犀角地黃湯加味聯(lián)合司庫(kù)奇尤單抗注射液治療中重度銀屑病臨床研究

鄭明警，趙東瑞

溫州市中醫(yī)院，浙江 溫州 325000

銀屑病是一種多因素共同作用所致的慢性炎癥性皮膚病，主要表現(xiàn)為皮膚紅斑，并有銀白色鱗屑覆蓋，同時(shí)伴有皮膚灼熱、瘙癢、干裂等，其中以斑塊型較為常見。本病病程遷延，易反復(fù)發(fā)作，對(duì)患者的正常工作、生活均有較大影響[1]。根據(jù)皮損嚴(yán)重程度，臨床將銀屑病分為輕度、中度、重度，中重度銀屑病治療難度大，尚缺乏特異性療法。司庫(kù)奇尤單抗注射液為靶向免疫調(diào)節(jié)劑，可通過抑制炎性細(xì)胞因子、趨化因子生成，減少角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖、分化，產(chǎn)生治療作用，臨床多將其用于治療中重度銀屑病，并取得了一定進(jìn)展[2-3]。但司庫(kù)奇尤單抗注射液可能導(dǎo)致部分患者皮膚干燥程度增加，甚至?xí)又夭∏閇4]。銀屑病歸屬于中醫(yī)學(xué)白疕范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血熱是白疕的主要病因，在七情內(nèi)傷、嗜食辛辣或外感風(fēng)熱之邪等因素作用下，心火內(nèi)生，或郁而化熱，或血熱內(nèi)蘊(yùn)，熱盛則生風(fēng)，內(nèi)不得泄，外不得發(fā)，毒邪外壅而發(fā)為白疕。臨床多從血分論治，辨證分型以血熱證、血燥證、血瘀證為主，其中以血熱證多見。治療當(dāng)以清熱涼血、解毒消斑為基本原則。犀角地黃湯出自《備急千金要方》，為清熱劑，切中血熱證的基本病機(jī)。本研究觀察犀角地黃湯加味聯(lián)合司庫(kù)奇尤單抗注射液治療中重度銀屑病血熱證的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[5]制定。皮損邊界清楚，為暗紅色斑塊或浸潤(rùn)性紅斑，可伴有瘙癢，皮損上覆蓋銀白色鱗屑，鱗屑呈層狀、猶如蠟滴，刮去白色鱗屑后可露出淡紅色的半透明薄膜，刮除薄膜可見小出血點(diǎn)。輕度：銀屑病皮損面積和嚴(yán)重指數(shù)（PASI）評(píng)分＜12 分，不影響生活質(zhì)量；中度：PASI 評(píng)分12～24 分，影響生活質(zhì)量；重度：PASI 評(píng)分＞24 分，極其影響生活質(zhì)量。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[6-7]辨為血熱證。癥見皮疹呈點(diǎn)滴狀，顏色鮮紅，層層鱗屑，抓之有點(diǎn)狀出血，口干舌燥，咽喉疼痛，心煩易怒，大便干燥，小便黃赤，舌紅、苔薄黃，脈弦滑或數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18 歲；入組前2 周內(nèi)未接受銀屑病相關(guān)治療；患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)存在司庫(kù)奇尤單抗使用禁忌證，或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏；入組前4 周內(nèi)使用過免疫抑制劑；合并惡性腫瘤；合并其他皮膚疾??；妊娠期及哺乳期婦女；合并未控制的精神類疾病，無法配合治療；合并其他傳染性疾?。缓喜⒏文I功能障礙，影響藥物代謝。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)治療依從性差，未及時(shí)復(fù)診或按醫(yī)囑用藥，影響療效判定；治療過程中罹患其他疾病，如骨折、惡性腫瘤、中風(fēng)等，需退出研究；患者自行要求退出研究。

1.6 一般資料選取2021 年5 月—2022 年5 月在溫州市中醫(yī)院治療的64 例中重度銀屑病血熱證患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組32 例。觀察組因未及時(shí)復(fù)診剔除2 例，對(duì)照組因未及時(shí)復(fù)診剔除1 例，因不遵醫(yī)囑用藥剔除1 例，最終2 組均納入研究30 例。對(duì)照組男21 例，女9 例；年齡18～55 歲，平均（39.14±11.25）歲；病程3～8 年，平均（6.37±1.64）年；病情程度：中度14 例，重度16 例。觀察組男18 例，女12 例；年齡20～54 歲，平均（38.63±10.87）歲；病程3～8 年，平均（6.42±1.59）年；病情程度：中度16 例，重度14 例。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲溫州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：WZY2023-LW-024-01）。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組給予司庫(kù)奇尤單抗注射液（Novartis Pharma Stein AG，批準(zhǔn)文號(hào)S20190023，規(guī)格1 mL∶150 mg）皮下注射，每周給藥1 次，每次300 mg，治療4 周，之后每個(gè)月給藥1 次，每次300 mg，共治療2 個(gè)月。

2.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予犀角地黃湯加味治療。處方：水牛角20 g，牡丹皮、土茯苓、生地黃、赤芍、荊芥、金銀花各15 g，連翹12 g，地膚子9 g，甘草6 g。每天1 劑，每劑600 mL，早晚分服，每次300 mL。隨證加減：咽喉疼痛甚者加板藍(lán)根、射干、玄參各15 g；大便干結(jié)甚者加生大黃10 g。每周復(fù)診，根據(jù)臨床證候加減藥物和劑量，治療2 個(gè)月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②病情嚴(yán)重程度。治療前后采用PASI 評(píng)分評(píng)估。頭、上肢、軀干、下肢部位皮損面積分別計(jì)0～6 分，各部分紅斑、鱗屑、浸潤(rùn)癥狀程度計(jì)0～4 分，總分=皮損面積×0.1×頭部（紅斑+鱗屑+浸潤(rùn)）+皮損面積×0.2×上肢（紅斑+鱗屑+浸潤(rùn)）+皮損面積×0.3×軀干（紅斑+鱗屑+浸潤(rùn)）+皮損面積×0.4×下肢（紅斑+鱗屑+浸潤(rùn)）?？偡?～72 分，得分越高表明病情越嚴(yán)重[8]。③生活質(zhì)量。治療前后采用皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）評(píng)估。量表包括皮膚疼痛或瘙癢、因皮膚問題而感到尷尬和沮喪、因皮膚問題影響出行、因皮膚問題影響著裝、因皮膚問題影響社交、因皮膚問題影響運(yùn)動(dòng)、因皮膚問題影響親密關(guān)系、因皮膚問題影響睡眠、因皮膚問題造成生活不便等10 個(gè)條目，各條目均計(jì)0～3 分，總分0～30 分，得分越高表示生活質(zhì)量越差[9]。④炎癥因子水平。治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-17A（IL-17A）、白細(xì)胞介素-23（IL-23）水平。⑤不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)治療2 個(gè)月后，參考文獻(xiàn)[10]制定。顯效：皮損大部分消失，PASI 評(píng)分降低≥70%；有效：皮損有所改善，PASI 評(píng)分降低30%～69%；無效：未滿足上述任一標(biāo)準(zhǔn)。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。觀察組總有效率93.33%，高于對(duì)照組73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例

4.3 2 組治療前后PASI、DLQI 評(píng)分比較見表2。治療前，2 組PASI、DLQI 評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組PASI、DLQI 評(píng)分均較治療前降低，觀察組PASI、DLQI 評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后PASI、DLQI 評(píng)分比較（±s） 分

表2 2 組治療前后PASI、DLQI 評(píng)分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別例數(shù)30 30觀察組對(duì)照組t 值P 值PASI 評(píng)分治療前21.87±17.21 23.83±16.33 0.454 0.651治療后9.47±10.36①15.53±12.69①2.028 0.047 DLQI 評(píng)分治療前15.93±5.64 15.80±5.31 0.094 0.925治療后7.33±3.24①9.97±4.20①2.723 0.001

4.4 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較見表3。治療前，2 組血清IL-6、IL-17A、IL-23 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清IL-6、IL-17A、IL-23 水平均較治療前降低，觀察組血清IL-6、IL-17A、IL-23 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s） pg/mL

表3 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s） pg/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)30 30 IL-6治療前54.35±20.26 53.91±21.24 0.319 0.375 IL-17A治療前29.13±4.52 28.97±4.68 0.135 0.893 IL-23治療前187.54±21.37 190.82±20.48 0.607 0.546治療后116.53±12.84①134.97±15.12①5.092＜0.001治療后25.23±14.82①29.81±15.14①1.743 0.042治療后11.72±1.86①14.35±1.84①5.506＜0.001

4.5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表4。不良反應(yīng)發(fā)生率觀察組6.67%，對(duì)照組3.33%，2 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例

5 討論

銀屑病是臨床常見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病，治療難度大，患者常終身罹患[11]。目前關(guān)于銀屑病的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，中重度銀屑病臨床癥狀明顯，嚴(yán)重影響患者的日常學(xué)習(xí)、工作和生活，故需采取有效方法予以治療[12]。臨床常用甲氨蝶呤、環(huán)孢素、維A 酸及生物制劑等藥物進(jìn)行治療，其中生物制劑與化學(xué)合成藥物比較，更具有藥理特性和特異性，在伴有明顯癥狀的中重度銀屑病治療中顯現(xiàn)出較好的應(yīng)用前景。司庫(kù)奇尤單抗為我國(guó)醫(yī)保目錄中的生物制劑類藥物，其可與IL-17A 選擇性結(jié)合，阻斷炎癥因子與細(xì)胞表面受體的相互作用，從而抑制促炎細(xì)胞因子、趨化因子釋放，減少角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖、分化，發(fā)揮治療作用[4]。生物制劑類藥物可能造成一定不良反應(yīng)，如蕁麻疹、咳嗽、腹瀉等[13]。

銀屑病歸屬于中醫(yī)學(xué)白疕范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，患者素體虛弱、飲食失節(jié)、七情內(nèi)傷，復(fù)感風(fēng)熱等外邪，內(nèi)外之邪相合，阻于肌膚，蘊(yùn)于血分，易發(fā)為本病。隨病情進(jìn)展，耗傷營(yíng)血，陰血虧虛，生風(fēng)化燥，肌膚失養(yǎng)，致病情不斷加重。血熱證是白疕的主要證型，中醫(yī)皮膚病專家趙炳南認(rèn)為“血分有熱”為白疕的主要病因，其形成與多種因素有關(guān)，如七情內(nèi)傷可導(dǎo)致氣機(jī)壅滯，郁久化火，致心火亢盛，或恣食肥甘厚味以致脾胃失和，氣機(jī)不暢，郁久化熱，或外感風(fēng)熱之邪，致血熱內(nèi)盛，熱盛則生風(fēng)化燥，外發(fā)肌膚。血熱既是銀屑病發(fā)生的內(nèi)在因素，又是疾病加重的推動(dòng)因素，貫穿疾病始終，治療應(yīng)采取清熱、解毒、涼血之法[14-15]。因犀角取自瀕危野生動(dòng)物，被禁止藥用，故用水牛角代替，水牛角涼血解毒，使火平熱降，毒解則血寧。生地黃涼血、滋陰、生津，助水牛角清熱涼血，又能止血，以復(fù)已失之陰血，以治熱入營(yíng)血。赤芍、牡丹皮清熱涼血、活血散瘀。上4 味合用，涼血與活血散瘀并用，熱清、血寧而無耗血、動(dòng)血。金銀花、連翹等輕清宣透之品可透熱轉(zhuǎn)氣。土茯苓清熱利濕。地膚子祛風(fēng)止癢。荊芥解表透疹。甘草調(diào)和諸藥。全方合用，共奏清熱、涼血、解毒功效。咽喉疼痛甚者加板藍(lán)根、射干、玄參，加強(qiáng)清熱涼血、滋陰降火之功；大便干結(jié)甚者加生大黃，可清熱瀉火，使熱有出路。

研究表明，近30 年中醫(yī)治療尋常型銀屑病血熱證用藥以清熱解毒、涼血活血為基本原則，其中以生地黃、牡丹皮、赤芍、金銀花、土茯苓等使用頻次最高[16]。地黃中含2，5-二羥基苯乙酮成分，可抑制促炎細(xì)胞因子釋放，其含有的多糖成分具有免疫調(diào)節(jié)活性[17]。連翹中含有的酯苷A 成分具有抑菌作用，含有的槲皮素成分有抗病毒活性，連翹甲醇提取物有消炎、鎮(zhèn)痛功效[18]。金銀花中含有黃酮類、環(huán)烯醚萜類、有機(jī)酸類等多種化學(xué)成分，具有抗炎、解熱、改善免疫功能、抗氧化等藥理活性[19]。荊芥揮發(fā)油能通過多途徑達(dá)到抗炎功效，減少炎癥反應(yīng)對(duì)皮膚組織造成的損傷，荊芥醇提取物可發(fā)揮抗菌、抗病毒作用，并可增強(qiáng)機(jī)體免疫力[20]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組PASI、DLQI 評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。表明犀角地黃湯加味聯(lián)合司庫(kù)奇尤單抗注射液治療中重度銀屑病血熱證，能促進(jìn)病情改善，提高療效及患者的生活質(zhì)量。有研究表明，炎癥因子水平與銀屑病的發(fā)生及病情活動(dòng)呈明顯相關(guān)性[21-22]。IL-6 是多效應(yīng)炎性因子，可刺激T 細(xì)胞、B 細(xì)胞分化，誘導(dǎo)急性期反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生；T 淋巴細(xì)胞在銀屑病的發(fā)生中具有重要作用，輔助性T 細(xì)胞17（Th17）的生成通路被稱為IL-23/IL-17 炎性反應(yīng)軸，通過IL-17、IL-23 等細(xì)胞因子發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)；IL-23 在Th17 細(xì)胞的增殖、維持及免疫應(yīng)答中起著促進(jìn)作用，銀屑病患者皮損處可檢測(cè)到大量IL-23 樹突細(xì)胞，IL-23/IL-17 炎性反應(yīng)軸在銀屑病發(fā)生、發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，可作為疾病治療的參考指標(biāo)[23-24]。治療后，觀察組血清IL-6、IL-17A、IL-23 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。表明犀角地黃湯加味聯(lián)合司庫(kù)奇尤單抗注射液有確切抗炎作用，可能與方中金銀花、生地黃等中藥中所含化學(xué)成分具有抗炎活性有關(guān)。治療期間，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明本研究所用療法安全性較好。

綜上，犀角地黃湯加味聯(lián)合司庫(kù)奇尤單抗注射液治療中重度銀屑病血熱證可以提高臨床療效，改善患者的皮損癥狀和生活質(zhì)量，抑制炎癥反應(yīng)，安全性較高，值得臨床借鑒。