新型螺環(huán)苯并呋喃酮-六氫山酮素-吡啶類化合物的非對映選擇性合成

王維娜, 張 磊, 劉雄利, 張 敏, 彭禮軍

(貴州大學(xué) 西南藥食兩用資源開發(fā)利用技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心，貴州 貴陽 550025)

根據(jù)新藥設(shè)計(jì)理論中的藥物優(yōu)勢骨架拼接理念[1-3]，把多個(gè)藥物優(yōu)勢骨架拼接成一個(gè)潛在生物活性的雜合骨架分子,有可能解決原有骨架療效不高的缺陷，在新藥研究中是重要的研究方向。(1)六氫山酮素骨架在藥物分子和天然產(chǎn)物中普遍存在。例如天然產(chǎn)物分子Diversonol, Desoxydiversonol和4-Dehydroxydiversinol共享一個(gè)六氫山酮素骨架單元，該類骨架化合物在解除病痛中起著重要作用[4-6]；(2)螺環(huán)苯并呋喃酮類化合物[7-11],如Rosmadial和Ferrubietolide等，在生物制藥領(lǐng)域有極其重要的應(yīng)用價(jià)值。因此，將六氫山酮素骨架拼接到螺環(huán)苯并呋喃酮骨架上，合成了一系列具備潛在生物活性的螺環(huán)苯并呋喃酮-六氫山酮素-吡啶類化合物，可以為生物活性篩選提供化合物基礎(chǔ)，對制藥行業(yè)具有重要的適用價(jià)值。

文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，以吡啶查爾酮(2)作為Michael受體，與苯并呋喃酮-色酮合成子(1)[12-15]發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)的研究尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。本文以苯并呋喃酮-色酮合成子1和吡啶查爾酮2為原料，在DBU催化下，在二氯甲烷中發(fā)生Michael/Michael加成關(guān)環(huán)反應(yīng)，非對映選擇性合成了11個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的螺環(huán)苯并呋喃酮-六氫山酮素-吡啶類化合物(3a～3k, Scheme 1)，產(chǎn)率為46%～65%，dr值為6/1～11/1,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，并進(jìn)一步通過單晶確定了化合物3g的相對構(gòu)型。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3k的合成(以3a為例)

在反應(yīng)管中依次加入苯并呋喃酮-色酮合成子1a58.4 mg(0.20 mmol)，吡啶查爾酮2a62.7 mg(0.30 mmol)，催化劑DBU6.1 mg(20 mol %，0.04 mmol)和二氯甲烷2.0 mL，攪拌反應(yīng)12 h(TLC檢測)。經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=7/1]純化得化合物3a65.1 mg。

用類似的方法合成3b～3k。

3a: 淡黃色固體,m.p.187.2～188.7 ℃，產(chǎn)率65%, 10/1dr;1H NMRδ: 2.28～2.35(m, 1H), 2.56(d,J=11.2 Hz, 1H), 3.42～3.48(m, 1H), 3.76(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.92～4.98(m, 1H), 5.83～5.85(m, 1H), 6.62～6.80(m, 7H), 6.93～6.96(m, 1H), 7.19～7.23(m, 2H), 7.31～7.35(m, 2H), 7.59～7.62(m, 2H), 7.81(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.68(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 27.4, 41.9, 48.9, 50.7, 63.2, 79.7, 109.0, 115.6, 118.4, 119.6, 119.7, 121.8, 123.2, 124.8, 124.9, 125.2, 125.3, 126.0, 126.9, 127.1, 131.9, 133.7, 134.4, 146.5, 150.5, 150.9, 158.4, 175.2, 189.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H23NO5Na{[M+Na]+}524.1468, found 524.1468。

3b: 淡黃色固體,m.p.212.2～213.5 ℃，產(chǎn)率61%, 7/1dr;1H NMRδ: 1.93(s, 3H), 2.27～2.33(m, 1H), 2.52～2.57(m, 1H), 3.40～3.47(m, 1H), 3.74(d,J=12.4 Hz, 1H), 4.88～4.94(m, 1H), 5.80(s, 1H), 6.49(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.57～6.63(m, 3H), 6.82～6.84(m, 1H), 6.93～6.97(m, 1H), 7.22～7.25(m, 2H), 7.30～7.37(m, 2H), 7.60～7.66(m, 2H), 7.80～7.82(m, 1H), 7.90～7.93(m, 1H), 8.68(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 19.8, 28.7, 43.2, 49.8, 52.1, 64.6, 81.1, 110.3, 116.9, 119.7, 120.9, 121.1, 123.1, 124.5, 126.2, 127.3, 127.5, 128.0, 128.4, 130.2, 135.0, 135.7, 136.1, 147.8, 151.8, 152.3, 159.8, 176.6, 190.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C33H25NO5Na{[M+Na]+}538.1625, found 538.1629。

3c: 淡黃色固體,m.p.110.2～111.9 ℃，產(chǎn)率52%, 7/1dr;1H NMRδ: 2.25(s, 3H), 2.32-2.38(m, 1H), 2.53-2.58(m, 1H), 3.46～3.53(m, 1H), 4.07(d,J=12.4 Hz, 1H), 4.96～5.01(m, 1H), 5.77(s, 1H), 6.18～6.22(m, 1H), 6.27(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.60～6.63(m, 1H), 6.67(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.78(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.87～6.89(m, 1H), 6.94～6.97(m, 1H), 7.26～7.36(m, 4H), 7.53(d,J=5.6 Hz, 2H), 7.82(d,J=6.8 Hz, 1H), 7.99～8.01(m, 1H), 8.60(d,J=4.8 Hz, 1H);13C NMRδ: 18.9, 28.7, 43.2, 44.1, 51.3, 64.8, 80.8, 110.5, 117.0, 120.7, 120.9, 123.2, 123.3, 124.8, 126.0, 126.2, 126.3, 127.3, 127.8, 128.6, 129.4, 131.5, 135.0, 135.6, 136.4, 147.7, 152.1, 152.3, 159.9, 176.7, 190.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C33H25NO5Na{[M+Na]+}538.1625, found 538.1631。

3d: 淡黃色固體,m.p.181.2～182.5 ℃，產(chǎn)率47%, 9/1dr;1H NMRδ: 2.30～2.37(m, 1H), 2.52～2.57(m, 1H), 3.42～3.52(m, 1H), 4.00～4.05(m, 1H), 4.97～5.00(m, 1H), 5.72(s, 1H), 6.13(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.66(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.88～6.98(m, 2H), 7.27～7.32(m, 3H), 7.45～7.47(m, 1H), 7.51～7.55(m, 2H), 7.64～7.66(m, 1H), 7.81～7.84(m, 1H), 7.98～8.01(m, 1H), 8.60(d,J=4.8 Hz, 1H);13C NMRδ: 17.5, 19.0, 28.1, 42.6, 43.2, 50.7, 63.9, 80.2, 109.8, 116.3, 120.2, 123.5, 124.2, 125.3, 126.5, 127.2, 127.8, 129.3, 129.5, 134.3, 135.1, 135.7, 146.9, 151.1, 151.6, 159.1, 165.4, 176.0; HR-MS(ESI-TOF) m/z: Calcd. for C34H27NNaO5{[M+Na]+}552.1781, found 552.1784。

3e: 淡黃色固體,m.p.178.9～179.1 ℃，產(chǎn)率60%, 6/1dr;1H NMRδ: 2.27～2.33(m, 1H), 2.54～2.59(m, 1H), 3.40～3.47(m, 1H), 3.75(d,J=11.6 Hz, 1H), 4.87-4.93(m, 1H), 5.79～5.80(m, 1H), 6.38～6.42(m, 2H), 6.63(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.68～6.72(m, 2H), 6.85～6.87(m, 1H), 6.94～7.02(m, 2H), 7.24～7.28(m, 2H), 7.31～7.40(m, 2H), 7.62～7.69(m, 2H), 7.81～7.83(m, 1H), 7.91～7.93(m, 1H), 8.68(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 28.7, 43.2, 49.4, 52.1, 64.6, 80.9, 110.5, 113.5(d,JCF= 21.4 Hz), 116.9, 119.7, 121.0, 121.1, 122.5, 123.2, 123.4, 124.4, 126.3(d,JCF= 24.3 Hz), 127.1, 128.6, 129.9, 135.0, 135.9, 147.9, 151.8, 159.7, 176.4, 190.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H22FNNaO5{[M+Na]+}542.1374, found 542.1371。

3f: 淡黃色固體,m.p.123.3～124.5 ℃，產(chǎn)率55%, 8/1dr;1H NMRδ: 2.13～2.15(m, 1H), 2.65～2.68(m, 1H), 3.93～3.95(m, 1H), 4.10～4.13(m, 1H), 4.83～4.85(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.42～6.45(m, 1H), 6.60～6.72(m, 4H), 6.92～7.07(m, 3H), 7.34～7.42(m, 4H), 7.61～7.67(m, 2H), 7.79(s, 1H), 8.70(s, 1H);13C NMRδ: 28.7, 40.8, 42.1, 50.3, 64.6, 81.1, 109.1, 113.6(d,JCF=23.1 Hz), 117.0, 119.6, 120.8(d,JCF=22.3 Hz), 122.6, 122.8, 123.2, 126.1, 126.2, 127.8, 128.0, 128.2, 134.9, 135.5, 148.0, 151.1, 152.1, 159.8, 176.5, 191.6, 200.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H22NO5FNa{[M+Na]+}542.1374, found 542.1377。

3g: 淡黃色固體,m.p.192.3～193.8 ℃，產(chǎn)率53%, 7/1dr;1H NMRδ: 2.38～2.45(m, 1H), 2.56～2.60(m, 1H), 3.44～3.52(m, 1H), 4.57(d,J=12.8 Hz, 1H), 5.04～5.09(m, 1H), 5.71～5.73(m, 1H), 6.60～6.64(m, 1H), 6.38～6.41(m, 1H), 6.66～6.71(m, 2H), 6.88～6.91(m, 1H), 6.95～6.98(m, 1H), 7.02～7.04(m, 1H), 7.27～7.37(m, 3H), 7.55～7.65(m, 3H), 7.82～7.84(m, 1H), 7.97～7.99(m, 1H), 8.59(d,J=4.3 Hz, 1H);13C NMRδ: 28.7, 43.2, 44.3, 50.9, 64.6, 80.4, 110.6, 116.9, 119.8, 120.9, 123.2, 124.1, 124.7, 126.2, 127.2, 127.7, 127.8, 128.8, 128.9, 129.9, 130.9, 135.0, 135.7, 147.7, 152.0, 159.8, 175.4, 190.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H22NO5ClNa{[M+Na]+}558.1079, found 558.1084。

3h: 淡黃色固體,m.p.125.9～126.8 ℃，產(chǎn)率46%, 8/1dr;1H NMRδ: 2.13～2.20(m, 1H), 2.63～2.67(m, 1H), 3.89～3.97(m, 1H), 4.31(d,J=12.4 Hz, 1H), 4.84～4.90(m, 1H), 6.12～6.18(m, 1H), 6.60(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.75～6.82(m, 3H), 6.91～6.95(m, 1H), 7.02～7.06(m, 1H), 7.09～7.13(m, 1H), 7.29～7.48(m, 4H), 7.61～7.65(m, 1H), 7.70(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.79(d,J=7.6 Hz, 1H), 8.65(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 28.7, 42.0, 44.3, 50.4, 62.8, 80.7, 109.3, 116.9, 123.0, 125.9, 126.3, 128.0, 129.1, 134.9, 135.7, 148.0, 150.9, 152.0, 159.8, 176.5, 191.5, 200.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H21NO5Cl2Na{[M+Na]+}592.0689, found 592.0686。

3i: 淡黃色固體,m.p.126.9～127.4 ℃，產(chǎn)率66%, 10/1dr;1H NMRδ: 2.26～2.33(m, 1H), 2.53～2.58(m, 1H), 3.39～3.47(m, 1H), 3.75(d,J=12.8 Hz, 1H), 4.85～4.90(m, 1H), 5.81(s, 1H), 6.60～6.63(m, 3H), 6.84～6.88(m, 3H), 6.93～6.97(m, 1H), 7.24～7.28(m, 2H), 7.31～7.35(m, 1H), 7.38～7.41(m, 1H), 7.64～7.71(m, 2H), 7.80～7.82(m, 1H), 7.90～7.92(m, 1H), 8.69(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 28.7, 43.1, 49.5, 51.9, 64.6, 81.0, 110.6, 116.9, 119.7, 120.9, 121.0, 121.2, 123.3, 123.4, 124.4, 124.5, 126.2, 126.5, 126.9, 128.7, 129.8, 129.9, 132.5, 135.0, 135.9, 147.9, 151.8, 152.0, 159.7, 176.3, 190.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H22NO5BrNa{[M+Na]+}602.0574, found 602.0570。

3j: 淡黃色固體,m.p.198.1～199.7 ℃，產(chǎn)率62%, 10/1dr;1H NMRδ: 2.27～2.33(m, 1H), 2.54～2.58(m, 1H), 3.39～3.46(m, 1H), 3.76(d,J=12.8 Hz, 1H), 4.85～4.91(m, 1H), 5.83(s, 1H), 6.53(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.69～6.71(m, 4H), 6.76～6.79(m, 1H), 6.81～6.83(m, 1H), 7.13～7.15(m, 1H), 7.19(s, 1H), 7.22～7.26(m, 2H), 7.34～7.37(m, 1H), 7.58～7.64(m, 3H), 7.93～7.95(m, 1H), 8.68～8.69(m, 1H);13C NMRδ: 20.4, 32.2, 44..3, 51.2, 53.1, 65.6, 82.1, 111.3, 117.7, 120.3, 122.1, 124.1, 125.6, 126.8, 127.3, 127.6, 128.4, 129.3, 129.5, 131.4, 134.3, 136.9, 137.1, 148.8, 152.8, 153.2, 158.9, 177.6, 191.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C33H25NO5Na{[M+Na]+}538.1625, found 538.1625。

3k: 淡黃色固體,m.p.203.5～205.0 ℃，產(chǎn)率51%, 11/1dr;1H NMRδ: 1.93(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.28～2.32(m, 1H), 2.52～2.57(m, 1H), 3.37～3.45(m, 1H), 3.73(d,J=12.8 Hz, 1H), 4.84～4.89(m, 1H), 5.78(s, 1H), 6.48～6.53(m, 1H), 6.59(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82～6.84(m, 1H), 7.12～7.15(m, 1H), 7.22～7.25(m, 1H), 7.34～7.38(m, 1H), 7.60～7.66(m, 3H), 7.92～7.94(m, 1H), 8.70(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 18.7, 19.1, 28.0, 42.5, 49.0, 51.4, 63.8, 80.4, 109.5, 115.9, 118.6, 120.4, 122.3, 123.8, 125.0, 125.5, 126.5, 126.8, 127.3, 127.6, 129.5, 129.6, 135.0, 135.3, 135.4, 147.0, 151.1, 151.5, 157.2, 175.9, 190.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H27NO5Na{[M+Na]+}552.1781, found 552.1787。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

表1為反應(yīng)條件的優(yōu)化。由表1可知，該反應(yīng)不能在無催化劑條件下進(jìn)行。對有機(jī)堿小分子催化劑和溶劑進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)以三級胺DBU作催化劑，二氯甲烷作溶劑，12 h內(nèi)能反應(yīng)完全，產(chǎn)率達(dá)到65%,非對映選擇性為10/1 dr。在其它三級胺催化劑作用下(DABCO, Et3N和DMAP)，產(chǎn)率降低。此外，篩選溶劑時(shí)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在極性溶劑中非對映選擇性降低。隨后對反應(yīng)底物進(jìn)行擴(kuò)展。結(jié)果表明，在DBU催化、二氯甲烷中反應(yīng)12 h，產(chǎn)率為46%～65%，dr值為6/1～11/1。反應(yīng)有少量的副產(chǎn)物產(chǎn)生,主要為未關(guān)環(huán)的反應(yīng)中間體。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 化合物3g的單晶分析

在無水乙醇溶劑中培養(yǎng)了3g的單晶，并分析了3g(白色晶體，CCDC: 2112850)的結(jié)構(gòu)。圖1為化合物3g的單晶結(jié)構(gòu)圖。由圖1可知，化合物3g屬triclinic晶系，P-1空間群，晶胞參數(shù)a=7.7288(4) ?，b=10.5760(6) ?，c=16.3633(9) ?，α=92.045(4)°，β=98.118(4)°，γ=103.085(4)°。

圖1 化合物3g的單晶結(jié)構(gòu)

2.3 反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)文獻(xiàn)[16-20]和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，推測反應(yīng)機(jī)理如Scheme 2所示：在有機(jī)堿DBU的催化下，苯并呋喃酮-色酮合成子1與吡啶查爾酮2發(fā)生Michael/Michael加成關(guān)環(huán)反應(yīng), 得目標(biāo)產(chǎn)物螺環(huán)苯并呋喃酮-六氫山酮素-吡啶類化合物3。

Scheme 2

基于新的方法學(xué)研究，非對映選擇性合成了11個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的螺環(huán)苯并呋喃酮-六氫山酮素-吡啶類化合物3a～3k。該類化合物含有連續(xù)5個(gè)立體中心，包含一個(gè)具有潛在生物活性的六氫山酮素骨架和苯并呋喃酮骨架，可以為生物活性篩選提供化合物基礎(chǔ)。相關(guān)藥理活性的研究正在進(jìn)行中。