研究表明在缺血缺氧期間降低溫度可減緩葡萄糖分解、乳酸生成和鈣離子釋放等，并且有利于再灌注過程組織細(xì)胞正常生理功能的恢復(fù)[2]?？偠灾珼HCA 基于低溫可降低氧耗和組織代謝這一理念，達(dá)到對組織廣泛而確切的保護作用。在心臟大血管手術(shù)中，腦組織由于其高耗氧率及高代謝率限制了手術(shù)的進(jìn)行，而DHCA 恰好解決了這一問題。然而在臨床實踐中，隨著DHCA 應(yīng)用的增加，深低溫對機體損傷及術(shù)后恢復(fù)所帶來的負(fù)面影響逐漸顯現(xiàn)，引起臨床醫(yī)生的重視。其中術(shù)后凝血功能障礙、神經(jīng)功能障礙及術(shù)后腎損傷成為臨床關(guān)注的重點。

3 DHCA 主要不良后果

3.1凝血障礙 隨著臨床應(yīng)用的增加，深低溫容易誘發(fā)凝血功能障礙這一弊端被逐漸發(fā)現(xiàn)[2]，可導(dǎo)致術(shù)后大量出血[5]。體溫每下降1℃，凝血酶原時間（prothrombin time, PT）和部分凝血活酶時間（partial thromboplastin time, PTT）可延長5%～7%，當(dāng)PT延長大于18 s，活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）大于60 s 即可發(fā)生凝血功能障礙[6]。低溫狀態(tài)下有關(guān)酶活性的改變和停循環(huán)狀態(tài)下血流動力學(xué)的改變，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞激活凝血系統(tǒng)可導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血等嚴(yán)重凝血功能障礙。降低溫度與凝血障礙的發(fā)生呈現(xiàn)出明顯的相關(guān)關(guān)系，研究證實提高停循環(huán)時的溫度可降低血管內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致凝血功能障礙的發(fā)生[7-8]。

3.2神經(jīng)功能障礙DHCA 過程中大腦血流中斷，雖然腦組織代謝率降低，但仍處于相對缺血缺氧狀態(tài)，缺血缺氧導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能受損。盡管隨著體外循環(huán)技術(shù)和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，然而在需要循環(huán)停止的主動脈弓部手術(shù)中腦組織損傷發(fā)生的比例仍然很高[4]，帶來的不良后果是術(shù)后神經(jīng)功能障礙[8]。臨床上將術(shù)后神經(jīng)功能障礙分為：永久性神經(jīng)功能障礙（permanent neurologic dysfunction, PND）和暫時性神經(jīng)功能障礙(temporary neurologic dysfunction, TND)。PND 系腦血管栓塞所致，即腦梗塞，影像學(xué)檢查顯示有明確的梗死灶；TND 為術(shù)后蘇醒延遲，意識不清、譫妄、淡漠等，而頭顱影像學(xué)檢查無陽性病灶[9]。Damberg 等[10]最近報道了他們使用DHCA 的治療結(jié)果，此研究納入了613 名患者，并進(jìn)行了（3.8±3.4）年的長期隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TND、PND 發(fā)生率分別為5.1%和2%。神經(jīng)功能障礙發(fā)生的主要影響因素是缺血時間[8]。因此盡量縮短手術(shù)過程中完全停循環(huán)時間和及時給予腦部灌注顯得尤為重要。

3.3術(shù)后腎損傷急性腎損傷是低溫停循環(huán)后最常見的主要并發(fā)癥之一。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)DHCA后腎損傷發(fā)生率約為60%[11]。臨床研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生是術(shù)后患者死亡的獨立危險因素，與患者死亡密切相關(guān)[12]。低溫會加速腎小管損傷的發(fā)生，進(jìn)而增加凝血相關(guān)疾病和全身炎癥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，包括低流量灌注、神經(jīng)體液機制激活、缺血-再灌注損傷、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腎毒素和機械因素等共同參與了術(shù)后腎損傷的發(fā)生[13]。術(shù)后腎損傷的發(fā)生延長患者術(shù)后重癥監(jiān)護時間并且造成患者整體預(yù)后不佳[14-15]。然而，目前對于低溫停循環(huán)相關(guān)急性腎損傷病理機制和最佳治療方案度還沒有明確共識，期待進(jìn)一步的研究與總結(jié)。

4 低溫聯(lián)合其他技術(shù)

隨著DHCA 技術(shù)在臨床中的廣泛應(yīng)用，深低溫導(dǎo)致的凝血功能障礙、神經(jīng)功能障礙和術(shù)后腎損傷等逐漸被發(fā)現(xiàn)，引起廣泛關(guān)注成為需要解決的重點難題。為積極控制術(shù)后有關(guān)并發(fā)癥，人們開始探索各種延長DHCA 安全時限的措施，降低術(shù)后不良后果的發(fā)生。采用中度低溫及聯(lián)合順行或逆行腦灌注是常見的方式，如今中度低溫聯(lián)合腦灌注進(jìn)行腦保護已經(jīng)成為各中心較為常用的腦保護方式。

4.1中低溫停循環(huán)（moderate hypothermic circulatory arrest，MHCA）隨著腦保護策略及腦部灌注方式的發(fā)展進(jìn)步，溫度不再是需要嚴(yán)格控制的因素[16]，并且深度低溫造成的機體損傷和術(shù)后恢復(fù)帶來的負(fù)面影響越發(fā)明顯，MHCA 被嘗試使用。來自主動脈外科領(lǐng)域的一項共識對低溫進(jìn)行了分類：①超深低溫（溫度 ＜ 14℃）；②深低溫（14.1 ～20 ℃）；③中低溫(20.1 ～28.0℃ )；④淺低溫（28.1 ～34.0 ℃）[17]。早在1982 年，有學(xué)者就首次嘗試使用中度低溫（24℃）下進(jìn)行停循環(huán)，結(jié)果顯示手術(shù)死亡率顯著降低，術(shù)后并發(fā)癥明顯減少[18]。一項動物實驗研究也佐證中度低溫的安全性，研究發(fā)現(xiàn)MHCA 不會增加腦損傷的風(fēng)險并且考慮到 DHCA 對凝血系統(tǒng)的嚴(yán)重不良影響，MHCA 更適合臨床實際應(yīng)用[19]。近期一項包含14 項觀察研究，共納入4 142 例患者的薈萃分析，探討了DHCA 與MHCA 對主動脈弓術(shù)后腎功能損傷的影響，結(jié)果表明MHCA 顯著降低腎損傷的發(fā)生率[14]。在臨床應(yīng)用中，MHCA 越來越多應(yīng)用到臨床并且被證明是一種較為安全和有效的停循環(huán)管理策略[7,20-21]。有研究納入221 例接受主動脈弓置換手術(shù)患者，深度低溫組（n= 78）與中度低溫組（n= 143）相比，深度低溫是院內(nèi)死亡的獨立相關(guān)因素（7.7%vs. 0.7%,P＜ 0.05)，并且DHCA 體外循環(huán)時間更長[（154±62）minvs.（140±46）min，P＜ 0.05][22]。另外一項通過傾向匹配最終納入1 338 例患者臨床資料的研究中，同樣驗證了MHCA 的良好保護作用，認(rèn)為 MHCA是主動脈全弓置換手術(shù)的有效策略[23]。然而，現(xiàn)有的研究表明并非MHCA 在所有方面均展現(xiàn)出良好的應(yīng)用效果[24]，但總體來看臨床上傾向于采用中度低溫策略[25]。國外一心胸外科中心自1995 年1 月至2016 年6 月長達(dá)20 年經(jīng)驗總結(jié)，自2011年以來MHCA 臨床上的應(yīng)用顯著增加，并且在2016 年成為該中心的首選策略，應(yīng)用范圍存在明顯擴大趨勢[26]。與之類似，歐洲一項關(guān)于主動脈弓部手術(shù)期間腦保護策略的調(diào)查研究顯示，多數(shù)中心停循環(huán)灌注溫度維持在22℃～26℃之間，僅僅只有約三分之一的中心使用較低的溫度[27]。隨著在主動脈弓部手術(shù)中體外循環(huán)理念進(jìn)步和臟器保護策略發(fā)展，停循環(huán)溫度朝著中度低溫方向發(fā)展呈現(xiàn)出明顯趨勢。

4.2腦灌注保護策略 20 世紀(jì)70 年代DHCA 技術(shù)首次成功應(yīng)用于主動脈弓部手術(shù)，這一成功實踐表明，利用低溫停循環(huán)技術(shù)可以使得主動脈弓置換術(shù)后死亡率控制在一個可接受范圍內(nèi)。然而單一的低溫停循環(huán)腦保護不能提供充分的腦保護，而腦灌注保護策略的聯(lián)合應(yīng)用提高了安全性。低溫停循環(huán)和輔助腦灌注是主動脈弓部手術(shù)中的重要腦保護策略，包括[2]：①DHCA；②順行性腦灌注（antegrade cerebral perfusion, ACP）；③逆行性腦灌注（retrograde cerebral perfusion, RCP）這幾部分。選擇性腦灌注進(jìn)行腦保護，其他部位低溫停循環(huán)，神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙發(fā)生率明顯下降。DHCA、DHCA 伴ACP、DHCA 伴RCP 和MHCA伴ACP成為臨床上常用的四種主要的腦保護策略[24,28]。Ueda 等[29]最早報告了經(jīng)上腔靜脈連續(xù)RCP 聯(lián)合DHCA 進(jìn)行腦保護，使得停循環(huán)的安全時限大幅度提高。RCP 的主要優(yōu)點是能夠在停循環(huán)期間維持腦的低溫并能清除動脈回路中的栓子。Mills 在1980 年使用這項技術(shù)成功的治療了體外循環(huán)期間產(chǎn)生的空氣栓塞[30]。然而后續(xù)研究卻發(fā)現(xiàn)由于人體頸內(nèi)靜脈內(nèi)可能存在的靜脈瓣，導(dǎo)致僅有少量的血液注入上腔靜脈穿過腦組織的毛細(xì)血管，并且灌注導(dǎo)致腦水腫、腦奢灌的發(fā)生逐漸被報道，現(xiàn)在大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為RCP 似乎不能提供有效的腦灌注[30]。ACP 作為一種更加符合生理灌注的腦灌注方式。成熟的ACP 技術(shù)出現(xiàn)于上世紀(jì)末，由Bachet 等人成功有效的應(yīng)用于臨床實踐[30]，目前ACP 被大多數(shù)學(xué)者所支持有著比較明確的保護效果，在臨床應(yīng)用中占據(jù)著優(yōu)勢。ACP 伴MHCA 能夠為進(jìn)行主動脈弓手術(shù)的患者提供充分的神經(jīng)和臟器功能保護[24]。ACP 依照進(jìn)行灌注血管的不同可分為單側(cè)順行腦灌注（unilateral ACP, u-ACP）和雙側(cè)順行腦灌注（bilateral ACP, b-ACP）。大腦的血供來源于雙側(cè)的頸內(nèi)動脈和椎動脈，四支血管在顱底交匯構(gòu)成基底動脈環(huán)(Willis 環(huán))，Willis 環(huán)通暢與否是決定選擇何種灌注方式的一個重要因素[25]。u-ACP 灌注方法相對簡便且對手術(shù)視野干擾小，但其面臨的主要問題是單側(cè)腦灌注能否提供充分的血液流量。b-ACP 是一種更接近生理狀態(tài)且左右腦灌注充分平衡的方式，但需要更多的插管，這增加了手術(shù)操作的復(fù)雜程度。在大多數(shù)研究中，比較u-ACP 和b-ACP 的研究沒有顯示術(shù)后PND、TND 或早期死亡率的差異[31-33]。全面評估患者術(shù)前情況，必要時通過超聲、血管造影等方法評估腦供血血管及Willis環(huán)的血流情況，當(dāng)存在嚴(yán)重椎動脈狹窄、嚴(yán)重動脈硬化等單側(cè)灌注不良情況存在時，積極采取b-ACP 是個正確的選擇，可達(dá)到較為滿意的腦保護效果。

5 總結(jié)與展望

DHCA 是心臟大血管外科手術(shù)中一項古老的保護手段，這項技術(shù)提供了一個無血、干凈的手術(shù)視野并且能夠在停循環(huán)期間保護大腦等重要臟器的功能。隨著體外循環(huán)理念及手術(shù)進(jìn)步，采用MHCA 成為臨床普遍趨勢，但仍需更多研究來進(jìn)一步證實。DHCA/MHCA 結(jié)合輔助腦灌注技術(shù)表現(xiàn)出良好臨床應(yīng)用前景。在臨床實際應(yīng)用中應(yīng)評估患者血管情況、損傷累及程度等選擇合適的灌注方式，保證患者充分腦灌注進(jìn)行腦保護，這也是未來研究需要聚焦的方向之一。

總體來看，DHCA 是一種較為有效的腦保護技術(shù)，但同時其帶來的弊端值得關(guān)注。停循環(huán)時的溫度和腦灌注對腦保護至關(guān)重要。期待深入研究進(jìn)一步探究不同溫度停循環(huán)下對術(shù)后的影響。在復(fù)雜的心臟大血管外科手術(shù)中應(yīng)個性化選擇停循環(huán)方式，實施良好的腦保護策略使患者受益。