術前調(diào)強放療聯(lián)合新輔助治療可切除局部晚期食管鱗狀細胞癌的療效分析

郭瑞祥 徐輝 酈守國 蔡英杰 吳輝塔 郭群煌

(廈門大學附屬中山醫(yī)院1.腫瘤放療科;2.胸外科;3.腫瘤科,福建 廈門361004)

食管癌是全球癌癥相關死亡的第6大原因[1];在中國,食管鱗狀細胞癌(Esophageal cell squamous carcinoma,ESCC)是食管癌的主要組織病理類型,且大多數(shù)患者初診時已處于局部晚期階段[2]。目前,新輔助治療聯(lián)合手術切除是主要的治療方法,然而患者的總體生存率仍不令人滿意[3]。因此,尋找新穎有效的新輔助治療方案至關重要。免疫療法已成為癌癥有希望的治療手段,多種針對程序性死亡受體1(Programmed cell death ligand 1,PD-1)蛋白的免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)已被廣泛用于非小細胞肺癌[4]、鼻咽癌[5]和卵巢癌[6]等惡性腫瘤的治療,并取得了良好的臨床療效。已有研究顯示,與化療相比,二線卡瑞利珠單抗治療顯著改善了晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者的總生存率,且安全性可控[7]。此外,調(diào)強放療(Intensity modulated radiotherapy,IMRT)是目前臨床上常用的治療方式,其可精確地靶向腫瘤區(qū)域避免更多的正常組織受到輻射[8]。有研究顯示,應用IMRT可明顯縮小腫瘤,延長患者帶瘤生存期[9-10]。另外,術前IMRT聯(lián)合化療可提高腫瘤切除率,進而改善患者生存率。例如,門玉等[11]證實胸段ESCC患者術前IMRT聯(lián)合鉑類化療可獲得較高的完全手術切除率(R0切除率)、降期率和病理完全緩解率(Pathological complete response,pCR)。因此,通過IMRT并結(jié)合化療免疫新輔助治療有望得到更滿意的治療效果。本研究旨在探討術前IMRT聯(lián)合特瑞普利單抗加紫杉醇和卡鉑對局部晚期可切除ESCC患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2019年12月—2022年11月在廈門大學附屬中山醫(yī)院接受新輔助治療的局部晚期ESCC患者120例。納入標準：①經(jīng)病理檢查確認為ESCC。②年齡滿18周歲。③可手術切除的Ⅲ～ⅣA期患者。④東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)(ECOG)評分為0或1。排除標準：①心肝、腎功能不全者。②對本研究藥物過敏或存在明顯禁忌癥者。③合并其他惡性腫瘤者。④有抗腫瘤治療史者。⑤孕婦或哺乳期婦女。120例患者被隨機分配到對照組和觀察組,每組60例。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準,所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 術前治療 對照組術前予以特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑新輔助治療,患者在手術前每3周接受特瑞普利單抗(240 mg,IV,D1)、紫杉醇(135 mg/m2,IV,D1)和卡鉑(曲線下面積5 mg·mL-1·min-1,IV,D1)治療,所有患者都至少進行了2個周期的治療。觀察組術前在對照組基礎上同步新輔助調(diào)強放療,對患者行胸部CT定位掃描后,在CT圖像上對大體腫瘤靶區(qū)、臨床靶區(qū)和計劃靶區(qū)進行定位和勾畫,并進一步勾畫臨近組織和器官。通過劑量體積直方圖與等劑量曲線圖選擇最佳治療計劃方案,采用瓦里安加速器,6 MV-X線進行調(diào)強放療,總劑量95%計劃靶區(qū)為40 Gy,1次/d,每周5次。

1.3 隨訪和觀察指標 每2個周期通過影像學檢查進行療效評價,并記錄治療相關不良反應,隨后對可切除的患者進行胸腔鏡下食管癌根治手術。所有患者在治療前后均檢查血常規(guī)、肝腎功能、心功能,記錄手術時長、術中出血量和手術并發(fā)癥。主要研究終點是主要病理反應(Major pathological response,MPR)率和pCR率。次要研究終點為R0切除率、客觀緩解率(Objective response rate,ORR)、疾病控制率(Disease control rate,DCR)、無進展生存期(Progression-free survival,PFS)、總生存期(Overall survival,OS)和安全性。

1.4 評價標準 ①術后病理腫瘤消退分級標準：根據(jù)CAP標準對新輔助治療后腫瘤消退分級(Tumor regression grade,TRG)進行評估：完全反應(TRG0)為標本中無存活癌細胞;中度反應(TRG1)為單個或小簇癌細胞殘留;輕度反應(TRG2)為殘留癌灶伴間質(zhì)纖維化;反應不良(TRG3)為少數(shù)或無腫瘤細胞消退、或大量癌細胞殘留。TRG0視為pCR,殘留腫瘤<10%視為MPR。②R0切除率：以肉眼無癌殘留和切緣顯微鏡下陰性為完全切除標準即R0切除。③采用實體瘤療效評估標準1.1版對新輔助治療有效率進行評價,包括完全緩解(Complete response,CR)：病灶完全消失,且維持4周以上;部分緩解(Partial response,PR)：病灶最大徑縮小≥30%;疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD)：病灶最大徑縮小<30%或增大<20%;疾病進展(Progressive disease,PD)：病灶最大徑縮小增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。ORR=(CR+PR)例數(shù)/總病例數(shù)×100%;DCR=(CR+PR+SD)例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組性別、年齡、吸煙史、臨床分期、病灶位置等基線資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組患者基線情況比較(n)

2.2 兩組患者根治切除率比較 兩組患者新輔助方案完成率均達100%,全部完成手術治療,觀察組的R0切除率為91.67%(55/60)明顯高于對照組的76.67%(46/60),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.065,P=0.024)。

2.3 兩組患者手術狀況及并發(fā)癥比較 兩組患者在中位手術時長、中位術中出血量及術后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者手術狀況及并發(fā)癥比較

2.4 兩組患者術后病理反應評估比較 觀察組pCR率和MPR率均高于對照組,且差異有顯著性(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者術后病理反應比較[n(×10-2)]

2.5 兩組患者新輔助治療近期療效比較 觀察組患者的ORR、DCR較對照組顯著提高,差異有顯著性(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[n(×10-2)]

2.5 兩組患者遠期療效比較 兩組患者中有5例失訪。24個月隨訪結(jié)果顯示,兩組OS(觀察組78.3%vs對照組71.7%,P=0.389)和PFS(觀察組63.3%vs對照組53.3%,P=0.161)比較差異均無統(tǒng)計學意義,見圖1。

圖1 兩組患者遠期療效分析

2.6 兩組患者不良反應發(fā)生率比較 在新輔助治療期間未觀察到未報告的不良反應,且無治療相關死亡的發(fā)生。兩組所有患者均發(fā)生治療相關不良反應,總體最常見的不良事件為貧血、惡心、白細胞減少和脫發(fā)等;與調(diào)強放療相關的不良反應為放射性肺炎和放射性食管炎,但均為1～2級,觀察組和對照組分別出現(xiàn)12例和17例≥3級的治療相關不良反應,包括脫發(fā)、白細胞減少、中性粒細胞減少、疲勞和皮炎等。兩組所有不良反應的發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生率比較[n(×10-2)]

3 討論

局部晚期食管癌患者僅進行手術治療效果不佳,術后易復發(fā)和轉(zhuǎn)移,預后差,而新輔助治療能降低遠處轉(zhuǎn)移率,減少腫瘤體積,為根治性切除創(chuàng)造條件[12-13]。目前,術前新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy,NCT)是臨床實踐中常采取的可切除晚期ESCC的標準治療方案之一[14]。盡管NCT 聯(lián)合手術切除可提高可切除局部晚期ESCC患者的生存率,但這些患者的預后仍不理想[3]。近年隨著醫(yī)學水平的發(fā)展進步,以抗PD-1抗體為代表的ICIs已成為晚期惡性腫瘤的重要治療方案之一。先前的KEYNOTE-590研究表明,化療和抗PD-1免疫治療具有協(xié)同作用,可延長晚期ESCC患者的生存時間[15]?？上驳氖?新輔助化療加免疫治療對局部晚期ESCC的作用也已得到證實。一項臨床試驗結(jié)果表明,卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和卡鉑新輔助治療可切除的ESCC患者pCR為25%[16]。隨后,NIC-ESCC2019試驗也證實卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和順鉑新輔助治療可切除的局部晚期ESCC的pCR率達35.3%,ORR達66.7%[17]。此外,He等[2]證實了特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑新輔助治療局部晚期可切除ESCC的pCR率為18.8%,MPR率為43.8%。本研究中,對照組使用特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑進行新輔助治療,pCR率為21.67%,MPR率為40.00%,這與He等[2]研究結(jié)果相仿。雖然pCR率低于NIC-ESCC2019試驗中報告的結(jié)果,但在一定程度上證實了新輔助免疫聯(lián)合治療方案的有效性和可行性。

隨著放療技術的不斷發(fā)展,IMRT在常規(guī)放療技術的基礎上逐步發(fā)展成新型放療技術,并開始廣泛應用于臨床。由于IMRT勾畫的輻射范圍更精確,可有效減少傳統(tǒng)化療對腫瘤周圍組織與器官的損傷,與化療聯(lián)合有助于預防腫瘤復發(fā)和提高療效[18]。CROSS試驗和NEOCRTEC5010試驗已證實新輔助放化療(Neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT)較單純手術而言,可提高局部晚期ESCC患者的生存率,接受度和安全性高[19-20],已成為目前局部晚期可手術食管癌的標準治療[21]。其中,Li等[22]發(fā)現(xiàn)術前IMRT聯(lián)合奧沙利鉑加卡培他濱化療的新輔助放化療治療局部晚期食管胃交接腺癌,可提高治療效果,改善患者生存率。有研究報道,NCRT作為局部晚期食管癌術前治療的腫瘤體積減少率和R0切除率優(yōu)于NCT[23]。基于上述理論和相關研究,本研究應用IMRT對ESCC免疫聯(lián)合化療新輔助治療方案進行了探索和改進。本研究結(jié)果顯示,IMRT聯(lián)合特瑞普利單抗和化療新輔助治療可切除局部晚期ESCC,且R0切除率、pCR率和MPR率均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05),提示IMRT聯(lián)合免疫化療能夠有效提高ESCC患者的療效。值得注意的是,本研究發(fā)現(xiàn)兩組隨訪24個月的無進展生存率和總生存率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這與He等[24]的研究結(jié)果類似,與NCT相比,IMRT聯(lián)合化療治療對局部晚期直腸癌患者的OS,無病生存期和遠端無轉(zhuǎn)移生存期均無影響。同樣地,來自中國國家癌癥中心的傾向評分匹配研究也證實,接受NCRT和NCT治療的ESCC患者的生存率比較差異無統(tǒng)計學意義[25]。除此之外,本研究發(fā)現(xiàn)兩組在手術相關指標和不良反應方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),提示IMRT應用于特瑞普利單抗和化療新輔助治療的安全性可接受并可控。本研究不足之處在于樣本量較少,隨訪時間不足,且IMRT劑量或治療周期可能對pCR率和MPR率產(chǎn)生影響,值得進一步探索。另外,一項Ⅱ期臨床研究表明,在化療免疫治療中將特瑞普利單抗推遲到化療后第3天比同一天給藥獲得更高的pCR率[26]。因此,在新輔助治療中也需考慮放射治療、免疫治療和化療的給藥順序及間隔的重要性。

4 結(jié)論

術前IMRT聯(lián)合化療免疫新輔助治療可提高可切除晚期局部ESCC患者的臨床療效,具有良好的耐受性;進一步加強對局部晚期ESCC臨床治療的研究,探尋更為安全有效的治療模式,對于提升臨床治療效果,改善患者臨床結(jié)局至關重要。