基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)和文本挖掘的余甘子研究進(jìn)展*

方龍偉，卓瑪東智，多吉卓瑪，央拉，巴桑卓瑪

（西藏大學(xué)高原健康科學(xué)研究中心，西藏 拉薩 850000）

余甘子為大戟科葉下珠屬植物余甘子（Phyllanthus emblicaL.）的干燥成熟果實(shí)。余甘子作為常用藏藥被《中華人民共和國(guó)藥典》1977年版收錄，是我國(guó)第一批藥食兩用品種。在我國(guó)余甘子主要分布于廣東、廣西、云南、福建等地[1]。余甘子在伊朗、印度、阿富汗等17個(gè)國(guó)家的藥物體系中應(yīng)用極為廣泛，在我國(guó)約有16個(gè)民族使用余甘子，其中以藏族最為常見。余甘子被聯(lián)合國(guó)衛(wèi)生組織指定為全世界推廣種植的3種保健植物之一[2]。

余甘子具有清熱涼血、消食健胃、生津止咳之功效，主要含有酚酸類、鞣質(zhì)類、萜烯類、甾醇類、脂肪酸類、黃酮類、氨基酸類等化合物?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，余甘子具有抗氧化、抗癌、降血脂、保肝、抗菌、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性[3]。余甘子由于具有廣泛的藥理作用而被國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥界深入研究。

文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)作為一門交叉學(xué)科，通過利用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、文獻(xiàn)學(xué)等方法對(duì)學(xué)術(shù)信息進(jìn)行定量描述，再結(jié)合統(tǒng)計(jì)分析來揭示文獻(xiàn)的數(shù)量特征和潛在規(guī)律[4]，解讀大量信息和挖掘研究熱點(diǎn)。而主題模型是文本挖掘的有效工具，常用于研究特定領(lǐng)域的主題和熱點(diǎn)。隱含狄利克雷分布（latent dirichlet allocation，LDA）是最受歡迎的主題模型之一，在很多領(lǐng)域都有應(yīng)用[5]。本研究采用文獻(xiàn)計(jì)量、文本挖掘和可視化分析方法，對(duì)20年來有關(guān)余甘子的研究進(jìn)行總結(jié)，旨在揭示該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)，挖掘需深入研究的內(nèi)容，以期為余甘子產(chǎn)業(yè)化研究、臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、Web of Science中涉及余甘子的研究文獻(xiàn)。中文檢索式：SU=余甘子+油甘子+庵摩勒+滇橄欖+余甘果+油甘，英文檢索詞：TS=Phyllanthus emblica OR Fructus Phyllanthi。檢索時(shí)間為2003年1月1日至2022年11月20日。

1.2 分析方法

1.2.1 文獻(xiàn)計(jì)量分析 信息可視化軟件CiteSpace是由陳超美教授所開發(fā)的一款著眼于分析科學(xué)文獻(xiàn)中蘊(yùn)含的潛在知識(shí)，通過數(shù)據(jù)可視化途徑來呈現(xiàn)科學(xué)知識(shí)、規(guī)律和分布情況的軟件[6]。本研究采用CiteSpace 6.1.3軟件對(duì)導(dǎo)入文獻(xiàn)進(jìn)行格式轉(zhuǎn)換處理及可視化分析，圖譜尋徑網(wǎng)絡(luò)算法選擇Pruning sliced network，數(shù)據(jù)提取的閾值為Top 50、Top 10%，其他參數(shù)設(shè)置為默認(rèn)。

關(guān)鍵詞聚類分析采用LLR算法（Log-likelihoodrate）進(jìn)行加權(quán)計(jì)算，生成高強(qiáng)度突變率的關(guān)鍵詞排序表。中介中心性（centrality）超過0.1的節(jié)點(diǎn)稱為關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，中介中心性越高，節(jié)點(diǎn)越重要。突現(xiàn)詞突現(xiàn)強(qiáng)度與增加的速率成正相關(guān)，用于預(yù)測(cè)下一階段的研究方向。聚類結(jié)構(gòu)合理性：模塊值Q>0.3表明聚類結(jié)構(gòu)顯著，網(wǎng)絡(luò)輪廊值S>0.5表明聚類結(jié)果同質(zhì)性較高。

1.2.2 文本挖掘分析 文本挖掘的主題LDA模型由BLEI D M等[7]于2003年提出，主要用于推測(cè)文檔的主題分布。它基于三層貝葉斯網(wǎng)絡(luò)，以概率分布形式給出文檔主題，實(shí)現(xiàn)主題聚類和主題演變分析等目的。本研究提取文獻(xiàn)的摘要到模型語(yǔ)料庫(kù)中，通過Python sklearn實(shí)現(xiàn)LDA模型，通過困惑度確定主題LDA模型，選取前7位關(guān)鍵詞結(jié)果來解釋對(duì)應(yīng)主題。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 通過文獻(xiàn)檢索獲得中文文獻(xiàn)972篇，去除會(huì)議文獻(xiàn)34篇，報(bào)紙文獻(xiàn)10篇，相關(guān)通知、征稿啟事、無(wú)作者信息等文獻(xiàn)124篇。英文文獻(xiàn)檢索得到621篇，排除不相關(guān)文獻(xiàn)44篇。納入分析的中文文獻(xiàn)、英文文獻(xiàn)分別為804篇和577篇。

2.2 年度發(fā)文趨勢(shì)分析 2003—2022年，中文文獻(xiàn)呈波浪式樣上漲趨勢(shì)，整體發(fā)文量大于英文發(fā)文量。但是在2021年、2022年中英文發(fā)文情況略有變化，呈現(xiàn)英文文獻(xiàn)發(fā)文數(shù)量大于中文文獻(xiàn)。（見圖1）

圖1 年度發(fā)文量趨勢(shì)圖

2.3 作者合作情況 作者合作網(wǎng)絡(luò)圖中節(jié)點(diǎn)大小表示作者發(fā)表論文的數(shù)量，節(jié)點(diǎn)間連線反映合作關(guān)系及其強(qiáng)弱。核心作者是指在本領(lǐng)域研究中發(fā)表更多科研成果的作者。根據(jù)普賴斯定律，核心作者最低發(fā)文量為發(fā)文量最多的作者的論文數(shù)量[8-9]。

中文文獻(xiàn)數(shù)量排名前5位的作者依次是趙瓊玲、張?zhí)m珍、瞿文林、張弘、吳玲芳。以趙瓊玲、張?zhí)m珍、張弘為主的各團(tuán)隊(duì)內(nèi)部合作聯(lián)系緊密。中文作者643位，最高發(fā)文量為19篇。M≈3.26，取整數(shù)為4即發(fā)表論文4篇及以上的作者為核心作者。共有80位核心作者，發(fā)文574篇，占總文獻(xiàn)量的71.39%（574/804）＞50%，說明余甘子研究領(lǐng)域作者相對(duì)集中，已形成相對(duì)穩(wěn)定、高效的核心作者群體。

英文文獻(xiàn)研究的合作作者以ZHAO M M、BALIGA M S、ZHANG Y J、YANG C R、XU M、WANG D為代表的研究團(tuán)隊(duì)為主。英文文獻(xiàn)作者572位，作者最高發(fā)文量為8篇，根據(jù)普賴斯定律，M≈2.12，取整數(shù)為3，即發(fā)文量3篇及以上的作者為核心作者。共有36位核心作者，發(fā)文151篇，占總論文數(shù)量的26.17%（151/577）＜50%，說明余甘子研究領(lǐng)域作者相對(duì)比較分散，未形成相對(duì)穩(wěn)定、高效的核心作者群體。

中文文獻(xiàn)作者突現(xiàn)分析共出現(xiàn)了不同研究時(shí)期活躍的25位作者，英文文獻(xiàn)有9位活躍作者。其中近些年以張定堃、黃浩洲、ZHANG M M、WANG D等為代表的學(xué)者研究較多。（見圖2）

圖2 作者合作網(wǎng)絡(luò)分析圖和突現(xiàn)分析圖

2.4 關(guān)鍵詞分析

2.4.1 高頻關(guān)鍵詞 關(guān)鍵詞可以概括某一特定知識(shí)領(lǐng)域研究主題的核心和重點(diǎn)，高頻關(guān)鍵詞可以更好地顯示變化和演變主題的當(dāng)前重點(diǎn)[10]。

中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜中有576個(gè)節(jié)點(diǎn)，1 018條連線，網(wǎng)絡(luò)密度為0.006 1。英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜中有558個(gè)節(jié)點(diǎn)，1 676條連線，網(wǎng)絡(luò)密度為0.010 8。余甘子研究領(lǐng)域高頻關(guān)鍵詞分別為余甘子、沒食子酸、氧化應(yīng)激、多酚、抗氧化、藏藥、含量測(cè)定、數(shù)據(jù)挖掘等，其中沒食子酸、氧化應(yīng)激、藥用植物等為關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，即其中介中心性大于0.1。（見圖3、表1）

表1 頻數(shù)排名前10 的關(guān)鍵詞

圖3 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類Q值=0.654 4，S值=0.944 9；英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類Q值=0.608 2，S值=0.826 4。聚類圖譜見圖4。聚類標(biāo)簽見表2。中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類分析顯示，關(guān)注度排名前5位的依次為#0滇橄欖、#1抗氧化、#2干河熱谷、#3沒食子酸、#4藏藥，大多以余甘子抗氧化、活性成分研究為主。研究?jī)?nèi)容多側(cè)重于余甘子植物學(xué)、化學(xué)成分沒食子酸、鞣質(zhì)類成分研究。英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類分析顯示，關(guān)注度排名前5位的依次為#0gene expression（基因表達(dá)），#1green synthesis（綠色合成），#2extract（提取物），#3antioxidant activity（抗氧化活性），#4phyllanthus emblic（余甘子），大多以余甘子基因表達(dá)、生物合成等方面研究為主。研究?jī)?nèi)容多側(cè)重于余甘子植物化學(xué)、作用機(jī)制方面研究。

表2 排名前10 的關(guān)鍵詞聚類標(biāo)簽

圖4 關(guān)鍵詞聚類圖譜

余甘子整體組分、藥效藥理作用和具體應(yīng)用方面的探討較為不足，有待進(jìn)一步深入研究。

2.4.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)和時(shí)間線分析 中文文獻(xiàn)分析得到排名前9位的突現(xiàn)關(guān)鍵詞，其中強(qiáng)度排名前3位的分別是藏藥、保健功能、提取。突現(xiàn)時(shí)間跨度最長(zhǎng)的關(guān)鍵詞是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其次為保健功能。多酚、鞣花酸、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是目前余甘子研究的主要熱點(diǎn)趨勢(shì)。英文文獻(xiàn)分析得到排名前10位的突現(xiàn)關(guān)鍵詞，其中強(qiáng)度排名前3位的分別為lipid peroxidation（脂質(zhì)過氧化）、growth（生長(zhǎng)）、green synthesis（綠色合成）；突現(xiàn)時(shí)間跨度最長(zhǎng)的關(guān)鍵詞為lipid peroxidation（脂質(zhì)過氧化），其次為flavonoid（黃酮）、oxidative stress（氧化應(yīng)激）、growth（生長(zhǎng)）、green synthesis（綠色合成）、silver nanoparticle（銀納米粒）。生長(zhǎng)、綠色合成、銀納米粒是目前余甘子研究的主要熱點(diǎn)趨勢(shì)。（見圖5）

圖5 關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖

關(guān)鍵詞時(shí)間線圖也可以顯示不同類別余甘子研究工作的交叉融合、多樣化、時(shí)間跨度等方面特征。余甘子的研究?jī)?nèi)容與方向隨著時(shí)間而發(fā)生改變，范圍得到擴(kuò)大，如從余甘子的基礎(chǔ)研究向余甘子成分、藥理作用、工藝優(yōu)化、分子機(jī)制等方面逐步擴(kuò)大。（見圖6）

圖6 關(guān)鍵詞時(shí)間線圖

2.4.4 文本挖掘 pyLDAvis可實(shí)現(xiàn)主題結(jié)果的可視化，針對(duì)LDA模型提供可以分析主題差異性和高度關(guān)聯(lián)關(guān)鍵詞的全局視角框架。中文文獻(xiàn)有部分主題之間有一定重疊，其他主題均保持了相對(duì)的獨(dú)立性，而英文的主題分類情況較好。中英文文獻(xiàn)摘要主題分類顯示，主題大多與活性、成分、藥理作用、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面內(nèi)容有關(guān)。中文文獻(xiàn)主題主要為品種、活性、鞣質(zhì)、含量、工藝、成分、藏藥、細(xì)胞等；英文主題主要為extract（提取物）、leaves（葉子）、triphala（三果）、activities（活性）、cell compounds（細(xì)胞復(fù)合體）、plants（植物）、oxidative（氧化的）、nanoparticles（納米粒）等。（見表3、圖7）

表3 摘要主題分類

圖7 摘要主題模型可視化結(jié)果

2.4.5 深度文獻(xiàn)分析 中英文文獻(xiàn)高頻關(guān)鍵詞、關(guān)鍵詞聚類、關(guān)鍵詞時(shí)間線分析和摘要文本挖掘，主要涉及余甘子的藥物化學(xué)、藥理作用、制劑應(yīng)用等方面。本研究進(jìn)一步通過文獻(xiàn)查閱，對(duì)文本信息進(jìn)行深度挖掘，分析余甘子的研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)。

2.4.5.1 藥物化學(xué) 余甘子化學(xué)活性成分的研究較為廣泛，鞣質(zhì)、黃酮類等成分關(guān)注度比較高，其中研究鑒定出來的成分包括鞣質(zhì)類48個(gè)、酚酸類34個(gè)、黃烷醇及其衍生物8個(gè)、黃酮類20個(gè)、萜類8個(gè)、揮發(fā)性成分43個(gè)以及多糖、甾醇、蛋白質(zhì)、氨基酸、微量元素等多種活性物質(zhì)[11-12]。這些基礎(chǔ)物質(zhì)成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)研究為余甘子的進(jìn)一步開發(fā)和應(yīng)用提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。針對(duì)余甘子活性成分的提取分離方法研究范圍也較廣，一直處于探索的階段，如：采用NKA-II[13]、XAD-7HP[14]等樹脂進(jìn)行分離純化多酚類物質(zhì)，通過加氫蒸餾和超臨界流體萃取等方法獲得揮發(fā)性成分、漆黃素和沒食子酸等，以及采用Sephadex LH-20色譜和反相高效液相色譜分離和純化香葉素等活性化合物[14-15]。研究者一般需采用UPLC-Q-TOF-MS或者LC-MS/MS等方法進(jìn)一步鑒定余甘子成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)[16]，但具體化學(xué)結(jié)構(gòu)研究還未取得一定成果?；瘜W(xué)成分標(biāo)準(zhǔn)研究方面，存在標(biāo)準(zhǔn)不一、不穩(wěn)定等問題。研究者一般基于余甘子多酚成分轉(zhuǎn)化傳遞規(guī)律進(jìn)行研究[17]。此外，研究者也基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物的原則[18]，對(duì)其質(zhì)量標(biāo)志物的候選化合物進(jìn)行預(yù)測(cè)[19]，同時(shí)還有研究者通過查耳酮合酶和查爾酮異構(gòu)酶對(duì)其生物合成路徑進(jìn)行控制[20]。

2.4.5.2 藥理作用 余甘子一般主要用于治療感冒、支氣管炎、糖尿病、眼病、黃疸等，具有抗菌、抗氧化、抗炎、降血糖、抗癌、抗衰老、防輻射、保肝、免疫調(diào)節(jié)、降血脂等藥理作用[21-22]。隨著研究的深入，余甘子新的藥理作用不斷涌現(xiàn)出來，為余甘子深度開發(fā)和藥理機(jī)制研究提供了新的路徑。如多酚類成分具有多種藥理作用：與DENV NS5蛋白相互作用從而發(fā)揮抗病毒作用[23]；下調(diào)GSK-3β和p53蛋白表達(dá)從而發(fā)揮抗阿爾茨海默病作用[24]；降低腫瘤發(fā)病率、數(shù)量和體積[25]；激活毛發(fā)生長(zhǎng)基因的表達(dá)，降低踝關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞中NLRP3和半胱天冬酶-1的表達(dá)，以及抑制血清中TNF-α、IL-10和IL-1β等下游炎癥因子和MMP13的表達(dá)[26]；改善小鼠腸道菌群的谷胱甘肽代謝紊亂、色氨酸代謝、?；撬岷痛闻；撬岽x以及原膽酸生物合成等[27]。以上現(xiàn)代藥理作用機(jī)制研究，與中醫(yī)、藏醫(yī)治療疾病的范疇存在一定程度互補(bǔ)的關(guān)聯(lián)性，同時(shí)也為傳承創(chuàng)新中醫(yī)、藏醫(yī)、西醫(yī)融合發(fā)展奠定了理論基礎(chǔ)。

2.4.5.3 制劑應(yīng)用 余甘子作為藏藥處方中的重要藥材，被稱為“生命之果”“眾藥之王”?！恫厮幉款C標(biāo)準(zhǔn)》中收載的藏藥品種中，余甘子的使用頻率為32.68%。二十五味余甘子丸、多血康膠囊、三味姜黃膠囊等藏藥方劑均含有余甘子[28]。余甘子Triphala藥物制劑可以更有效地治療退行性疾病和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[29]。也有學(xué)者采用綠色納米化技術(shù)開發(fā)新制劑，如余甘子銀納米新顆粒被用于調(diào)控治療氧化應(yīng)激、炎癥和肝癌，抗病菌，以及抗Hep2細(xì)胞系增殖等[30]?，F(xiàn)代劑型產(chǎn)品中，余甘子多作為潛在的抗氧化劑、抗衰老藥、抗炎藥和美白藥妝成分，可為藏藥產(chǎn)品開發(fā)增加新的藥用食用新原料[31]。在日化領(lǐng)域，通過Box-Behnken響應(yīng)面法開發(fā)出的余甘子抑菌免洗凝膠[32]，以及符合Higuchi方程、Hixson-Crowell方程的余甘子軟膏[33]等產(chǎn)品也廣受市場(chǎng)歡迎。

3 討論

近20年來傳統(tǒng)醫(yī)藥、天然藥物的深入研究，為深度認(rèn)識(shí)余甘子藥材的本質(zhì)內(nèi)涵提供了新的機(jī)遇。本研究借助CiteSpace軟件的文獻(xiàn)可視化和文本挖掘?qū)⒂喔首拥难芯楷F(xiàn)狀進(jìn)行了系統(tǒng)整理與分析，使研究者對(duì)于其研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)、前沿及趨勢(shì)、重點(diǎn)研究團(tuán)隊(duì)以及未來可能的發(fā)展方向有更深入的了解。

從研究?jī)?nèi)容來看，余甘子的研究熱點(diǎn)從簡(jiǎn)單的成分分析、功效研究逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槎喑煞值木C合研究及基于藥理藥效作用的深入探索?；钚猿煞峙c藥理作用的研究，不再只局限于單一部位、單一成分的研究。同時(shí)余甘子抗炎、抗衰老、抗病毒的藥理作用研究和其酚酸類、鞣質(zhì)類、黃酮類活性成分的研究仍是余甘子研究的重要部分。結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘、生物合成、基因組學(xué)這些新的研究手段對(duì)余甘子進(jìn)行深入的探索可能是未來的研究方向之一。余甘子處方在防治COVID-19中有重要作用，這與其抗炎、抗病毒的藥理作用有密切的關(guān)聯(lián)。因此余甘子防治COVID-19的作用機(jī)制及活性成分研究仍是未來的研究熱點(diǎn)。目前研究多聚焦在體外實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，缺乏體內(nèi)外相關(guān)性的轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化研究。同時(shí)對(duì)于含有余甘子的新藥中成藥制劑的研發(fā)可能是未來的研究方向。本研究發(fā)現(xiàn)其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)是其發(fā)展中的瓶頸，余甘子的質(zhì)量控制正在從以單一指標(biāo)成分的化學(xué)評(píng)價(jià)向多維多成分整體性的品質(zhì)動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)過渡。在未來，建立余甘子質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系綜合評(píng)價(jià)余甘子的質(zhì)量，可能會(huì)成為研究者們所關(guān)注的方向。應(yīng)用方面，余甘子目前多以復(fù)方、提取物的形式應(yīng)用于保健藥品、日用品等。而在藥用方面，其臨床療效，尤其是涉及多組分靶點(diǎn)作用方面的研究較少。

余甘子的開發(fā)研究存在巨大的潛力的同時(shí)，也存在一些不足之處。（1）研究成分較為局限。鞣質(zhì)類和黃酮類成分的研究較多，而其他成分的研究尚不夠深入。建議后續(xù)研究提高對(duì)其苷類、揮發(fā)油類、多糖類等多組分研究的重視。（2）余甘子的疾病治療研究以消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病為主，研究范圍局限。后續(xù)研究可探索余甘子治療其他疾病的研究，如阿爾茨海默病、衰老、缺氧等方面疾病。（3）藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究不足。建議加強(qiáng)對(duì)余甘子的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究，將物質(zhì)基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化規(guī)律體內(nèi)外動(dòng)態(tài)結(jié)合起來。

綜上所述，余甘子的研究在未來仍然充滿無(wú)限可能性，值得不斷探索與挖掘。本研究也存在一些不足，如在共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖中涉及余甘子研究的內(nèi)容較多，本文只選取發(fā)文量、作者和關(guān)鍵詞、摘要等方面內(nèi)容進(jìn)行挖掘，選取成分、藥理、應(yīng)用等方面進(jìn)行信息分析，未對(duì)余甘子的植物學(xué)、工藝、功能等方面進(jìn)行詳細(xì)研究，后續(xù)可對(duì)這些內(nèi)容進(jìn)行研究。此外本研究?jī)H對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)余甘子研究的文獻(xiàn)進(jìn)行了分析，后續(xù)可納入更多中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析。