• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    新型異噁唑-三氟甲基螺環(huán)氧化吲哚類化合物的合成及其抗白血病活性

    2022-01-12 12:51:06潘博文韓曉雪田又平劉雄利
    合成化學 2021年12期
    關鍵詞:淡黃色三氟吲哚

    潘博文, 韓曉雪, 石 洋, 田又平*, 劉雄利

    (1. 貴州中醫(yī)藥大學 藥學院,貴州 貴陽 550025; 2. 貴州大學 西南藥食兩用資源開發(fā)利用技術國家地方聯(lián)合工程研究中心,貴州 貴陽 550025)

    “多樣性導向合成”(DOS)概念由哈佛大學Schreiber教授于2000年提出, 它以一種“高通量”的方式產(chǎn)生“類天然產(chǎn)物”的化合物庫。[1-5]開發(fā)多樣性導向合成策略合成新的生物活性相關骨架雜化分子是藥物化學的一個重要課題。[6-10](1)異噁唑骨架普遍存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中[11-14],如Cloxacillin, Muscimol, Leflunomide和Isoxicam等,吸引了藥物化學工作者的廣泛關注;(2)螺環(huán)氧化吲哚也廣泛存在天然產(chǎn)物和合成生物活性分子中,[15-18]例如,Pteropodine, Satavaptan 和Alstonisine。由于氟原子半徑小,電負性高,在生物活性分子中引入三氟甲基可以提高藥物受體的結合親和力,因此,將CF3和異噁唑骨架拼接到螺環(huán)氧化吲哚骨架上,合成一系列具備潛在生物活性的未見文獻報道的異噁唑-三氟甲基螺環(huán)氧化吲哚類化合物,可以為后續(xù)生物活性篩選提供化合物源,在新藥創(chuàng)制領域具有重要的潛在價值。

    本文以靛紅衍生的三氟甲基亞胺(1)與硝基異噁唑苯乙烯(2)為起始原料[19],在有機堿三乙胺的催化作用下,發(fā)生Michael加成環(huán)化反應,得到了12個未見文獻報道的異噁唑-三氟甲基螺環(huán)氧化吲哚類化合物3a~3l,產(chǎn)率73%~89%,dr值10/1~>20/1, 其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,通過單晶進一步進行了確定化合物3e的相對構型。該類骨架化合物含有連續(xù)4個立體中心,其中包含一個螺環(huán)季碳中心,可以為后續(xù)生物活性評價提供化合物源。

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑

    WRS-1B型數(shù)字熔點儀;Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標); MicroTMQ-TOF型高分辨質譜儀。

    所用試劑均為分析純。

    1.2 3a~3l的合成(以3a為例)

    在反應管中依次加入72.6 mg靛紅衍生的三氟甲基亞胺1a(0.30 mmol), 4.0 mg催化劑Et3N(20 mol%, 0. 04 mmol),58.0 mg硝基異噁唑苯乙烯2a(0.20 mmol) 和1.0 mL二氯甲烷溶液,在室溫中攪拌反應2 d(TLC檢測)。經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=4/1,V/V]純化得91.5 mg化合物3a。

    用類似的方法合成3b~3l。

    3a: 淡黃色固體,m.p.192.3~193.8 ℃;產(chǎn)率86%, >20/1dr;1H NMRδ: 2.19(s, 3H), 2.71(br s, 1H), 3.11(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.33~4.38(m, 1H), 4.63~4.67(m, 1H), 4.75(d,J=11.2 Hz, 1H), 6.62(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.73(d,J=8.8 Hz, 1H), 6.83~6.86(m, 1H), 6.98~7.01(m, 3H), 7.11~7.14(m, 1H);13C NMRδ: 10.2, 25.5, 46.2, 53.8, 54.8, 55.0, 63.5(q,JC,F=30.6 Hz), 68.3, 107.4, 109.9, 110.4, 119.4, 122.0, 123.5(q,JC,F=270.0 Hz), 123.7, 126.6, 127.7, 129.1, 142.2, 147.8, 148.4, 154.7, 169.0, 177.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C25H23N4O6F3Na{[M+Na]+}555.1462, found 555.1467。

    3b: 淡黃色固體,m.p.117.6~119.1 ℃;產(chǎn)率87%, 15/1dr;1H NMRδ: 1.19~1.22(m, 3H), 2.17(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.68(br s, 1H), 3.56~3.61(m, 1H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.57~4.62(m, 1H), 4.70~4.75(m, 1H), 4.84(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.65(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.81~6.87(m, 2H), 6.99~7.02(m, 2H), 7.09~7.13(m, 1H), 7.56(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 10.2, 11.1, 18.2, 19.9, 34.1, 41.1, 53.9, 64.5(q,JC,F=30.2 Hz), 68.3, 107.5, 121.8, 123.8, 123.9(q,JC,F=270.7 Hz), 126.8, 129.1, 130.5, 130.8, 135.9, 136.4, 141.5, 154.7, 169.3, 177.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C26H25N4O4F3Na{[M+Na]+}537.1720, found 537.1720。

    3c: 淡黃色固體,m.p.172.1~173.6 ℃;產(chǎn)率72%, >20/1dr;1H NMRδ: 2.10(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.73(br s, 1H), 4.35~4.40(m, 1H), 4.66~4.69(m, 1H), 4.79(d,J=10.8 Hz, 1H), 4.90(d,J=16.4 Hz, 1H), 5.24(d,J=16.4 Hz, 1H), 6.72~6.76(m, 1H), 6.80(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.86(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.10(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.23~7.27(m, 2H), 7.34~7.40(m, 4H);13C NMRδ: 9.0, 16.3, 43.4, 44.9, 52.4, 62.5(q,JC,F=30.7 Hz), 66.5, 118.0, 120.0, 120.5, 120.9, 123.4, 125.1, 125.7, 126.7, 127.3(q,JC,F=270.5 Hz), 127.6, 130.1, 131.9, 133.3, 134.7, 138.4, 153.5, 167.5, 177.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C29H21N4O4BrClF3Na{[M+Na]+}683.0279, found 683.0278。

    Scheme 1

    3d: 淡黃色固體,m.p.172.1~173.6 ℃;產(chǎn)率73%, >20/1dr;1H NMRδ: 1.37(s, 9H), 2.25(s, 3H), 2.97(br s, 1H), 4.17~4.30(m, 2H), 4.33~4.38(m, 1H), 4.50~4.57(m, 1H), 4.8(d,J=11.6 Hz, 1H), 6.40~6.43(m, 1H), 6.81~6.86(m, 1H), 6.99~7.02(m, 1H), 7.29(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.39(d,J=8.8 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.4, 27.0, 41.2, 46.1, 53.7, 63.6(q,JC,F=31.0 Hz), 68.6, 82.2, 108.4(d,JC,F=8.0 Hz), 112.3(d,JC,F=25.1 Hz), 115.5(d,JC,F=24.2 Hz), 121.5, 128.5, 128.6, 127.0(q,JC,F=270.0 Hz), 128.7, 130.6, 131.4, 133.6, 136.7, 154.9, 158.2(d,JC,F=242.3 Hz), 164.8, 166.4, 176.8; HRMS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C28H25N4O6BrF4Na{[M+Na]+}691.0786, found 691.0788。

    3e: 淡黃色固體,m.p.231.4~232.9 ℃;產(chǎn)率84%, 16/1dr;1H NMRδ: 2.19(s, 3H), 2.24(s, 6H), 2.45(s, 3H), 2.71(br s, 1H), 3.17(s, 3H), 4.65~4.68(m, 1H), 4.75~4.80(m, 1H), 4.86(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.57(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.97(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.06(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.62(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 10.2, 18.3, 19.8, 19.9, 25.5, 40.8, 52.4, 54.1, 64.5(q,JC,F=30.9 Hz), 68.4, 107.1, 123.1(q,JC,F=271.0 Hz), 124.2, 126.5, 126.9, 129.3, 130.5, 130.9, 131.7, 135.9, 136.4, 140.0, 154.7, 169.5, 178.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C26H25N4O4F3Na{[M+Na]+}537.1720, found 537.1723。

    3f: 淡黃色固體,m.p.116.7-118.2 ℃;產(chǎn)率77%, 10/1dr;1H NMRδ: 2.14(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.67(br s, 1H), 3.09(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.32~4.38(m, 1H), 4.62~4.67(m, 1H), 4.73(d,J=11.2 Hz, 1H), 6.51(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.73~6.78(m, 2H), 6.91~6.93(m, 1H), 6.99~7.01(m, 2H);13C NMRδ: 10.2, 19.8, 25.5, 46.1, 53.8, 54.8, 55.0, 63.8(q,JC,F=30.2 Hz), 68.4, 107.1, 109.4, 110.7, 119.7, 122.2, 123.3(q,JC,F=270.0 Hz), 124.7, 127.6, 127.9, 129.3, 142.5, 147.9, 148.5, 154.8, 169.1, 177.8; HR-MS(ESI-TOF) m/z: Calcd. for C26H25N4O6F3Na{[M+Na]+}569.1618, found 569.1615。

    3g: 淡黃色固體,m.p.193.5~195.0 ℃;產(chǎn)率76%, 13/1dr;1H NMRδ: 2.25(s, 3H), 2.68(br s, 1H), 3.12(s, 3H), 4.37~4.42(m, 1H), 4.65~4.71(m, 1H), 4.75(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.53(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.19~7.23(m, 1H), 7.26~7.30(m, 3H), 7.46(d,J=7.2 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.2, 25.6, 46.1, 53.8, 63.5(q,JC,F=30.4 Hz), 68.3, 108.8, 114.6, 124.2(q,JC,F=270.2 Hz), 127.0, 127.2, 127.3, 128.2, 128.5, 132.0, 135.1, 141.4, 154.8, 168.5, 177.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C23H18N4O4BrF3Na{[M+Na]+}573.0356, found 573.0357。

    3h: 淡黃色固體,m.p.230.3~231.84 ℃;產(chǎn)率75%, >20/1dr;1H NMRδ: 2.27(s, 3H), 2.66(br s, 1H), 3.13(s, 3H), 4.34~4.39(m, 1H), 4.63~4.69(m, 2H), 6.54(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 7.25~7.30(m, 3H), 7.40(d,J=8.8 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.2, 25.6, 45.5, 53.6, 63.4(q,JC,F=30.1 Hz), 68.2, 108.9, 114.7, 127.0, 124.4(q,JC,F=270.5 Hz), 128.2, 128.5, 128.6, 132.1, 133.3, 133.7, 141.4, 154.9, 168.3, 177.3; HR-MS(ESI-TOF) m/z: Calcd. for C23H17N4O4BrClF3Na{[M+Na]+}606.9966, found 606.9964。

    3i: 淡黃色固體,m.p.233.5~235.0 ℃;產(chǎn)率73%, >20/1dr;1H NMRδ: 2.27(s, 3H), 2.66(br s, 1H), 3.12(s, 3H), 4.33~4.38(m, 1H), 4.64~4.69(m, 2H), 6.54(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 7.27~7.30(m, 1H), 7.34(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.2, 25.6, 45.6, 53.6, 64.0(q,JC,F=30.3 Hz), 68.2, 108.9, 114.7, 121.4, 125.2(q,JC,F=270.0 Hz), 126.9, 128.2, 128.9, 131.4, 132.1, 134.2, 141.4, 154.9, 168.3, 177.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C23HN417O4Br2F3Na{[M+Na]+}650.9461, found 650.9465。

    3j: 淡黃色固體,m.p.163.4~164.9 ℃;產(chǎn)率86%, >20/1dr;1H NMRδ: 2.19(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.65(br s, 1H), 3.12(s, 3H), 4.58~4.63(m, 1H), 4.68~4.73(m, 1H), 4.78(d,J=10.4 Hz, 1H), 6.53(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 7.00(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.25~7.27(m, 1H), 7.54(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 10.2, 18.3, 19.9, 25.6, 40.7, 54.0, 64.3(q,JC,F=30.4 Hz), 68.2, 108.8, 114.6, 125.0(q,JC,F=270.3 Hz), 125.9, 126.9, 128.5, 129.8, 130.5, 130.6, 131.9, 136.0, 136.6, 141.4, 154.8, 169.0, 177.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C25H22N4O4BrF3Na{[M+Na]+}601.0669, found 601.0665。

    3k: 淡黃色固體,m.p.187.1~188.6 ℃;產(chǎn)率76%, >20/1dr;1H NMRδ: 2.26(s, 3H), 2.68(br s, 1H), 3.12(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.31~4.37(m, 1H), 4.63(s, 1H), 4.72(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.52(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.74(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.97~6.99(m, 2H), 7.09(s, 1H), 7.27~7.29(m, 1H);13C NMRδ: 10.2, 25.6, 46.0, 53.8, 54.8, 55.0, 63.5(q,JC,F=30.5 Hz), 68.2, 108.8, 109.9, 110.5, 114.6, 119.4, 127.2(q,JC,F=270.2 Hz), 127.4, 128.6, 132.0, 141.3, 147.9, 148.4, 154.8, 168.6, 177.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C25H22N4O6BrF3Na{[M+Na]+}633.0567, found 633.0563。

    Scheme 2

    3l: 淡黃色固體,m.p.117.4~118.9 ℃;產(chǎn)率89%, 12/1dr;1H NMRδ: 1.17~1.21(m, 3H), 2.20(s, 3H), 2.58(br s, 1H), 3.55~3.60(m, 1H), 3.69~3.72(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.33~4.39(m, 1H), 4.61~4.68(m, 1H), 4.78(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.64(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.73(d,J=8.8 Hz, 1H), 6.82~6.85(m, 1H), 6.98~7.02(m, 3H), 7.09~7.13(m, 1H);13C NMRδ: 10.3, 11.1, 34.1, 46.3, 53.6, 54.8, 55.0, 63. 5(q,JC,F=30.3 Hz), 68.3, 107.5, 109.9, 110.4, 119.4, 121.8, 123.9(q,JC,F=270.8 Hz), 126.8, 127.8, 129.1, 129.8, 141.4, 147.8, 148.4, 154.7, 169.0, 177.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C26H25N4O6F3Na{[M+Na]+}569.1618, found 569.1621。

    2 結果與討論

    2.1 合成

    對底物通過擴展,該反應活性較高,TLC檢測2 d基本能反應完全, 目標化合物3產(chǎn)率為75%~89%,dr值10/1~>20/1。硝基異噁唑苯乙烯2取代基為甲基,甲氧基時,產(chǎn)率較高,可能因為原料的溶解性較好, 溶解性較差的底物后續(xù)可以適當增加溶劑量提高產(chǎn)率。

    2.2 化合物3e的單晶制備

    在無水乙醇溶劑中對化合物3e進行了單晶培養(yǎng),分析確證白色晶體3e(CCDC: 2104259)的結構。圖1為化合物3e的單晶結構圖。由圖1分析可知,化合物3e屬triclinic晶系,P-1空間群,晶胞參數(shù)a=9.0057(6)?,b=10.4750(6)?,c=14.2786(9)?,α=78.843(5)°,β=72.211(6)°,γ=73.123(5)°。

    2.3 反應機理

    基于文獻[20-22]報道,推測該反應可能機理如下圖2所示:靛紅衍生的三氟甲基亞胺1在有機堿三乙胺的催化作用下,與硝基異噁唑苯乙烯2發(fā)生Michael加成環(huán)化反應, 獲得目標產(chǎn)物異噁唑-三氟甲基螺環(huán)氧化吲哚類化合物3。

    2.4 抗腫瘤活性[19-21]

    表1為3a~3l對K562的體外抗腫瘤活性,陽性對照藥順鉑IC50為23.1 μmol·L-1。由表1可見,化合物3c,3d,3h和3i對K562具有一定的抑制活性, 由于在已有的12個抗腫瘤體外活性數(shù)據(jù)中,很難總結出抗腫瘤的構效關系,但可說明異噁唑-三氟甲基螺環(huán)氧化吲哚骨架可以作為抗腫瘤先導化合物進一步研究。

    表1 3a~3l的體外抗腫瘤活性

    合成了12個未見文獻報道的異噁唑-三氟甲基螺環(huán)氧化吲哚類化合物3a~3l,產(chǎn)率73%~89%,dr值10/1~>20/1,其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,通過單晶進行了確定化合物3e的相對構型?;诠餐姆磻獧C理,其它產(chǎn)物的相對構型依此類推。該類化合物含連續(xù)4個立體中心,其中包含一個螺環(huán)季碳中心,可以為后續(xù)生物活性篩選提供物質基礎。采用MTT法研究了3a~3l對人白血病細胞(K562)的體外抗腫瘤活性。結果表明,化合物3c,3d,3h和3i對K562具有一定的抑制活性, 說明異噁唑-三氟甲基螺環(huán)氧化吲哚骨架可以作為抗腫瘤先導化合物進一步研究。

    猜你喜歡
    淡黃色三氟吲哚
    微波加熱快速合成5-三氟甲基吡啶-2-胺和2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇
    山東化工(2024年1期)2024-02-04 09:47:12
    吲哚美辛腸溶Eudragit L 100-55聚合物納米粒的制備
    HPV16E6與吲哚胺2,3-二氧化酶在宮頸病變組織中的表達
    氧代吲哚啉在天然產(chǎn)物合成中的應用
    山東化工(2019年11期)2019-06-26 03:26:44
    吲哚胺2,3-雙加氧酶在結核病診斷和治療中的作用
    告訴誰
    揚子江(2019年1期)2019-03-08 02:52:34
    4-甲胺基-6-三氟甲基-2-甲砜基嘧啶的合成及其晶體結構
    合成化學(2015年10期)2016-01-17 08:56:30
    新型三氟甲基化反應的研究及進展
    “鳥糞”——“青蛇”——“枯葉”
    可見光促進的光氧化還原催化的三氟甲基化反應
    在线a可以看的网站| 9191精品国产免费久久| 亚洲国产欧美网| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 村上凉子中文字幕在线| 88av欧美| 色在线成人网| 精品午夜福利视频在线观看一区| 免费观看精品视频网站| 少妇高潮的动态图| 不卡一级毛片| av欧美777| 黄片小视频在线播放| 丰满乱子伦码专区| 国产成人aa在线观看| 99久久综合精品五月天人人| 国产熟女xx| 国产精品亚洲一级av第二区| 午夜福利18| av欧美777| 久久精品人妻少妇| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 色精品久久人妻99蜜桃| 久久久国产成人精品二区| 欧美一级毛片孕妇| 麻豆一二三区av精品| 国产毛片a区久久久久| 身体一侧抽搐| 99久久精品热视频| 久久久久久大精品| 亚洲人成伊人成综合网2020| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 久久久久免费精品人妻一区二区| 黄色日韩在线| 欧美午夜高清在线| 一夜夜www| 18美女黄网站色大片免费观看| 99久国产av精品| 真实男女啪啪啪动态图| 欧美+日韩+精品| 91久久精品电影网| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 少妇的逼好多水| 免费观看人在逋| 久久九九热精品免费| 亚洲欧美精品综合久久99| 中文字幕高清在线视频| 欧美最新免费一区二区三区 | 成年版毛片免费区| 熟女电影av网| 一级a爱片免费观看的视频| av欧美777| 亚洲内射少妇av| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 美女 人体艺术 gogo| 日本三级黄在线观看| 在线播放无遮挡| 久久国产精品影院| 一a级毛片在线观看| 久久香蕉国产精品| 欧美乱妇无乱码| xxxwww97欧美| 国产亚洲精品av在线| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 成人三级黄色视频| 露出奶头的视频| 一区二区三区免费毛片| 精品日产1卡2卡| 在线观看舔阴道视频| 全区人妻精品视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲性夜色夜夜综合| 最近最新中文字幕大全免费视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 少妇熟女aⅴ在线视频| 身体一侧抽搐| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 国产欧美日韩一区二区精品| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 99久久成人亚洲精品观看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国语自产精品视频在线第100页| 国产探花在线观看一区二区| 久久香蕉精品热| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 午夜日韩欧美国产| 日本黄色视频三级网站网址| 欧美bdsm另类| 观看美女的网站| 在线观看日韩欧美| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 欧美一区二区精品小视频在线| 成人三级黄色视频| 日韩欧美精品免费久久 | 香蕉久久夜色| 1000部很黄的大片| 国产真人三级小视频在线观看| 精品免费久久久久久久清纯| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲成av人片在线播放无| 亚洲专区国产一区二区| 亚洲片人在线观看| 日韩av在线大香蕉| 国产成人欧美在线观看| 搡老熟女国产l中国老女人| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产三级黄色录像| 欧美3d第一页| 内射极品少妇av片p| 亚洲精品日韩av片在线观看 | 欧美成人免费av一区二区三区| 啦啦啦韩国在线观看视频| 激情在线观看视频在线高清| 99热只有精品国产| 最后的刺客免费高清国语| av黄色大香蕉| 又紧又爽又黄一区二区| 草草在线视频免费看| 给我免费播放毛片高清在线观看| 亚洲在线自拍视频| 91字幕亚洲| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产成人aa在线观看| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡| 久久国产乱子伦精品免费另类| 岛国视频午夜一区免费看| 老汉色av国产亚洲站长工具| tocl精华| xxxwww97欧美| 中文字幕久久专区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 夜夜爽天天搞| 高清在线国产一区| 国产老妇女一区| 免费电影在线观看免费观看| 亚洲五月天丁香| 精品午夜福利视频在线观看一区| 欧美日韩精品网址| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 床上黄色一级片| 一本一本综合久久| av专区在线播放| 老汉色∧v一级毛片| 国产精品久久久久久精品电影| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 日本 欧美在线| 欧美中文日本在线观看视频| 国产精品国产高清国产av| 日韩成人在线观看一区二区三区| 综合色av麻豆| 一本久久中文字幕| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 手机成人av网站| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲国产中文字幕在线视频| 免费无遮挡裸体视频| 一级a爱片免费观看的视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国内精品久久久久久久电影| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 欧美在线黄色| 一个人免费在线观看的高清视频| 成人亚洲精品av一区二区| 国产精品国产高清国产av| eeuss影院久久| 欧美zozozo另类| x7x7x7水蜜桃| 免费av观看视频| 色噜噜av男人的天堂激情| 两个人视频免费观看高清| 少妇的丰满在线观看| 99国产精品一区二区三区| 村上凉子中文字幕在线| 欧美激情在线99| 亚洲欧美精品综合久久99| 老司机深夜福利视频在线观看| 嫩草影视91久久| 国产一区二区激情短视频| 一个人观看的视频www高清免费观看| 三级毛片av免费| 国产精品野战在线观看| 亚洲中文日韩欧美视频| 久久人人精品亚洲av| av在线天堂中文字幕| 一级黄片播放器| 91九色精品人成在线观看| 人人妻人人澡欧美一区二区| 深爱激情五月婷婷| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲国产精品久久男人天堂| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 免费高清视频大片| 国模一区二区三区四区视频| 午夜精品一区二区三区免费看| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 最好的美女福利视频网| 啦啦啦免费观看视频1| 母亲3免费完整高清在线观看| 日本三级黄在线观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 亚洲美女视频黄频| 日韩av在线大香蕉| 欧美一级a爱片免费观看看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 哪里可以看免费的av片| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲无线观看免费| 在线观看一区二区三区| 香蕉丝袜av| 性欧美人与动物交配| 内射极品少妇av片p| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 久久6这里有精品| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 中文资源天堂在线| 亚洲av成人av| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲欧美日韩高清专用| 欧美最黄视频在线播放免费| 欧美在线黄色| 欧美成狂野欧美在线观看| 国内精品久久久久精免费| 在线观看av片永久免费下载| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国产成人av教育| 成人精品一区二区免费| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 一本久久中文字幕| 99久久成人亚洲精品观看| 国内精品美女久久久久久| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲五月婷婷丁香| 成年女人毛片免费观看观看9| 国内精品一区二区在线观看| 国产精品久久久久久久电影 | 久久精品91蜜桃| 国产一区二区在线观看日韩 | 操出白浆在线播放| 国产亚洲精品av在线| 99在线人妻在线中文字幕| 精品一区二区三区视频在线 | 一个人免费在线观看的高清视频| 午夜激情福利司机影院| 亚洲最大成人中文| 久久久久久久久大av| 午夜精品在线福利| 免费在线观看成人毛片| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 91久久精品国产一区二区成人 | 国产av麻豆久久久久久久| 老司机在亚洲福利影院| 一二三四社区在线视频社区8| 我要搜黄色片| www.熟女人妻精品国产| 国产精品99久久99久久久不卡| 成人av一区二区三区在线看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 99久久综合精品五月天人人| 可以在线观看毛片的网站| 日韩欧美国产一区二区入口| 一区福利在线观看| 亚洲五月婷婷丁香| 九色国产91popny在线| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 亚洲18禁久久av| 日本a在线网址| 日韩亚洲欧美综合| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 免费电影在线观看免费观看| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产精品99久久久久久久久| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 天天躁日日操中文字幕| 国产av麻豆久久久久久久| 亚洲精品一区av在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 真实男女啪啪啪动态图| av中文乱码字幕在线| 亚洲av熟女| 国产成人a区在线观看| 成人国产综合亚洲| 色综合站精品国产| 老司机福利观看| 欧美日韩综合久久久久久 | 久久精品国产清高在天天线| 国产成人福利小说| a在线观看视频网站| 亚洲精品456在线播放app | 淫妇啪啪啪对白视频| 欧美日本视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看| x7x7x7水蜜桃| 日韩大尺度精品在线看网址| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产一区二区在线av高清观看| 国内精品久久久久久久电影| 岛国在线观看网站| 身体一侧抽搐| 欧美在线一区亚洲| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 日本免费一区二区三区高清不卡| 欧美成人a在线观看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 国产老妇女一区| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产av一区在线观看免费| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 日韩高清综合在线| 在线a可以看的网站| 国产精品爽爽va在线观看网站| 久久久国产成人精品二区| 一区二区三区激情视频| 听说在线观看完整版免费高清| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 成年人黄色毛片网站| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产黄a三级三级三级人| 91麻豆av在线| 亚洲成人久久性| 听说在线观看完整版免费高清| 日本在线视频免费播放| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 观看美女的网站| 久久6这里有精品| 一本精品99久久精品77| ponron亚洲| 日日干狠狠操夜夜爽| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 国产成人影院久久av| 淫妇啪啪啪对白视频| 动漫黄色视频在线观看| 精品国产美女av久久久久小说| 久99久视频精品免费| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 久久精品国产清高在天天线| 国产v大片淫在线免费观看| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲精品粉嫩美女一区| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲专区中文字幕在线| 久久久久国内视频| 中出人妻视频一区二区| 国产三级中文精品| 精品免费久久久久久久清纯| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲av成人av| 人妻久久中文字幕网| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 成人国产一区最新在线观看| а√天堂www在线а√下载| 免费看十八禁软件| 免费观看精品视频网站| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲精品影视一区二区三区av| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 日韩欧美 国产精品| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产欧美日韩一区二区三| 最近视频中文字幕2019在线8| 最近最新中文字幕大全电影3| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美 | 亚洲avbb在线观看| 丰满的人妻完整版| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲国产精品999在线| 亚洲最大成人手机在线| 婷婷丁香在线五月| 亚洲精品在线观看二区| 一级a爱片免费观看的视频| 午夜亚洲福利在线播放| 99久久精品一区二区三区| 在线播放无遮挡| 欧美黄色片欧美黄色片| 老司机福利观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 十八禁人妻一区二区| 日韩欧美在线乱码| 十八禁网站免费在线| 日本在线视频免费播放| 亚洲美女黄片视频| 久久久精品欧美日韩精品| 精品午夜福利视频在线观看一区| 老汉色∧v一级毛片| 中亚洲国语对白在线视频| 看免费av毛片| 国产91精品成人一区二区三区| 在线免费观看不下载黄p国产 | 丰满人妻一区二区三区视频av | 黄片大片在线免费观看| 亚洲国产精品合色在线| 国产精品久久久久久精品电影| 国产亚洲精品久久久com| 又黄又粗又硬又大视频| 久久久久久国产a免费观看| 中文在线观看免费www的网站| 熟女人妻精品中文字幕| x7x7x7水蜜桃| 大型黄色视频在线免费观看| 久久九九热精品免费| 一个人看的www免费观看视频| 国产av不卡久久| 国产精品久久电影中文字幕| 国产野战对白在线观看| 国产麻豆成人av免费视频| 一区二区三区国产精品乱码| 国产私拍福利视频在线观看| 中出人妻视频一区二区| 色在线成人网| 精品一区二区三区视频在线 | 岛国在线观看网站| 18禁在线播放成人免费| av专区在线播放| 精品电影一区二区在线| 99在线视频只有这里精品首页| 一级毛片女人18水好多| 久久久久久久久大av| 99久久精品国产亚洲精品| 动漫黄色视频在线观看| а√天堂www在线а√下载| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 天美传媒精品一区二区| 一进一出抽搐动态| 麻豆成人av在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产激情偷乱视频一区二区| 久久中文看片网| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 成人一区二区视频在线观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲国产欧美人成| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 神马国产精品三级电影在线观看| av女优亚洲男人天堂| 免费无遮挡裸体视频| 搡老妇女老女人老熟妇| 99国产精品一区二区蜜桃av| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产精品久久久人人做人人爽| 黄片大片在线免费观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 亚洲精品在线观看二区| 国产真实乱freesex| 波野结衣二区三区在线 | 久久精品综合一区二区三区| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 美女cb高潮喷水在线观看| 久99久视频精品免费| 国产成人a区在线观看| 亚洲真实伦在线观看| www.www免费av| 观看免费一级毛片| 一区二区三区高清视频在线| 久久精品91蜜桃| 久久香蕉国产精品| xxxwww97欧美| a在线观看视频网站| 怎么达到女性高潮| 在线视频色国产色| 国产成人影院久久av| 免费在线观看日本一区| 波多野结衣高清无吗| 男人的好看免费观看在线视频| 欧美区成人在线视频| 嫩草影院入口| 成人国产综合亚洲| 性色av乱码一区二区三区2| 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国模一区二区三区四区视频| 国产成人av激情在线播放| 亚洲av成人av| 51国产日韩欧美| 一进一出抽搐gif免费好疼| 久久久久久久精品吃奶| 亚洲欧美激情综合另类| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产中年淑女户外野战色| 欧美乱色亚洲激情| 免费看美女性在线毛片视频| 欧美成人免费av一区二区三区| 午夜免费观看网址| 免费一级毛片在线播放高清视频| 偷拍熟女少妇极品色| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲激情在线av| 99久久精品一区二区三区| 18禁美女被吸乳视频| 亚洲中文字幕日韩| 精品无人区乱码1区二区| 最新中文字幕久久久久| 国产成人a区在线观看| 乱人视频在线观看| 日本在线视频免费播放| 成人特级av手机在线观看| 手机成人av网站| 麻豆成人午夜福利视频| 国产一区二区在线观看日韩 | 久久精品国产综合久久久| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲avbb在线观看| 久久香蕉国产精品| 真人做人爱边吃奶动态| 99国产精品一区二区蜜桃av| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产真实乱freesex| eeuss影院久久| 无人区码免费观看不卡| 亚洲专区中文字幕在线| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲片人在线观看| 午夜视频国产福利| 两个人视频免费观看高清| 成年版毛片免费区| 国产成人av教育| 中文字幕av在线有码专区| 岛国在线免费视频观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 国产高清视频在线观看网站| 级片在线观看| 久久久成人免费电影| 国产精品电影一区二区三区| 18禁美女被吸乳视频| 白带黄色成豆腐渣| 三级毛片av免费| 老熟妇仑乱视频hdxx| 午夜福利成人在线免费观看| 国产黄a三级三级三级人| 啦啦啦观看免费观看视频高清| av视频在线观看入口| 国产高潮美女av| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 最新中文字幕久久久久| 久久草成人影院| 男女下面进入的视频免费午夜| 99久久精品一区二区三区| 综合色av麻豆| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲成人中文字幕在线播放| 啦啦啦韩国在线观看视频| 狠狠狠狠99中文字幕| av福利片在线观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 精品人妻偷拍中文字幕| 日本在线视频免费播放| 国产精品精品国产色婷婷| 9191精品国产免费久久| 美女cb高潮喷水在线观看| 丁香欧美五月| 久久久久性生活片| 亚洲精品色激情综合| 人人妻人人看人人澡| 国产精品一区二区三区四区久久| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 久99久视频精品免费| 欧美又色又爽又黄视频| 日韩欧美国产在线观看| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 亚洲在线自拍视频| 69av精品久久久久久| 三级国产精品欧美在线观看| 很黄的视频免费| 黄片小视频在线播放| 欧美大码av| 男女之事视频高清在线观看| 成人av一区二区三区在线看| 亚洲成人久久爱视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 99久久99久久久精品蜜桃| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲 国产 在线| 美女高潮的动态| www.999成人在线观看| 国产毛片a区久久久久| 日本一二三区视频观看| 国产不卡一卡二| 99久国产av精品| 国产精品三级大全| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 久久精品综合一区二区三区| 午夜两性在线视频| 91麻豆av在线| 90打野战视频偷拍视频| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 亚洲av美国av| 啦啦啦韩国在线观看视频| 免费看十八禁软件| 一级a爱片免费观看的视频| 校园春色视频在线观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 免费在线观看影片大全网站| bbb黄色大片| 深夜精品福利| 亚洲av二区三区四区|