抑郁癥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究與治療進(jìn)展*

丁硯秋 袁惠民 陳瀟 趙丹 綜述 毛麗軍 審校

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京 100029;2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腦病科,北京 100089)

1 抑郁癥概述及流行病學(xué)特征

抑郁癥是臨床常見的一種持續(xù)和嚴(yán)重的精神疾病,由各種原因引起的以情緒或心境低落、興趣的缺失為核心癥狀的一種疾病,可伴有思維遲滯、睡眠障礙、執(zhí)行功能障礙和社會(huì)功能異常,較為嚴(yán)重可見自殺觀念[1]。抑郁癥發(fā)病廣泛,女性較男性更為常見,發(fā)病年齡可見于兒童、青少年、老年等各年齡階段,成年時(shí)為發(fā)病峰值[2]。

據(jù)統(tǒng)計(jì),13%～20%的人有抑郁狀態(tài)的經(jīng)歷,終生患病率為6.1%～28.2%[3-4]。全球流調(diào)表明,東南亞及西太平洋地區(qū)占全球患病總?cè)藬?shù)的50%,而最嚴(yán)重的阿富汗超過20%人群都罹患有抑郁[5]。不僅如此,抑郁癥發(fā)病率逐年攀升,從1990—2017年,全球抑郁癥病例數(shù)增加了49.86%[6]。值得一提的是,2020年突發(fā)的新冠疫情全球公共衛(wèi)生事件,加劇和惡化了各類精神癥狀出現(xiàn)速度,尤其是抑郁及焦慮狀態(tài)[7],這引發(fā)了人們?cè)诖舜我咔閭鞑ブ袑?duì)于精神障礙患者的擔(dān)憂[8]。

根據(jù)WHO調(diào)查,我國抑郁癥患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.2%[5]。我國一項(xiàng)大型橫斷面調(diào)查顯示[9],國內(nèi)女性抑郁患者占比高于男性,失業(yè)者多于就業(yè)者,其主要的發(fā)病群體為成年人。另一項(xiàng)針對(duì)我國老年抑郁Meta研究表明[10],老年人總體患病率為22.7%,西部發(fā)病率略高于東部,同樣女性偏多。有研究對(duì)全國各地域抑郁癥發(fā)病率進(jìn)行調(diào)查,結(jié)果顯示[11],不同地區(qū)發(fā)病分布不均,中國西部發(fā)病率(5.39%)高于華東和華中地區(qū)(3.72%和3.62%),農(nóng)村高于城市。

抑郁癥作為一種慢性疾病,不但會(huì)損害個(gè)人應(yīng)對(duì)正常生活的能力,也可與其他慢性疾病共存,如與心血管疾病、糖尿等疾病伴見,將會(huì)加重?fù)p傷正常機(jī)體功能,降低生活質(zhì)量,影響其預(yù)后,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[12]。重度抑郁癥其危害性大,其致殘率37.3%,已成為精神障礙類疾病中致殘的最大原因[2]。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì),全球約有3.22億人正在遭受抑郁的折磨,抑郁癥不可避免地成為造成非致命性健康損失的最大單一因素[5],并預(yù)測(cè)于2030年重度抑郁癥將成為第一大負(fù)擔(dān)疾病[13]。

抑郁癥給人們帶來了巨大的疾病負(fù)擔(dān),已成為重要的公共衛(wèi)生問題。但由于其臨床迷惑性及污名化,臨床診斷率及治療率相對(duì)偏低。研究表明,全球近乎一半的抑郁癥患者并未得到適當(dāng)?shù)闹委?而在欠發(fā)達(dá)國家這種情況甚至可以高達(dá)到80%[4]。在我國,抑郁癥治療率也相對(duì)較低,柳葉刀發(fā)表的一項(xiàng)調(diào)查顯示[9],我國只有9.5%的患者接受治療,而其中只有0.5%的患者能夠得到充分治療。近年來,全球都提高了對(duì)于抑郁癥領(lǐng)域的重視程度,我國政府也陸續(xù)頒布了全國性政策,針對(duì)精神衛(wèi)生投入更多資源,有效促進(jìn)我國衛(wèi)生領(lǐng)域的進(jìn)步與發(fā)展。

2 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,現(xiàn)認(rèn)為其與遺傳、神經(jīng)生物學(xué)及心理社會(huì)文化因素等有關(guān),內(nèi)部由多重機(jī)制互相參與影響,但并未明確和統(tǒng)一。研究表明抑郁癥是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果,遺傳因素約占發(fā)病率的31%～ 42%[14]。長期以來,人們一直假設(shè)基因與環(huán)境的相互作用在抑郁癥的病因?qū)W中非常重要,但確切的機(jī)制仍不清楚。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體假說是抑郁癥發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典假說[15],5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)去甲腎上腺素和多巴胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是大腦發(fā)育、情緒調(diào)節(jié)等神經(jīng)系統(tǒng)生理反應(yīng)的重要的中樞神經(jīng)遞受體質(zhì)。在脊椎動(dòng)物中,5-HT能系統(tǒng)的缺乏可導(dǎo)致抑郁癥、恐懼癥、強(qiáng)迫癥、廣泛性焦慮癥以及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等疾病。抑郁癥患者可能表現(xiàn)出腦5-HT降低和5-HT受體改變,如5-HT2受體上調(diào)和5-HT1A受體下調(diào)。多巴胺作為大腦錐體外系的主導(dǎo)遞質(zhì),也是腎上腺素和去甲腎上腺素的前體,在調(diào)節(jié)行為中起重要作用。越來越多研究證明了抑郁癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺傳遞之間的密切聯(lián)系。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)在大腦中的作用是抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)的另一個(gè)主要假說[16]。關(guān)于抑郁癥的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白假說主要基于海馬BDNF蛋白水平的降低與應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁行為有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)直接或側(cè)腦室注射BDNF到大鼠中腦,靠近導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、中縫核和背核,增加了不同前腦區(qū)域(包括海馬、皮質(zhì)、伏隔核和紋狀體)多巴胺、5-HT和/或去甲腎上腺素通路的活性,表明BDNF可以調(diào)節(jié)神經(jīng)化學(xué)和解剖系統(tǒng)的活動(dòng),這被認(rèn)為與抑郁癥有關(guān)[16-17]。

下丘腦-垂體-腎上腺軸(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)的過度激活是抑郁癥精神神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的最大發(fā)現(xiàn)之一[18]。壓力被認(rèn)為是抑郁癥的潛在危險(xiǎn)因素。HPA軸主要由血管加壓素和下丘腦分泌腎上腺皮質(zhì)營養(yǎng)激素釋放因子激活,繼而激活垂體腎上腺皮質(zhì)營養(yǎng)激素的分泌,最終刺激糖皮質(zhì)激素從垂體中的分泌腎上腺皮質(zhì)。長期的壓力或緊張情緒可能通過激活HPA對(duì)抑郁癥起作用。

此外,炎癥細(xì)胞因子或內(nèi)源性代謝產(chǎn)物也參與了抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)了抑郁癥患者血清炎癥分子的表達(dá)增加,抑郁癥患者的T細(xì)胞活化、血清鋅水平降低、急性期蛋白和細(xì)胞因子增加有關(guān),通過系統(tǒng)的激活,促進(jìn)抑郁癥的炎癥反應(yīng)[19]。

近年來,代謝組學(xué)和蛋白組學(xué)的快速發(fā)展已經(jīng)成為研究抑郁癥病理生理學(xué)和鑒定潛在生物標(biāo)志物的有用工具[20]。一項(xiàng)采用質(zhì)子泵核磁共振的尿代謝組學(xué)研究鑒定了23種差異表達(dá)的代謝物,確定五種代謝物作為潛在的生物標(biāo)志物用于區(qū)分重度抑郁癥受試者與健康對(duì)照受試者,這些代謝物主要參與了能量代謝、腸道菌群和色氨酸-煙氨酸代謝[21-22]。

盡管近年來進(jìn)行了大量研究并提出各種假說,抑郁癥的病因及發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚。然而,不同研究者從不同角度提出問題,它們之間必然是相互聯(lián)系、相互補(bǔ)充的,這將有助于更好的理解抑郁癥。

3 抑郁癥的治療

抑郁癥的治療采取由低到高強(qiáng)度的階梯式策略[23]：輕癥一般采取運(yùn)動(dòng)治療、心理干預(yù)和持續(xù)監(jiān)測(cè)等方式改善癥狀;而中、重度抑郁,或?qū)Φ蛷?qiáng)度干預(yù)手段無反應(yīng)的患者,則首選抗抑郁藥物治療或更高強(qiáng)度的心理治療;而難治性抑郁,應(yīng)考慮更強(qiáng)化的治療,例如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激或電休克治療等[24]。

3.1 藥物治療 20世紀(jì)50至60年代出現(xiàn)了第一代抗抑郁藥：單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁劑,由于其易引起心血管、神經(jīng)系統(tǒng),肝功能等損傷,故臨床使用受限[25]。之后出現(xiàn)四環(huán)類抗抑郁藥物,具有相對(duì)較強(qiáng)的大腦調(diào)節(jié)單胺系統(tǒng)選擇性,故與三環(huán)類藥物相比副作用更小。當(dāng)前治療抑郁癥的常用藥為新型各類抗抑郁藥物,包括但不限于選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)、選擇性NA和5-HT重吸收抑制劑(Selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs)、去甲腎上腺素能和5-羥色胺能抗抑郁劑(Noradrenergic and specific serotonergic antidepressants,NASSAs)、5-HT2A受體拮抗劑及5-HT再攝取抑制劑等。除具有5-HT2C受體拮抗劑特性的褪黑激素受體激動(dòng)劑(阿戈美拉汀)外,所有其他藥物主要通過調(diào)節(jié)單胺能神經(jīng)傳遞發(fā)揮作用[26]。

抑郁癥的治療包括急性期、鞏固期、維持期三期,全療程的抗抑郁治療能夠有效控制抑郁癥復(fù)發(fā),改善預(yù)后[27]?，F(xiàn)今抗抑郁一線治療藥物包括SSRIs、SNRIs和NASSAs,通常首先使用SSRIs或SNRIs,從低劑量開始應(yīng)用,一般2～4周起效,若首次抗抑郁未能達(dá)到治愈,可增優(yōu)化劑量及使用時(shí)間,如療效仍不佳,則可更換同類或其他機(jī)制藥物,但換用時(shí)需注意撤藥綜合癥的發(fā)生[28]。也可考慮聯(lián)用其他增效藥物,但藥聯(lián)用一方面增加治療成本,另一方面可能加重藥物間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。因此,聯(lián)用藥物時(shí)應(yīng)動(dòng)態(tài)權(quán)衡利弊,監(jiān)測(cè)不良事件,以提高患者的凈獲益。

新一代抗抑郁藥的安全性和耐受度向來臨床也廣泛受到關(guān)注。新一代抗抑郁藥(尤其是SSRIs)相較三環(huán)類副作用更少,更加安全[29]。但同時(shí),SSRIs和SNRIs的長期使用可能會(huì)產(chǎn)生部分副作用,如胃腸道、肝毒性和超敏反應(yīng)、體重增加、性功能障礙、骨質(zhì)疏松等等,是否出現(xiàn)的可能性與治療的持續(xù)時(shí)間有關(guān)[30-31]。相關(guān)研究表明,胃腸道不良反應(yīng)為SSRIs、SNRIs類最常報(bào)告的副作用,癥狀包括包括惡心、腹瀉、消化不良、胃腸道出血和腹痛等,機(jī)制可能與5-HT在胃腸道運(yùn)動(dòng)和感覺調(diào)節(jié)中起主要調(diào)節(jié)作用相關(guān)[32]。約50%的患者使用藥物后幾天或幾周便會(huì)出現(xiàn)相關(guān)的胃腸道副作用[33],并有可能因此停止治療[34]。在SSRIs中,氟伏沙明與胃腸道副作用的發(fā)生率最高相關(guān),而依他普侖引起胃腸道副作用的可能性較小[35]。

3.2 心理治療 心理療法在抑郁癥的治療發(fā)揮著不可替代的作用,包括認(rèn)知行為療法、催眠療法、婚姻療法、放松療法、經(jīng)典條件反射療法等。抑郁癥患者相比藥物,可能更加傾向于選擇心理治療,尤其是在年輕群體中更加顯著[36]。心理治療在輕中度抑郁中作為有效的干預(yù)措施,也可用于防止抑郁癥的復(fù)發(fā),對(duì)于兼有合并疾病或多重用藥的患者,為防止藥物、疾病間的交互效應(yīng),心理治療也可考慮作為重要治療手段之一[37]。研究表明,采用心理治療抗抑郁藥物相結(jié)合的方法對(duì)患者來說接受度更佳,取得的效果優(yōu)于單純使用一種方法[38]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明[39],單純的心理治療在短期內(nèi),可達(dá)到與抗抑郁藥物基本相當(dāng)?shù)男Ч?/p>

認(rèn)知行為療法(Cognitive-behavioral therapy,CBT)是大多數(shù)指南及共識(shí)中推薦的一線心理治療主要的類型,旨在評(píng)估、挑戰(zhàn)和修正患者功能失調(diào)的信念。幾項(xiàng)Meta分析結(jié)果均表明[40-41],CBT為目前最有效的心理治療方法,可作為單獨(dú)治療方法也可與其他治療方法合用,且在長期隨訪中發(fā)現(xiàn),CBT治療終止后仍具有持久的效果,長期繼續(xù)服用抗抑郁藥物的患者與不繼續(xù)治療的CBT療效相當(dāng)[42]。但在重度抑郁中,CBT不可作為單獨(dú)的治療手段,應(yīng)考慮與抗抑郁藥物合用。由于CBT存在一定不易操作性,有學(xué)者提出行為激活療法較CBT更加直接、簡易,通過刺激增加患者與環(huán)境的積極互動(dòng)而無需認(rèn)知重組,也可作為單獨(dú)的治療,其臨床效果并不劣于CBT[43]。

3.3 物理治療 改良電休克療法(Modified electro-convulsive therapy,MECT)是通過短暫的全身麻醉及肌肉松弛劑使患者處于無意識(shí)狀態(tài),再通過刺激大腦,使大腦通過一定量的電流,誘發(fā)持續(xù)約30 s的全身性癲癇發(fā)作,達(dá)到治療目的。MECT可應(yīng)用于精神科常見急癥如抑郁發(fā)作伴有自殺行為、急性精神分裂癥或躁狂發(fā)作等[44],也可作為維持治療,防止治療成功后的復(fù)發(fā)[45]。針對(duì)抵抗治療的抑郁患者也可采用MECT,其為難治性抑郁癥最有效的非藥物治療[46]。英國一項(xiàng)調(diào)查[47]顯示,接受MECT治療的患者,31%病情明顯改善,34%病情改善較大;另一項(xiàng)研究[48]顯示,接受MECT治療的患者緩解率可達(dá)到75%,且早期應(yīng)答效果佳,約有一半以上的患者僅經(jīng)過一周便可顯效。

雖然MECT被認(rèn)為是精神疾病相對(duì)快速的治療方法,但其對(duì)于認(rèn)知的損害的副作用一直備受關(guān)注,包括短期的記憶和執(zhí)行功能等領(lǐng)域?，F(xiàn)今MECT相較于傳統(tǒng)電休克治療已經(jīng)有了很大的實(shí)踐發(fā)展,其脈沖寬度已經(jīng)從長脈沖(8.3 ms)被更接近神經(jīng)元時(shí)間軸的超短波脈沖(0.25～0.3 ms)所替代,可有效控制認(rèn)知損害的副作用。刺激電極放置位置也有所變化,一項(xiàng)研究[49]對(duì)三種不同電極放置方法(雙額、雙顳、右側(cè)單側(cè))的療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果顯示三種放置方法均表現(xiàn)出較好療效,緩解率分別為61%、64%、55%,其中雙顳電極應(yīng)答速度更加卓越。循證證據(jù)表明[50],MECT療效及副作用與劑量和電極放置位置有關(guān),雙側(cè)電極放置療效優(yōu)于單側(cè)放置,高劑量優(yōu)于低劑量,但更優(yōu)的治療效果可能會(huì)對(duì)認(rèn)知可能產(chǎn)生更大損傷,臨床應(yīng)綜合考慮進(jìn)行權(quán)衡。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeated Transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一項(xiàng)神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù),其通過磁脈沖或微弱電流來誘導(dǎo)皮層興奮性的變化并調(diào)節(jié)局部區(qū)域的大腦網(wǎng)絡(luò),在rTMS期間,磁脈沖由不同形狀的線圈及不同的頻率、強(qiáng)度傳遞,使特定大腦區(qū)域產(chǎn)生興奮性變化。臨床指南中一般將rTMS推薦用于重度或難治性抑郁的治療[51]。有研究表明,rTMS具有與MECT和抗抑郁藥物相當(dāng)?shù)闹委熜Ч鸞52]。在一線治療的人群中,單獨(dú)使用rTMS的反應(yīng)和緩解與抗抑郁藥物具有相似的功效[53]。相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,rTMS聯(lián)合其他治療方法也可提高患者受益,rTMS聯(lián)合心理治療可達(dá)到緩解率56%,應(yīng)答率可達(dá)到66%,6月隨訪后,持續(xù)緩解率仍保持60%,比率相對(duì)較高[54]。rTMS聯(lián)合SSRIs(西酞普蘭或帕羅西汀)可加速抗抑郁應(yīng)答[55]。雖然rTMS已在臨床領(lǐng)域迅速發(fā)展,但由于仍存在大量未解決的問題,故明確rTMS機(jī)制及靶點(diǎn),評(píng)估與其他治療方式的組合手段,制定有效的個(gè)性化治療方案,充分發(fā)揮rTMS治療潛力,將是未來的研究方向。

4 結(jié)語

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療抑郁癥手段主要包括藥物、心理及物理治療,且均可取得較好療效;除此之外,如何能夠有效的減少藥物不良反應(yīng)與戒斷反應(yīng)、增加首次治療的成功率、防止抑郁癥復(fù)發(fā)等問題已經(jīng)引起臨床重視,并作為未來重要研究方向進(jìn)行探索。