抗高血壓藥物維拉帕米的合成

李旻玥, 宋榮聰, 任 杰, 胡 昆

(常州大學(xué) 藥學(xué)院,江蘇 常州 213164)

高血壓(Hypertension,HTN)是世界范圍內(nèi)最普遍的慢性病,其特征為全身動(dòng)脈血壓升高,可伴有心、腦、腎等器官造成損傷的臨床綜合征,也是心血管疾病[1](CVD)的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素之一。高血壓發(fā)病的主要因素或假說(shuō)有以下幾種：年齡[2]、遺傳[3]、環(huán)境因素[4]、交感神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)說(shuō)[5]、血管反應(yīng)性學(xué)說(shuō)[6]、腎微血管疾病假說(shuō)[7]、尿酸因子學(xué)說(shuō)[8]等。

維拉帕米(Verapamil)是由德國(guó)Knoll制藥公司原研,1963年以商品名Isoptin[9]在德國(guó)上市。維拉帕米可以抗心律失常和抗心絞痛,廣泛用于原發(fā)性高血壓[10]的治療。與高血壓的其他藥物相比,維拉帕米具有顯著優(yōu)點(diǎn)[11-12]：(1)降壓作用強(qiáng),且能持久有效地控制血壓水平[13];(2)副作用小,安全方便[14];(3)顯著較少腦卒中事件。因此維拉帕米成為治療高血壓最有價(jià)值的藥物。

本文對(duì)國(guó)內(nèi)外維拉帕米合成方法做了總結(jié),主要有以下3種:(1)BASH公司[15]報(bào)道了一條維拉帕米的合成路線,該路線以愈創(chuàng)木酚為起始原料,經(jīng)O-甲基化、氯甲基化、氰化、C-烷基化得到關(guān)鍵中間體α-異丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈,再與N-(γ-氯丙基)-3,4-二甲氧基苯乙胺直接縮合得到去甲基化維拉帕米,最后進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物維拉帕米,總收率為11.3%。該路線的起始原料較為便宜,但在3,4-二甲氧基苯乙腈的合成過(guò)程中需用到劇毒試劑氰化鈉。此外,在合成中間體3,4-二甲氧基苯乙胺時(shí),需用到高壓條件,對(duì)設(shè)備要求較高。(2)德國(guó)Knoll公司[16]提出了一條同樣是以愈創(chuàng)木酚為起始原料的合成路線。該路線在合成α-異丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈時(shí)與直接合成法類似,都是經(jīng)過(guò)O-甲基化、氯甲基化、氰化、C-烷基化四步得到,再經(jīng)過(guò)C-烷基化、脫保護(hù)得到關(guān)鍵中間體α-(γ-丙基醛)-α-異丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈,最后與3,4-二甲氧基苯乙胺經(jīng)醛胺縮合、N-甲基化、成鹽反應(yīng)得到終產(chǎn)物鹽酸維拉帕米,總收率為11.6%。此路線在合成3,4-二甲氧基苯乙腈時(shí),同樣不可避免地用到了劇毒試劑氰化鈉。此外,在兩次C-烷基化的過(guò)程中需用到大量的NaNH2使得后處理繁瑣,且對(duì)環(huán)境和安全都存在著隱患,而且3-氯丙醛二乙縮醛生產(chǎn)繁瑣,難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)?；?。(3)Lothar等[17]提出了一條以α-異丙基-3,4-二甲氧基氯化芐為起始原料的合成路線。該路線經(jīng)氰化、Michael加成、腈胺縮合得到終產(chǎn)品維拉帕米,總收率為42.8%。該路線起始原料較為昂貴且不易得到,在氰化過(guò)程中還是要用到劇毒試劑氰化鈉,此外合成終產(chǎn)品時(shí)需用到高壓條件,對(duì)設(shè)備要求較高,增加了生產(chǎn)成本。

本文設(shè)計(jì)了一條新的維拉帕米的合成路線。以3,4-二甲氧基苯乙酸(8)為原料,經(jīng)過(guò)?；磻?yīng)生成3,4-二甲氧基苯乙酰胺(7);7經(jīng)脫水反應(yīng)得到3,4-二甲氧基苯乙腈(6);6與2-溴丙烷經(jīng)烷基化反應(yīng)生成中間體α-異丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈(5);再以3,4-二甲氧基苯乙酸(8)為原料,經(jīng)?；磻?yīng)生成N-甲基-3,4-二甲氧基苯乙酰胺(4);4經(jīng)還原反應(yīng)生成N-甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺(3);3與1-溴-3氯丙烷經(jīng)烷基化反應(yīng)生成中間體N-(γ-氯丙基)-N-甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺(2),最后中間體2和α-異丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈(5)經(jīng)縮合反應(yīng)生成最終目標(biāo)產(chǎn)物維拉帕米(1, Scheme 1),總收率為38.6%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。該合成路線主要有以下創(chuàng)新點(diǎn)：(1)起始原料及使用的試劑廉價(jià)較為易得;(2)操作簡(jiǎn)便,反應(yīng)條件溫和,避免使用劇毒試劑,且后處理簡(jiǎn)便,不用柱層析;(3)各步反應(yīng)收率較高,重復(fù)性好。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance III 400/500 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo),DMSO或CDCl3為溶劑)。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)7的合成

向250 mL圓底燒瓶中加入3,4-二甲氧基苯乙酸(8)10.00 g(50.97 mmol),然后加入50 mL氯化亞砜將其溶解,回流反應(yīng)1 h。減壓蒸干氯化亞砜得黃色油狀液體,然后用乙腈20 mL將其溶解,逐滴加入50 mL冰浴下的氨水中,30 min后反應(yīng)結(jié)束。減壓蒸干乙腈,有白色固體析出,抽濾,濾餅用水(3×50 mL)洗滌,真空干燥得到白色固體79.29 g,收率93.4%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 6.98～6.69(m, 3H), 6.04(s, 1H), 5.53(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.52(s, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 174.16, 149.25, 148.35, 127.33, 121.57, 112.35, 111.50, 55.94, 55.91, 42.94。

(2)6的合成

向250 mL圓底燒瓶中加入79.00 g(46.11 mmol),用甲苯50 mL將其溶解,然后加入五氧化二磷13.11 g(92.22 mmol),回流反應(yīng)1 h。加入水50 mL,用乙酸乙酯萃取(50 mL×3),合并有機(jī)相,飽和食鹽水(3×150 mL)洗滌濾液,收集有機(jī)相,無(wú)水硫酸鎂干燥,抽濾,減壓蒸干溶劑得黃色油狀物67.29 g,收率89.2%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.15～6.57(m, 3H), 3.91(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.71(s, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 149.39, 148.80, 122.14, 120.24, 118.19, 111.45, 110.92, 55.99, 55.98, 23.24。

(3)5的合成

將67.00 g(39.50 mmol)加入到100 mL圓底燒瓶中,用DMSO 5 mL溶解,然后依次加入TEBA 0.52 g(1.98 mmol), 50%氫氧化鈉溶液20 mL, 2-溴丙烷7.33 g(59.25 mmol)50 ℃反應(yīng)2 h。加入水50 mL,用乙酸乙酯萃取(3×50 mL),合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(3×150 mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,抽濾,濾餅減壓蒸干溶劑,殘余物用50%乙醇水溶液重結(jié)晶得白色固體57.64 g,收率88.4%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.06～6.60(m, 3H), 3.92(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.61(d,J=6.5 Hz, 1H), 2.11(dt,J=13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.06(d,J=6.7 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 149.13, 148.71, 127.36, 120.26, 120.10, 111.16, 110.75, 56.00, 55.96, 44.77, 33.87, 20.78, 18.97。

(4)4的合成

將3,4-二甲氧基苯乙酸(8)10.00 g(50.97 mmol)置于250 mL圓底燒瓶中,加入甲醇50 mL溶解,然后加入濃H2SO4(1 mL)回流反應(yīng)4 h。減壓蒸干甲醇得黃色油狀物,后用甲胺的醇溶液(50 mL)將其溶解,室溫反應(yīng)5 h。減壓蒸干溶劑,加入飽和NaHCO3水溶液(50 mL),用乙酸乙酯萃取(3×50 mL),合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(3×150 mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,抽濾,濾餅減壓蒸干溶劑得黃色固體49.52 g,收率89.3%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 6.99～6.64(m, 3H), 3.84(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.46(s, 2H), 2.72(d,J=4.9 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 172.00, 149.18, 148.23, 127.42, 121.61, 112.49, 111.48, 55.90, 55.86, 43.19, 26.45。

(5)3的合成

將NaBH46.56 g(172.06 mmol)置于250 mL圓底燒瓶中,加入干燥四氫呋喃50 mL溶解,冰浴下緩慢滴加BF3·Et2O 24.42 g(172.06 mmol)攪拌30 min,然后加入69.00 g(43.01 mmol)的干燥四氫呋喃溶液30 mL,室溫反應(yīng)6 h。加入適量甲醇淬滅反應(yīng),減壓旋干反應(yīng)液,加入2 M鹽酸調(diào)pH至2～3,用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取,合并水相,加入20%NaOH溶液調(diào)pH至12～13,用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(150 mL×3)洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,抽濾,濾液減壓蒸干溶劑得黃色油狀液體 7.53 g,收率89.5%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 6.77(dd,J=23.2 Hz, 7.8 Hz, 3H), 3.87(s, 3H), 3.85(s, 3H), 2.91～2.66(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.02(s, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 148.88, 147.40, 132.49, 120.56, 111.92, 111.27, 55.91, 55.82, 53.23, 36.27, 35.68。

(6)2的合成

將36.00 g(30.73 mmol)置于250 mL圓底燒瓶中,用DMF 30 mL溶解,然后依次加入碳酸鈉13.0 g(122.91 mmol)、 1-溴-3-氯丙烷7.32 g(46.10 mmol),室溫反應(yīng)8 h。加入水30 mL,加入2 M鹽酸調(diào)pH至2～3,用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取,合并水相,加入20% NaOH溶液調(diào)pH至12～13,用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(3×150 mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,抽濾,濾液減壓蒸干溶劑得黃色油狀液體26.91 g,收率82.5%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.00～6.60(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.59(t,J=6.5 Hz, 2H), 2.80～2.69(m, 2H), 2.67-2.52(m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.95(p,J=6.7 Hz, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 148.79, 147.29, 133.06, 120.50, 111.99, 111.21, 59.83, 55.93, 55.85, 54.37, 43.26, 42.27, 33.49, 30.36。

(7)1的合成

將55.00 g(22.80 mmol)置于100 mL圓底燒瓶中,用20 mL甲苯溶解,然后依次加入TEBA 0.32 g(1.14 mmol)、 KOH粉末10.20 g(182.40 mmol),最后在45 min內(nèi)滴加25.63 g(20.52 mmol)的甲苯溶液10 mL,氮?dú)獗Ｗo(hù)下90 ℃反應(yīng)4 h。加入水30 mL,加入2 M鹽酸調(diào)pH至2～3,用乙酸乙酯萃取(3×50 mL),合并水相,加入20% NaOH溶液調(diào)pH至12～13,用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(3×150 mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,抽濾,濾液減壓蒸干溶劑得黃色油狀液體15.40 g,收率52.4%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ： 7.01～6.62(m, 6H), 3.90(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 2.75～2.61(m, 2H), 2.51(t,J=7.5 Hz, 2H), 2.37(ddq,J=18.2 Hz, 12.3 Hz, 6.5 Hz, 5.9 Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 2.16 -2.04(m, 2H), 1.84(td,J=13.5 Hz, 13.0 Hz, 4.4 Hz, 2H), 1.57(tt,J=12.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 1.20(d,J=6.7 Hz, 3H), 0.80(d,J=6.7 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 148.96, 148.78, 148.22, 147.26, 133.05, 130.69, 120.49, 118.66, 111.97, 111.17, 111.04, 109.51, 59.54, 56.96, 55.98, 55.92, 55.89, 55.84, 53.39, 42.02, 37.95, 35.64, 33.27, 23.43, 19.00, 18.63。

2 結(jié)果與討論

2.1 6的反應(yīng)條件優(yōu)化

該反應(yīng)為酰胺脫水成氰基的反應(yīng),相關(guān)文獻(xiàn)[18-19]發(fā)現(xiàn),不同的脫水試劑和反應(yīng)溶劑對(duì)實(shí)驗(yàn)的收率有一定的影響。為了能找到合適的反應(yīng)條件,考察了不同脫水試劑和反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響。

(1) 脫水劑

以化合物75.1 mmol為原料,分析了不同脫水試劑對(duì)6收率的影響,所有收率均為3次平行實(shí)驗(yàn)的平均值,結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可知,當(dāng)選擇五氧化二磷為脫水試劑時(shí),產(chǎn)物6的收率最高(89.2%)。

表1 不同脫水試劑下6的收率

(2) 反應(yīng)溶劑

以化合物75.1 mmol為原料,2.0 eq.的五氧化二磷為脫水試劑,反應(yīng)溶劑的用量為15 mL,實(shí)驗(yàn)不同反應(yīng)溶劑對(duì)產(chǎn)物6收率的影響,所有收率均為3次平行實(shí)驗(yàn)的平均值,實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)表2。由表2可知,當(dāng)使用甲苯為溶劑時(shí),產(chǎn)物6的收率最高。

表2 不同溶劑下6的收率

2.2 合成5的反應(yīng)條件優(yōu)化

該反應(yīng)為C-烷基化反應(yīng),主要指有機(jī)化合物中碳原子上引入烷基的反應(yīng),常用的烷基化試劑有鹵代烴、醇、烯烴等。影響該反應(yīng)收率的主要因素有烷基化試劑、有機(jī)物自身結(jié)構(gòu)、催化劑、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時(shí)間等。主要考察不同催化劑和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響。

(1) 催化劑

以化合物65.6 mmol為原料,1.5 eq. 2-溴丙烷為烴化劑,氫氧化鈉水溶液(1/1)為堿,二甲亞砜3 mL為溶劑,反應(yīng)溫度為50 ℃,反應(yīng)時(shí)間為2 h,實(shí)驗(yàn)了催化劑對(duì)5收率的影響,所有收率均為3次平行實(shí)驗(yàn)的平均值,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可知,TEBA為催化劑時(shí),5的收率最高。

表3 不同催化劑下5的收率

(2) 反應(yīng)時(shí)間

以化合物65.6 mmol為原料,1.5 eq. 2-溴丙烷為烴化劑,0.05 eq. TEBA為催化劑,氫氧化鈉溶液(1/1)為堿,氯化亞砜3 mL為溶劑,反應(yīng)溫度為50 ℃,實(shí)驗(yàn)不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響,所有收率均為三次平行實(shí)驗(yàn)的平均值,實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)表4。由表4可知,當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為2 h時(shí),收率趨于最大值,當(dāng)再延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間后,收率承下降趨勢(shì),分析原因可能是產(chǎn)物5自己水解導(dǎo)致,因此該反應(yīng)的最優(yōu)時(shí)間為2 h。

表4 不同反應(yīng)時(shí)間下5的收率

2.3 合成3的反應(yīng)條件優(yōu)化

該反應(yīng)為酰胺的還原反應(yīng),在一些條件下,常伴有碳—氮鍵的斷裂生成醛,故還原劑和原料配比對(duì)收率起到關(guān)鍵的作用,為了尋找最佳的反應(yīng)收率,實(shí)驗(yàn)了不同還原劑和原料配比[r=n(硼氫化鈉-三氟化硼乙醚/n(4)]對(duì)反應(yīng)收率的影響。

(1) 還原劑[20-21]

以化合物44.8 mmol為原料,考察不同還原劑對(duì)3收率的影響,所有收率均為三次平行實(shí)驗(yàn)的平均值,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。從表5可以看出,當(dāng)選擇硼氫化鈉/三氟化硼乙醚為還原劑時(shí),反應(yīng)的效果最好,因此該反應(yīng)最好的還原劑為硼氫化鈉/三氟化硼乙醚體系。

表5 不同還原劑下3的收率

(2) 原料配比

以化合物44.8 mmol為原料,硼氫化鈉/三氟化硼乙醚為還原劑,實(shí)驗(yàn)了不同原料配比對(duì)3反應(yīng)收率的影響,所有收率均為三次平行實(shí)驗(yàn)的平均值,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6。從表6可以看出,當(dāng)原料配比為4時(shí),產(chǎn)品的收率趨于穩(wěn)定,再增加原料配比對(duì)收率影響不大,故選擇原料配比4為最佳的反應(yīng)條件。

表6 不同原料配比對(duì)3收率的影響

以3,4-二甲氧基苯乙酸為原料制得關(guān)鍵中間體α-異丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈(5);再以3,4-二甲氧基苯乙酸為原料,經(jīng)酰化、還原、N-烷烴化反應(yīng)得到N-(γ-氯丙基)-N-甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺(2);2與5經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)合成了最終產(chǎn)物維拉帕米,并對(duì)部分中間體的合成條件進(jìn)行了優(yōu)化,總收率為25.4%。與已有合成路線相比,該合成路線起始原料相對(duì)廉價(jià)易得、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、后處理簡(jiǎn)單,各步反應(yīng)收率較高,經(jīng)多次平行反應(yīng)證明重復(fù)性好,具有較好的應(yīng)用前景。