癌因性疲乏的中醫(yī)證候特征及其與甲狀腺功能水平的相關(guān)性研究

谷珊珊 許云 付力 王晶惠 郭欣煜

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFC1707406）；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（8207142801）；重大科技攻關(guān)項(xiàng)目（CI2021A01807）；育苗基金培育專項(xiàng)（ZZ11-069）

引用本文：谷珊珊，許云，付力，等. 癌因性疲乏的中醫(yī)證候特征及其與甲狀腺功能水平的相關(guān)性研究［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2024，27（21）：2623-2629，2638. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0691. ［www.chinagp.net］

GU S S，XU Y，F(xiàn)U L，et al. Study on the Traditional Chinese Medicine syndrome characteristics of cancer-related fatigue and their correlation with thyroid function level［J］. Chinese General Practice，2024，27（21）：2623-2629，2638.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.

【摘要】 背景 中西醫(yī)結(jié)合下的多學(xué)科參與是癌因性疲乏（CRF）未來(lái)診療模式的發(fā)展方向。然而，缺乏辨證選方的標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)限制了中醫(yī)藥在西醫(yī)和國(guó)際范圍內(nèi)的應(yīng)用。CRF患者的疲乏感常伴隨著代謝和能量平衡的異常，甲狀腺功能在機(jī)體能量代謝和調(diào)節(jié)方面扮演著重要角色。目的 分析CRF的中醫(yī)證候特征并探討其與甲狀腺功能水平之間的相關(guān)性，為CRF的中西醫(yī)結(jié)合診療和機(jī)制研究提供參考。方法 納入2021年就診于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科門診及病房的腫瘤患者為研究對(duì)象，收集患者一般資料。采用中文版Piper疲乏修訂量表（RPFS-CV）評(píng)估患者疲乏情況。收集入組患者當(dāng)日或次日的甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果，包括三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）、甲狀腺球蛋白抗體。由自擬CRF中醫(yī)四診信息表收集CRF患者中醫(yī)證候特征。采用Spearman秩相關(guān)分析探討RPFS-CV疲乏評(píng)分與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性，采用點(diǎn)二列相關(guān)分析探討RPFS-CV疲乏評(píng)分和甲狀腺功能指標(biāo)與CRF中醫(yī)證候的相關(guān)性。結(jié)果 納入159例CRF患者，常見的腫瘤種類依次為肺癌（50例，31.4%）、乳腺癌（23例，14.5%）、頭頸部腫瘤（21例，13.2%）、直腸癌（21例，13.2%）、結(jié)腸癌（18例，11.3%）；中位確診年限為2.15（3.16）年；88例（55.3%）患者發(fā)生了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，40例（45.5%）患者為局部復(fù)發(fā)，38例（43.2%）患者為寡轉(zhuǎn)移，中位轉(zhuǎn)移年限為1.50（2.83）年；91例（57.2%）為晚期患者，101例（63.5%）患者接受過(guò)抗腫瘤治療，57例（35.8%）患者接受化療。中醫(yī)證候中，虛證頻率超過(guò)10%從高到低分別為氣虛證、心虛證、脾虛證；實(shí)證中出現(xiàn)頻次超過(guò)20次的從高到低分別為氣滯證、寒濕證。RPFS-CV疲乏評(píng)分中位數(shù)超過(guò)4分的證候從高到低分別為寒濕證、氣滯證、脾虛證、心虛證、肝虛證、濕熱證、氣虛證。RPFS-CV疲乏評(píng)分與氣虛證、脾虛證、心虛證、肝虛證、寒濕證、氣滯證呈正相關(guān)（P<0.05）。RPFS-CV疲乏評(píng)分與FT3、T3呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。氣虛證與T4、腎虛證與TPO-Ab、氣滯證與FT4呈正相關(guān)（P<0.05），濕熱證與T3、T4呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論 CRF患者疲乏情況與中醫(yī)證候及甲狀腺功能水平密切相關(guān)，進(jìn)一步的研究將有助于深入理解這些關(guān)聯(lián)，并促進(jìn)中醫(yī)和西醫(yī)在CRF疾病管理中的協(xié)同發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】 癌因性疲乏；中醫(yī)證候特征；甲狀腺功能水平；相關(guān)性分析；中西醫(yī)診療

【中圖分類號(hào)】 R 273 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0691

Study on the Traditional Chinese Medicine Syndrome Characteristics of Cancer-related Fatigue and Their Correlation with Thyroid Function Level

GU Shanshan1，XU Yun2*，F(xiàn)U Li1，WANG Jinghui3，GUO Xingyu3

1.Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China

2.Department of Oncology，Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China

3.School of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China

*Corresponding author：XU Yun，Chief physician；E-mail：xyxiao78@163.com

【Abstract】 Background The integration of Traditional Chinese Medicine（TCM）and Western Medicine in a multidisciplinary approach is the future direction for the diagnosis and treatment of Cancer-Related Fatigue（CRF）. However，the lack of standard criteria for syndrome differentiation and treatment selection limits the application of TCM in Western and international contexts. Patients with CRF often experience fatigue associated with metabolic and energy balance abnormalities，with thyroid function playing a critical role in the body's energy metabolism and regulation. Objective To analyze the TCM syndrome characteristics of CRF and explore their correlation with thyroid function levels，providing a reference for the integrated diagnosis and treatment of CRF and mechanism research in both TCM and western medicine. Methods The study included cancer patients who visited the oncology outpatient and inpatient departments of the China Academy of Chinese Medical Sciences Xiyuan Hospital in 2021. General information of the patients was collected. The Chinese version of the Revised Piper Fatigue Scale（RPFS-CV）was used to assess patients' fatigue. Thyroid function tests，including triiodothyronine（T3），thyroxine（T4），free triiodothyronine（FT3），free thyroxine（FT4），thyroid-stimulating hormone，anti-thyroid peroxidase antibody（TPO-Ab），and thyroglobulin antibody，were collected on the day of or the day after enrollment. TCM syndrome characteristics of CRF patients were collected through a self-designed CRF TCM Four-Diagnostic Information Form. Spearman's rank correlation analysis was used to explore the correlation between RPFS-CV fatigue scores and thyroid function indicators. Point biserial correlation analysis was used to investigate the correlation between RPFS-CV fatigue scores，thyroid function indicators，and TCM syndrome characteristics of CRF. Results A total of 159 CRF patients were included. The most common types of cancer were lung cancer（50 cases，31.4%），breast cancer（23 cases，14.5%），head and neck tumors（21 cases，13.2%），rectal cancer（21 cases，13.2%），and colon cancer（18 cases，11.3%）. The median diagnosis duration was 2.15（3.16）years；88 patients（55.3%）experienced recurrence or metastasis，with 40 patients（45.5%）having local recurrence and 38 patients（43.2%）having oligometastasis. The median duration of metastasis was 1.50（2.83）years；91 patients（57.2%）were in advanced stages，101 patients（63.5%）had received antitumor treatment，and 57 patients（35.8%）had undergone chemotherapy. In TCM syndromes，deficiency syndromes with a frequency over 10% were Qi deficiency，heart deficiency，and spleen deficiency；among excess syndromes，those occurring more than 20 times were Qi stagnation and damp-cold. Syndromes with a median RPFS-CV fatigue score over 4 were，in descending order，damp-cold，Qi stagnation，spleen deficiency，heart deficiency，liver deficiency，damp-heat，and Qi deficiency. RPFS-CV fatigue scores were positively correlated with Qi deficiency，spleen deficiency，heart deficiency，liver deficiency，damp-cold，and Qi stagnation（P<0.05）. RPFS-CV fatigue scores were negatively correlated with FT3 and T3（P<0.05）. Qi deficiency was positively correlated with T4，Kidney deficiency with TPO-Ab，and Qi stagnation with FT4（P<0.05）；Damp-heat was negatively correlated with T3 and T4（P<0.05）. Conclusion The fatigue condition of CRF patients is closely related to TCM syndrome characteristics and thyroid function levels. Further research will help deepen the understanding of these correlations and promote the collaborative development of TCM and western medicine in the management of CRF disease.

【Key words】 Cancer-related fatigue；Characteristics of Traditional Chinese Medicine syndrome；Thyroid function level；Correlation analysis；Traditional Chinese and Western Medicine diagnosis and treatment

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是一種持續(xù)且難以緩解的主觀疲勞感，嚴(yán)重影響患者的抗腫瘤治療、生活質(zhì)量及康復(fù)進(jìn)程［1］。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在CRF的篩查、診斷和評(píng)估上形成了成熟的指南，但在干預(yù)研究上仍存在較大空白［2］。近年來(lái)，中醫(yī)藥逐漸受到CRF研究領(lǐng)域的重視，針灸也作為干預(yù)推薦被納入歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南（ESMO）和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的CRF指南［1，3-4］，增加了研究者將中醫(yī)藥整合入CRF干預(yù)體系的信心。然而，由于缺乏統(tǒng)一的辨證用藥標(biāo)準(zhǔn)和較低的研究證據(jù)級(jí)別，導(dǎo)致其他有效的中醫(yī)藥干預(yù)措施難以在現(xiàn)代醫(yī)藥體系中推廣并得到國(guó)際認(rèn)可。既往從單一證候、復(fù)合證型以及證素對(duì)CRF進(jìn)行了證候規(guī)律的研究［3］，近年來(lái)一些學(xué)者開始探索CRF不同證候與炎性因子、血清激素、代謝組學(xué)等客觀指標(biāo)之間的聯(lián)系，為CRF證候的標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化研究提供了新的思路［4-5］。CRF患者常伴隨著代謝和能量平衡的異常，而甲狀腺在機(jī)體能量代謝和調(diào)節(jié)方面扮演著關(guān)鍵角色［6-7］。研究指出，下丘腦-垂體-甲狀腺軸（hypothalamus-pituitary-thyroid axis，HPTA）的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂可能是CRF發(fā)生的潛在病理機(jī)制之一［8-9］。因此，本研究旨在通過(guò)橫斷面調(diào)查，分析CRF的中醫(yī)證候特征，同時(shí)探討其與甲狀腺功能的相關(guān)性，旨在為CRF的中西醫(yī)結(jié)合診療提供更有針對(duì)性和綜合性的治療策略，并為相關(guān)機(jī)制研究提供新的視角。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2021年就診于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科門診及病房的腫瘤患者為研究對(duì)象。研究方案經(jīng)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院倫理委員會(huì)（審批號(hào)：2021XLA027）審批，參與調(diào)查對(duì)象均在調(diào)查前簽署了知情同意書。

1.2 樣本量計(jì)算

本研究采取橫斷面調(diào)查設(shè)計(jì)，根據(jù)樣本量計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)，樣本量至少是研究變量數(shù)5～10倍，本研究的主要變量為CRF中醫(yī)證候特征，包括氣虛、血虛等13個(gè)中醫(yī)證候，樣本量取變量數(shù)的10倍，確定樣本量為130例，考慮到可能存在15%～20%資料不全，計(jì)劃納入150例患者。本研究最終納入了159例CRF患者。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）活檢、病理或細(xì)胞學(xué)明確診斷為腫瘤，分期不限；（2）年齡≥18歲；（3）卡氏評(píng)分（Karnofsky Performance Status，KPS）≥60分；（4）患者知情，同意參加研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有甲狀腺疾?。谞钕俟δ芸哼M(jìn)、甲狀腺功能減退）病史或其他可能影響甲狀腺激素水平的疾病的患者；（2）近1個(gè)月有外科治療等重大的創(chuàng)傷損害；（3）合并嚴(yán)重心、肝、腎等系統(tǒng)疾病者；（4）因認(rèn)知障礙無(wú)法填寫量表；（5）不愿意或不配合調(diào)查的患者；（6）不知曉腫瘤病情的患者；（7）有精神系統(tǒng)疾病的患者。

1.4 CRF篩選、診斷、評(píng)估工具

1.4.1 篩選工具：疲乏視覺模擬評(píng)分量表（Visual Analogue Fatigue Scale，VAFS）［4］是一種用于篩查癌癥患者疲勞狀態(tài)的工具，其使用簡(jiǎn)便，在一張10 cm的橫線上，左邊寫0，右邊寫10，0表示不疲乏，10表示完全精疲力盡，其中3分以下為輕度疲勞，4～6分為中度，7～10分視為為重度疲勞。

1.4.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考國(guó)際疾病分類（ICD-10）提出的CRF診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，出現(xiàn)疲乏癥狀超過(guò)2周，有以下5個(gè)及以上癥狀表現(xiàn)（1）全身無(wú)力或肢體沉重；（2）無(wú)法集中注意力；（3）情緒低落、興趣減退、缺乏激情；（4）失眠或嗜睡；（5）休息后不能恢復(fù)精力；（6）活動(dòng)困難；（7）存在悲傷、挫折感等情緒反應(yīng)；（8）無(wú)法完成之前的日常活動(dòng)；（9）記憶短期減退；（10）疲乏持續(xù)超過(guò)數(shù)小時(shí)不能緩解。

1.4.3 評(píng)估工具：中文版Piper疲乏修訂量表（Revised Piper's Fatigue Scale-Chinese Version，RPFS-CV）［6］于2003年由香港學(xué)者翻譯，量表包括24個(gè)條目，第1條詢問(wèn)患者是否存在疲乏，若回答肯定，則繼續(xù)回答第2條；第2條詢問(wèn)疲乏持續(xù)時(shí)間；第3～8條問(wèn)題評(píng)估行為/嚴(yán)重維度疲乏；第9～13條評(píng)估情感維度疲乏；第14～18條評(píng)估感覺維度疲乏；第19～24條評(píng)估認(rèn)知/情緒維度疲乏。每個(gè)條目及量表總均分得分范圍為0～10分，分?jǐn)?shù)越高，表示疲乏程度越嚴(yán)重。

1.5 CRF中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)

CRF目前尚未形成統(tǒng)一的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究者調(diào)查前通過(guò)文獻(xiàn)研究，分別給予臟腑辨證總結(jié)了7個(gè)高頻證候和基于氣血津液辨證總結(jié)了8個(gè)高頻證候。在此基礎(chǔ)上，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［7］辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，將CRF常見的復(fù)合證候進(jìn)一步拆分為單證，咨詢腫瘤學(xué)專家意見最終制訂了CRF中醫(yī)四診信息表，具體如下。

1.5.1 虛證：（1）氣虛證。主要癥狀①氣短；②乏力；③神疲；④脈虛。次要癥狀①自汗；②懶言；③舌淡；具備2項(xiàng)主癥及1項(xiàng)次癥。（2）血虛證。主要癥狀①面色淡白或萎黃；②頭暈眼花；③心悸。次要癥狀①失眠；②手足麻木；③月經(jīng)延期，量少色淡或閉經(jīng)；④脈細(xì)；⑤舌淡。具備2項(xiàng)主癥及2項(xiàng)次癥。（3）陰虛證。主要癥狀①五心煩熱；②口干咽燥；③舌紅或少苔、無(wú)苔；④脈細(xì)數(shù)。次要癥狀：①午后/夜間潮熱；②便結(jié)而尿短赤；③盜汗。具備3項(xiàng)主癥和1項(xiàng)次癥。（4）陽(yáng)虛證。主要癥狀①全身或局部畏寒或肢冷；②面足虛?。虎凵嗟痔?rùn)；④脈沉遲微。次要癥狀①夜尿頻多；②便溏而尿清長(zhǎng)。具備3項(xiàng)主癥（其中第1條為必備）和1項(xiàng)次癥。

1.5.2 實(shí)證：（1）血瘀證。主要癥狀①刺痛，痛有定處；②脈絡(luò)瘀血（口唇、面色、皮下、爪甲紫黯）；③脈澀或沉弦、弦遲。次要癥狀①肌膚甲錯(cuò)；②肢體麻木；③健忘。具備2項(xiàng)主癥，或1項(xiàng)主癥和2項(xiàng)次癥。（2）寒濕證。主要癥狀①脘腹痞悶；②口淡不渴；③口膩；④食少納呆；⑤大便溏泄；⑥苔白膩或白滑。次要癥狀①頭身困重或怯寒；②腹痛腸鳴；③肢體浮腫；④脈濡緩或細(xì)緩。具備3項(xiàng)主癥（舌苔必備）或2項(xiàng)主癥（舌苔必備）和2項(xiàng)次癥。（3）氣滯證。主要癥狀①胸悶或腹脹；②竄通或痛無(wú)定處；③脈弦。次要癥狀①噯氣或矢氣或腸鳴增多；②易怒或易急躁。具備2項(xiàng)主癥和1項(xiàng)次癥。（4）濕熱證。主要癥狀①脘腹脹悶；②食少納呆；③大便溏而不爽；④口渴少飲；⑤舌紅；⑥苔黃膩。次要癥狀①肢體困重；②身熱不揚(yáng)或汗出不解；③惡心欲嘔；④身目發(fā)黃色鮮明；⑤脈濡數(shù)。具備3項(xiàng)主癥（舌象必備）或2項(xiàng)主癥（舌象必備）和2項(xiàng)次要癥狀。

1.5.3 臟腑證候：（1）脾虛證。①大便溏泄；②食后腹脹、喜按；③面色萎黃；④食欲減退；⑤肌瘦無(wú)力。具備其中3項(xiàng)癥狀。（2）腎虛證。①腰脊酸痛（創(chuàng)傷性除外）；②脛酸膝軟或足跟痛；③耳鳴耳聾；④發(fā)脫或齒搖；尿后有余瀝或失禁；⑤性功能減退、不育、不孕。具備其中3項(xiàng)癥狀。（3）肺虛證。①久咳、痰白；②氣短喘促；③易患感冒。具備其中2項(xiàng)癥狀。（4）心虛證。①心悸、胸悶；②失眠或多夢(mèng)；③健忘；④脈結(jié)代或細(xì)弱。具備其中2項(xiàng)癥狀（其中第1項(xiàng)必備）。（5）肝虛證。①頭暈?zāi)垦?；②肢體麻木；③急躁易怒或抑郁喜嘆息；④雙目干澀。具備其中3項(xiàng)癥狀。

1.6 KPS和體質(zhì)指數(shù)評(píng)估

KPS常用來(lái)評(píng)估腫瘤患者功能狀態(tài)，根據(jù)患者自主活動(dòng)能力、生活自理能力等級(jí)進(jìn)行評(píng)估，以10分為一個(gè)等級(jí)進(jìn)階，共分為11個(gè)等級(jí)，評(píng)分范圍從100分逐步降至0分。本研究根據(jù)BMI將患者分類：BMI<18.5 kg/m2為偏瘦，18.5～23.9 kg/m2為正常，24.0～27.9 kg/m2為超重，≥28.0 kg/m2為肥胖。

1.7 甲狀腺功能水平評(píng)估

收集入組患者當(dāng)日或次日的甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果，包括三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）、甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）。

1.8 信息采集和質(zhì)量控制

由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的2位研究者進(jìn)行患者篩選，研究者向符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的患者充分解釋本研究目的、過(guò)程和參與調(diào)查可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，患者簽署知情同意書后正式開展調(diào)查。為保證研究質(zhì)量，患者在研究者及1名腫瘤科主治醫(yī)師指導(dǎo)下獨(dú)立或由調(diào)查者協(xié)助完成量表

填寫。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）描述，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示。采用Spearman秩相關(guān)分析探討RPFS-CV疲乏評(píng)分與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性，采用點(diǎn)二列相關(guān)分析探討RPFS-CV疲乏評(píng)分和甲狀腺功能指標(biāo)與CRF中醫(yī)證候的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究最終納入159例CRF患者，男85例（53.5%）、女74例（46.5%），年齡22～89歲。常見的腫瘤種類依次為肺癌（50例，31.4%）、乳腺癌（23例，14.5%）、頭頸部腫瘤（21例，13.2%）、直腸癌（21例，13.2%）、結(jié)腸癌（18例，11.3%）；中位確診年限為2.15（3.16）年；109例（68.6%）患者帶瘤生存，88例（55.3%）患者發(fā)生了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，40例（45.5%）患者為局部復(fù)發(fā)，38例（43.2%）患者為寡轉(zhuǎn)移，中位轉(zhuǎn)移年限為1.50（2.83）年；91例（57.2%）為晚期患者，101例（63.5%）患者接受過(guò)抗腫瘤治療，57例（35.8%）患者接受化療，患者一般資料見表1。

表1 CRF患者一般資料（n=159）

Table 1 General information of CRF patients

一般資料 例數(shù) 百分比（%） 一般資料 例數(shù) 百分比（%）

性別 瘤體狀態(tài)

女 74 46.5 無(wú)瘤生存 50 31.4

男 85 53.5 帶瘤生存 109 68.6

年齡 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

<30歲 1 0.6 無(wú) 71 44.7

30～50歲 26 16.4 有 88 55.3

51～70歲 91 57.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移數(shù)目

71～90歲 41 25.8 局部復(fù)發(fā) 40 45.5

BMI 寡轉(zhuǎn)移 38 43.2

<18.5 kg/m2 12 7.5 ≥2個(gè)部位 10 11.4

18.5～23.9 kg/m2 84 52.8 轉(zhuǎn)移年限

24.0～27.9 kg/m2 57 35.8 <1年 48 58.5

≥28.0 kg/m2 6 3.8 1～3年 25 30.5

運(yùn)動(dòng)習(xí)慣 >3年 9 11.0

<3次/周 6 3.8 目前分期

≥3次/周 100 62.9 早中期 64 40.3

不規(guī)律 33 20.8 晚期 91 57.2

從不運(yùn)動(dòng) 20 12.6 未知 4 2.5

婚姻 疾病治療階段

無(wú)配偶 15 9.4 確診未治療 9 5.7

有配偶 144 90.6 圍西醫(yī)治療期 127 79.8

腫瘤種類 隨訪期 23 14.5

肺癌 50 31.4 既往是否抗腫瘤治療

乳腺癌 23 14.5 是 101 63.5

頭頸部腫瘤 21 13.2 否 58 36.5

直腸癌 21 13.2 目前主要治療方式

結(jié)腸癌 18 11.3 無(wú) 6 3.8

婦科腫瘤 9 5.7 化療 57 35.8

胃癌 6 3.8 放療 20 12.6

食管癌 3 1.9 靶向 12 7.5

肝癌 2 1.3 中醫(yī)藥治療 64 40.3

胰腺癌 2 1.3 KPS

其他 4 2.4 ≥80分 120 75.5

確診年限 <80分 39 24.5

<1年 81 50.9

1～3年 40 25.2

>3年 38 23.9

注：KPS=卡氏評(píng)分。

2.2 CRF患者的中醫(yī)證候分布、疲乏評(píng)分和甲狀腺功能水平

中醫(yī)證候中，虛證頻率超過(guò)10%從高到低分別為氣虛證、心虛證、脾虛證；實(shí)證中出現(xiàn)頻次超過(guò)20次的從高到低分別為氣滯證、寒濕證。RPFS-CV疲乏評(píng)分中位數(shù)超過(guò)4分的證候從高到低分別為寒濕證、氣滯證、脾虛證、心虛證、肝虛證、濕熱證、氣虛證。CRF患者的中醫(yī)證候分布及其相應(yīng)的疲乏評(píng)分和甲狀腺功能水平見表2、3。

表2 CRF患者的中醫(yī)證候特征及疲乏評(píng)分

Table 2 The characteristics and fatigue scores of TCM syndromes in CRF patients

中醫(yī)證候 RPFS-CV疲乏評(píng)分（分）

證候 例（%）a 最小值 最大值 平均值 下四分位數(shù) 中位數(shù) 上四分位數(shù)

氣虛證 121（21.9） 0.78 8.66 4.08 2.72 4.01 5.21

血虛證 46（8.3） 1.03 8.67 4.09 2.40 3.95 5.56

陰虛證 25（4.5） 1.03 7.93 3.91 2.54 3.79 5.27

陽(yáng)虛證 18（3.3） 1.78 8.08 3.91 2.71 3.79 4.71

脾虛證 60（10.8） 1.36 8.67 4.46 2.79 4.35 5.54

腎虛證 54（9.8） 1.18 8.66 4.03 2.43 3.83 5.33

肺虛證 50（9.0） 0.77 8.66 3.95 3.05 3.95 4.76

心虛證 61（11.0） 0.78 8.67 4.27 2.99 4.26 5.44

肝虛證 52（9.4） 1.03 8.67 4.25 2.55 4.06 5.72

血瘀證 7（1.3） 2.27 5.88 3.53 2.38 3.28 3.94

寒濕證 23（4.2） 1.36 8.67 4.61 3.38 4.52 5.75

氣滯證 29（5.2） 2.16 8.13 4.48 2.75 4.38 5.8

濕熱證 7（1.3） 2.38 4.88 3.83 2.65 4.03 4.83

注：a表示納入患者多出現(xiàn)2個(gè)證候及以上復(fù)合證型，此處計(jì)算證候頻次；RPFS-CV=中文版Piper疲乏修訂量表。

2.3 CRF患者RPFS-CV量表疲乏評(píng)分與不同中醫(yī)證候的相關(guān)性分析

RPFS-CV疲乏評(píng)分與氣虛證、脾虛證、心虛證、肝虛證、寒濕證、氣滯證呈正相關(guān)（P<0.05），RPFS-CV疲乏評(píng)分與不同中醫(yī)證候的相關(guān)性分析結(jié)果見表4。

2.4 CRF患者RPFS-CV疲乏評(píng)分與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

RPFS-CV疲乏評(píng)分與FT3、T3呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），RPFS-CV疲乏評(píng)分與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果見表5。

表4 RPFS-CV疲乏評(píng)分與中醫(yī)證候的相關(guān)性分析

Table 4 Correlation analysis between RPFS-CV scale fatigue score and TCM syndrome

項(xiàng)目 r值 P值 項(xiàng)目 r值 P值

氣虛證 0.243 0.002 心虛證 0.200 0.012

血虛證 0.092 0.298 肝虛證 0.167 0.059

陰虛證 0.014 0.860 血瘀證 -0.043 0.587

陽(yáng)虛證 0.012 0.438 寒濕證 0.191 0.017

脾虛證 0.290 <0.001 氣滯證 0.181 0.023

腎虛證 0.075 0.346 濕熱證 -0.003 0.970

肺虛證 0.040 0.600

表5 疲乏評(píng)分與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

Table 5 Correlation analyses between fatigue scores and thyroid function level

項(xiàng)目 rs值 P值 項(xiàng)目 rs值 P值

FT3 -0.237 0.003 T4 0.082 0.312

FT4 0.008 0.920 TG-Ab -0.036 0.656

TSH 0.045 0.575 TPO-Ab -0.019 0.813

T3 -0.160 0.047

2.5 CRF患者不同中醫(yī)證候與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

氣虛證與T4、腎虛證與TPO-Ab、氣滯證與FT4呈正相關(guān)（P<0.05），濕熱證與T3、T4呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），中醫(yī)證候與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果見表6。

3 討論

中醫(yī)藥首倡對(duì)人群進(jìn)行證候分層后處方治療，與當(dāng)下精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念不謀而合。中醫(yī)整體調(diào)節(jié)的特色和辨證論治的優(yōu)勢(shì)，尤為契合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下CRF需綜合各因素多角度調(diào)治的疾病特點(diǎn)和個(gè)體化診療的現(xiàn)實(shí)需求，本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為綜合證候的宏微觀特點(diǎn)對(duì)CRF人群進(jìn)行分層而后選擇不同中醫(yī)治療方案有可能突破療效瓶頸。既往本研究團(tuán)隊(duì)探索了氣血兩虛型CRF患者和血常規(guī)之間的關(guān)系，并采用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法初步將氣血兩虛型CRF患者分為3類人群。既往研究表明CRF常伴隨代謝障礙和能量失衡，而甲狀腺在調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝方面發(fā)揮關(guān)鍵作用［8］。因此，本研究以HPTA軸的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂為切入點(diǎn)，探討不同證候與甲狀腺功能指標(biāo)之間的關(guān)系，以期為中醫(yī)在CRF人群分類和中西醫(yī)結(jié)合診療方面提供思路和參考。

本研究發(fā)現(xiàn)CRF主要表現(xiàn)為虛證，以氣虛、心虛和脾虛常見，與既往研究一致［7］。與既往研究有所不同，此次調(diào)查顯示寒濕證、氣滯證等實(shí)證在CRF中也較為常見，并且這些實(shí)證與更高的疲乏評(píng)分有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為“陰盛則陽(yáng)病”，“寒”與“濕”皆為陰邪。當(dāng)體內(nèi)陰寒偏盛時(shí)，容易傷害陽(yáng)氣，導(dǎo)致機(jī)體新陳代謝緩慢，出現(xiàn)惡寒倦臥、精神萎靡等癥狀。同時(shí)，濕邪重濁，侵襲人體，可導(dǎo)致全身無(wú)力、肢體沉重、失眠或嗜睡、活動(dòng)困難等表現(xiàn)。此外，濕性黏滯的特性導(dǎo)致病程長(zhǎng)且反復(fù)發(fā)作，與CRF的疾病特點(diǎn)相似。在臨床實(shí)踐中，常采用中藥熱敷、熱敏灸等療法治療CRF，提示通過(guò)調(diào)整體內(nèi)陰陽(yáng)平衡、促進(jìn)能量代謝的方法，可有效緩解CRF患者的不適癥狀［9］。CRF與腫瘤及腫瘤治療密切相關(guān)，患者常因抗腫瘤治療帶來(lái)的不適、手術(shù)引起的形體改變和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等而出現(xiàn)心理或情緒問(wèn)題［10］。情志不暢常是氣機(jī)郁滯的重要原因，本研究顯示氣滯與較高的疲乏評(píng)分有關(guān)。這提示今后治療CRF時(shí)，除了注重補(bǔ)益虛證，還應(yīng)注重疏調(diào)實(shí)證，補(bǔ)調(diào)結(jié)合方可鼓邪外出，從而達(dá)到治療和緩解CRF的目的。

本研究結(jié)果顯示，CRF患者疲乏程度的增加可能與FT3和T3降低有關(guān)。從生理角度分析，T3和FT3在能量代謝調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)合成和熱能調(diào)節(jié)等方面扮演重要角色，降低會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的代謝速率減慢、能量產(chǎn)生減少，進(jìn)而引發(fā)疲勞感。最近的臨床研究也發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能水平與CRF有關(guān)聯(lián)，MAKI等［11］通過(guò)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3可以作為甲狀腺癌術(shù)后疲勞和老年人疲勞的重要預(yù)測(cè)因子。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，CRF患者的疲乏評(píng)分與FT3的相關(guān)性高于T3，這可能是因?yàn)镕T3是游離在血液中的活性部分，靈敏度更高，不受甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxine-binding globulin，TBG）的影響，能更真實(shí)反映甲狀腺的功能狀態(tài)。這些研究為進(jìn)一步探究甲狀腺功能與疲乏的關(guān)系提供了新的機(jī)制基礎(chǔ)，未來(lái)通過(guò)縱向的干預(yù)性研究，或許能夠驗(yàn)證特定甲狀腺功能指標(biāo)與CRF的關(guān)聯(lián)性，從而使得調(diào)節(jié)甲狀腺功能成為緩解CRF癥狀的一種可行途徑。

甲狀腺在調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝方面具有至關(guān)重要的作用，先前的研究指出，甲狀腺功能異?？赡茉贑RF中可發(fā)揮著關(guān)鍵角色。本研究進(jìn)一步揭示，不同甲狀腺功能水平的CRF患者呈現(xiàn)不同的證候特征，較低的T4水平與氣虛證有關(guān)。T4由甲狀腺直接分泌，可直接反映甲狀腺功能狀態(tài)，既往研究表明氣虛是CRF最常見的證候，同時(shí)也是導(dǎo)致疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素［12］。這提示在遇到出現(xiàn)氣虛表現(xiàn)伴T4水平下降的患者時(shí)要警惕CRF的可能，針對(duì)這類人群，選用既具補(bǔ)氣功效又具調(diào)節(jié)T4水平的藥物可能有利于預(yù)防疲乏癥狀的發(fā)生或降低疲乏程度。此外，研究顯示氣滯證主要與較低FT4水平相關(guān)。較低的FT4水平主要與甲狀腺的低代謝狀態(tài)有關(guān)，而氣滯證則是臟腑功能下降和能量代謝異常的病機(jī)本質(zhì)。這與本團(tuán)隊(duì)之前發(fā)現(xiàn)的氣滯證與較高疲乏評(píng)分的結(jié)果相一致，進(jìn)一步印證了氣滯證與CRF疲乏癥狀的關(guān)聯(lián)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)腎虛與TPO-Ab存在顯著的關(guān)聯(lián)。中醫(yī)認(rèn)為，“腎為先天之本”，主藏精，腎虛意味著人體精氣不足，免疫功能低下，而甲狀腺過(guò)氧化物酶的升高可能反映了人體免疫系統(tǒng)對(duì)甲狀腺組織的攻擊。此外，有研究表明TPO-Ab通常與甲狀腺自身免疫性疾病相關(guān)，其升高表示異常的免疫識(shí)別，高濃度的TPO-Ab是甲狀腺功能減退的危險(xiǎn)因素［13］。研究還發(fā)現(xiàn)，與其他證候不同，濕熱證與T3、T4呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系。中醫(yī)認(rèn)為“濕邪”是癌癥的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移的土壤，有學(xué)者提出濕熱證本質(zhì)可能與腫瘤微環(huán)境改變和能量代謝下降有關(guān)［14］。佟儷等［15］、吳仕九等［16］研究發(fā)現(xiàn)，濕熱證與氧化反應(yīng)增多與抗氧化功能減退有關(guān)。因此，猜想濕熱證可能會(huì)影響T3、T4的合成和釋放，導(dǎo)致甲狀腺功能減退，進(jìn)而影響人體的新陳代謝和能量代謝。對(duì)于這部分患者，或許應(yīng)該從改善濕熱狀況和提高能量代謝入手。

本研究存在以下局限性。首先，本研究為單中心的橫斷面調(diào)查，樣本量相對(duì)較小，因此未能進(jìn)行CRF、中醫(yī)證候和甲狀腺功能指標(biāo)的回歸分析，探索其影響關(guān)系。其次，由于是橫斷面研究，無(wú)法證實(shí)因果關(guān)系，有必要進(jìn)一步展開分析性研究探討因果關(guān)系。最后，本研究采用的量表為他評(píng)量表，不排除患者對(duì)某些結(jié)果進(jìn)行修飾的情況。雖然量表進(jìn)行了漢化，但在具體應(yīng)用過(guò)程中仍發(fā)現(xiàn)存在語(yǔ)義和文化差異。未來(lái)的研究中，可嘗試采用更符合當(dāng)?shù)匚幕驼Z(yǔ)言背景的量表進(jìn)行研究。此外，受到研究條件限制，未能應(yīng)用中醫(yī)四診儀等儀器輔助辨證，以支撐中醫(yī)辨證的結(jié)果。本研究未對(duì)甲功異常患者進(jìn)行特別深入的分析，也未進(jìn)一步探索CRF復(fù)合證候的特性。在進(jìn)一步的研究中，將更加系統(tǒng)地探討這些方面的關(guān)系，以期能夠提供更準(zhǔn)確、全面的臨床參考。

4 小結(jié)

綜上，本次調(diào)查顯示CRF常見虛證，同時(shí)也可出現(xiàn)寒濕、氣滯等實(shí)證。氣虛證、脾虛證、心虛證、肝虛證、寒濕證和氣滯證與較高的疲乏評(píng)分有關(guān)，而較低的FT3和T3水平與較高的疲乏評(píng)分相關(guān)。氣虛證與T4、腎虛證與TPO-Ab、氣滯證與FT4呈正相關(guān)，而濕熱證與T3、T4呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果初步揭示了甲狀腺功能指標(biāo)與CRF及其不同中醫(yī)證候之間的可能聯(lián)系，進(jìn)一步研究將有助于深入理解這些關(guān)聯(lián)，并推動(dòng)中醫(yī)和西醫(yī)在CRF管理中的協(xié)同發(fā)展。

作者貢獻(xiàn)：谷珊珊負(fù)責(zé)研究資料的收集和整理，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析并繪制圖表，論文構(gòu)思和原稿撰寫；付力、王晶惠、郭欣煜參與文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集與管理；許云負(fù)責(zé)論文修訂、質(zhì)量控制及審校，對(duì)論文整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

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（收稿日期：2023-07-31；修回日期：2024-02-21）

（本文編輯：鄒琳）