中藥干預(yù)心肌能量代謝重編程防治心衰的研究進展*

邊曉紅 劉曉娜 馮利民△

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250）

心力衰竭嚴重威脅人類的生命和健康，是全球關(guān)注的健康問題。據(jù)統(tǒng)計，心力衰竭患病率呈上升趨勢。在全球范圍，心力衰竭威脅著約6 430 萬人的健康［1］。因此，心力衰竭的預(yù)防與治療一直是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的核心問題。近年來研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞中廣泛存在代謝重編程現(xiàn)象，以滿足心肌細胞增殖與能量供給的需求，主要表現(xiàn)包括糖代謝以有氧糖酵解為主、氨基酸代謝異常、脂肪酸從頭合成等，可促進心力衰竭等相關(guān)心血管疾病的產(chǎn)生及發(fā)展。以心肌細胞代謝重編程為主要靶點，或為心力衰竭的預(yù)防和治療提供新的研究視角。與西藥相比，中藥具有多靶點、多成分、毒副作用小的特點，在心力衰竭治療方面具有獨特的優(yōu)勢。隨著中藥防治心力衰竭研究的日益深入，已發(fā)現(xiàn)多種中藥成分及復(fù)方在干預(yù)代謝重編程防治心力衰竭方面具有一定作用。

1 心肌能量代謝重編程概述

心臟是高能耗器官，心肌細胞正常的能量代謝是維持細胞活力和心臟泵功能的重要基礎(chǔ)。能量代謝障礙引起的心肌能量重構(gòu)能夠促進心肌細胞凋亡而進展為心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)，進而影響心肌的舒縮功能。因此，高效、充足和持續(xù)的能量供應(yīng)對于保證心臟的正常功能和確保血液泵送至全身至關(guān)重要。當(dāng)冠狀動脈血流不足時會發(fā)生心肌缺血，這不僅誘導(dǎo)心肌細胞凋亡等損傷，還會促使心肌細胞和身體的新陳代謝改變和能量供應(yīng)減少，進而影響心肌底物和氧氣的輸送。與此同時，為了應(yīng)對慢性應(yīng)激，心肌細胞發(fā)生病理性肥大，心臟也會產(chǎn)生能量代謝重編程，在繼發(fā)的結(jié)構(gòu)重構(gòu)中發(fā)揮重要作用［2］。心臟能量代謝由3 個相互關(guān)聯(lián)的部分組成：底物利用和轉(zhuǎn)移、氧化磷酸化、以及肌原纖維的ATP轉(zhuǎn)移和利用。這些成分的破壞或解偶聯(lián)可能導(dǎo)致心臟能量代謝紊亂。衰竭的心臟會經(jīng)歷廣泛的代謝重塑，包括脂肪酸氧化、糖酵解代謝途徑等［3］。這些能量代謝途徑的病理變化與信號傳導(dǎo)受損以及能量和氧化還原穩(wěn)態(tài)的改變密切相關(guān)。能量代謝途徑發(fā)生病理變化的同時也會進一步導(dǎo)致心臟收縮功能障礙。代謝網(wǎng)絡(luò)的這些復(fù)雜變化，尤其是在心力衰竭的晚期階段，是對血流動力學(xué)應(yīng)激的初級和代償性反應(yīng)以及與心功能障礙相關(guān)的適應(yīng)性和適應(yīng)不良心肌重塑的累積結(jié)果。因此，通過運用更加高效的心肌能量底物來改善心臟能量代謝，改善心功能的異常及結(jié)構(gòu)的重塑，這將成為防治心力衰竭的有效策略。

2 心肌能量代謝重編程的中醫(yī)學(xué)認識

中醫(yī)學(xué)中本無心力衰竭的病名?！督饏T要略》載“水停心下，甚者則悸，微者短氣”“心水者，其身重而少氣”。是以“心水”來記載心衰。在《備急千金要方》載“心衰則伏”。則提出“心衰”之名。根據(jù)其癥狀，可將心衰歸屬于中醫(yī)學(xué)的“心水”“心衰”“懸飲”“水腫”等范疇［4］。在病因方面，心衰乃因外邪侵襲、勞倦內(nèi)傷、飲食及七情所傷、臟腑失調(diào)等所致?！端貑枴酚小鞍俨∩跉庖病钡挠涊d，這里“氣”指全身氣機，對于心衰而言為心氣敗壞。中醫(yī)學(xué)理論認為，人體內(nèi)部不斷發(fā)生著形氣轉(zhuǎn)化、氣機升降出入等氣化活動，“氣化”的實質(zhì)是機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的自穩(wěn)調(diào)節(jié)機制［5］。氣化活動參與人體新陳代謝，主要體現(xiàn)在物質(zhì)的合成和分解、物質(zhì)與能量的轉(zhuǎn)化、能量的儲存與供應(yīng)等方面，氣化失司引起心肌能量代謝重編程，遂致心衰的發(fā)生與發(fā)展。心力衰竭等心臟疾病的發(fā)生與其他臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)。五行臟腑之間通過生克制化來維持氣化活動的動態(tài)平衡，一旦動態(tài)平衡被打破，機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，如肝、脾兩臟相互影響，在氣化活動中占據(jù)重要地位。脾胃為氣機升降之樞紐，營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、分布及組織內(nèi)的轉(zhuǎn)化和利用，均依賴于“脾氣”的推動作用，為“脾主運化”的具體體現(xiàn)。而肝升條達，肝氣疏泄，肝脾二者相互協(xié)調(diào)，共同維持著全身氣機的調(diào)暢以及氣血的調(diào)和［6］。由此可見，恢復(fù)氣化活動，調(diào)節(jié)的機體穩(wěn)態(tài)是防治能量代謝異常性疾病的重要著眼點，以中醫(yī)氣化理論為指導(dǎo)防治心臟疾病具有重要的臨床指導(dǎo)意義。心衰病機錯綜復(fù)雜，病性為本虛標實、虛實兼之。因此臨證以“益氣健脾”“理氣疏肝”治其本，“祛痰化濁”“活血化瘀”治其標?！耙鏆饨∑ⅰ敝荚诨謴?fù)“脾主運化”的功能，“理氣疏肝”旨在恢復(fù)“肝主疏泄”的功能。以此改善物質(zhì)能量代謝，延緩心衰。

2.1 中藥單體干預(yù)心肌能量代謝重編程 冠狀動脈介入技術(shù)提高了冠心病患者急慢性心肌缺血事件的生存率，但缺血導(dǎo)致的心肌不良重構(gòu)進展為心力衰竭仍是目前尚未攻克的臨床難題。缺血再灌注損傷不僅誘導(dǎo)心肌細胞凋亡等損傷，還伴有心肌細胞能量代謝重編程［7］。黃芪甲苷（AS-Ⅳ）是中藥黃芪中的一種皂苷成分，其成分可有效調(diào)節(jié)心肌能量代謝而減輕心肌重構(gòu)，抑制心肌肥厚和纖維化，減少心肌細胞凋亡等［8］。經(jīng)實驗顯示，缺氧/復(fù)氧（H/R）誘導(dǎo)心肌細胞中的ADP、ATP顯著降低，這與底物利用、氧化磷酸化和代謝過程紊亂相關(guān)，而AS-Ⅳ可顯著逆轉(zhuǎn)H/R 誘導(dǎo)ADP、ATP 降低，表明AS-Ⅳ可改善H/R 誘導(dǎo)的心肌細胞底物利用和能量代謝障礙。Acetyl-CoA 作為中間代謝產(chǎn)物其水平升高可反映線粒體在缺氧狀態(tài)下氧化代謝能力的下降，其原因與葡萄糖氧化增加密切相關(guān)，間接反映糖酵解表型的轉(zhuǎn)換。H/R 誘導(dǎo)心肌細胞中Acetyl-CoA 水平升高，體現(xiàn)了心肌糖酵解表型的轉(zhuǎn)變；而AS-Ⅳ可顯著降低Acetyl-CoA 水平，反映出AS-Ⅳ可逆轉(zhuǎn)H/R 誘導(dǎo)心肌細胞糖酵解增加的能量代謝重編程［9］。

丹參酮ⅡA 為丹參的主要提取物，由于其抗炎和抗氧化特性，已被充分證明對心力衰竭及相關(guān)心血管疾病的防治具有重要作用［10］。研究表明它可以增加冠狀動脈血流量，改善因缺氧引起的心肌代謝紊亂，提高心肌對缺氧的耐受性［11］。其作用機制與AMPK 等信號通路密切相關(guān)。AMPK 是參與細胞代謝適應(yīng)的一個關(guān)鍵信號通路，是細胞能量代謝的“感受器”，AMPK通過氧化還原調(diào)節(jié)提高細胞存活率。AMPK 激活能夠促進脂肪酸β 氧化［12］，改善心力衰竭脂肪酸β 氧化不足導(dǎo)致的能量重構(gòu)。研究顯示，丹參酮ⅡA 可同時上調(diào)AMPK 和下調(diào)mTOR 來介導(dǎo)。丹參酮ⅡA 通過抑制細胞凋亡和激活A(yù)MPK-mTOR 信號通路誘導(dǎo)自噬來調(diào)節(jié)心肌能量代謝以及抑制心肌細胞凋亡改善心肌功能［13］。其有效地改善了H/R 誘導(dǎo)的心肌細胞能量代謝重編程，最終達到防治心力衰竭的目的。

黃連中的小檗堿可有效調(diào)節(jié)代謝，抑制能量代謝重編程。小檗堿可通過抑制線粒體中的ATP 生物合成，增加AMP/ATP 比率，有效激活A(yù)MPK 信號通路進而改善心力衰竭［14］。小檗堿對活細胞耗氧量影響的同時也對AMP/ATP 的比率產(chǎn)生影響。其通過抑制耗氧量，誘導(dǎo)糖酵解增強葡萄糖攝取。并且能夠通過抑制α-葡萄糖苷酶來減少腸道對葡萄糖的吸收。由于與線粒體相比，通過糖酵解進行ATP 生物合成的效率要低得多，因此這種變化是導(dǎo)致AMP/ATP 比率增加的原因。基于上述AMPK 信號通路在干預(yù)能量代謝重編程及防治心力衰竭中的重要性，小檗堿可增加AMP/ATP 比率，有效激活A(yù)MPK 信號通路調(diào)節(jié)心肌能量代謝以及抑制心肌細胞凋亡改善心肌功能。

葛根素是中藥葛根中最重要的類黃酮，是保護心血管的主要活性成分［15］。據(jù)研究表明，葛根素可通過改變心肌能量底物利用失衡和增強線粒體功能，改善心肌細胞能量代謝，降低心肌耗氧量。在正常情況下，葡萄糖和脂肪酸通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）和分化簇36（CD36）轉(zhuǎn)運至細胞進行氧化供能，而在心力衰竭中，心肌中GLUT4 和CD36 的易位是其底物能量供應(yīng)轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵機制［16］。通過對心肌梗死小鼠進行實驗觀察，作為對心肌缺血的適應(yīng)性反應(yīng)，GLUT4 在心肌細胞表面的表達和易位增加，同時CD36 相對減少。運用葛根素治療則可以進一步促進心肌細胞表面GLUT4 的增加以及CD36 的減少，這有助于將能量底物從脂肪酸轉(zhuǎn)化為心肌細胞中的葡萄糖，從而減少心臟耗氧量并提高心臟效率，可防止心肌細胞中的脂質(zhì)積累和收縮功能障礙。Cheng W 等觀察到葛根素對GLUT4和CD36易位的影響與PI3K/Akt和PPARα通路有關(guān)［17］。PPARα 作為核受體可被ERK1/2 等心肌肥厚信號激活，促進CD36 轉(zhuǎn)錄并誘導(dǎo)CD36 從細胞內(nèi)池轉(zhuǎn)運至質(zhì)膜［18］，而Akt 的多種底物參與GLUT4 轉(zhuǎn)運并正向調(diào)節(jié)GLUT4的融合具有質(zhì)膜的囊泡［19］。因此，葛根素可有效干預(yù)心肌細胞能量代謝重編程，有效防治心力衰竭等心血管疾病。

2.2 中藥復(fù)方干預(yù)心肌能量代謝重編程 人參定志湯是由人參、白術(shù)、茯苓、山藥和低聚木糖等組成的中藥復(fù)方。研究發(fā)現(xiàn)，人參定志湯中的有效成分可通過TMBIM6 發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，提高心肌細胞和內(nèi)皮細胞的活性，維持線粒體功能和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)［20］。TMBIM 蛋白家族由TMBIM1/2/3/4/5/6組成，其具有抑制過量的Ca2+在細胞中釋放的特點，并且對鈣平衡的調(diào)節(jié)具有協(xié)同作用［21］。而TMBIM6 是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)調(diào)控的重要基因，是細胞內(nèi)重要的鈣池［22］。TMBIM6 還可調(diào)節(jié)線粒體功能，可控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+過載和過量Ca2+進入線粒體的可能性，從而促進細胞存活，使細胞更能抵抗鈣過載介導(dǎo)的死亡刺激［23］。因此，TMBIM6 在線粒體自噬介導(dǎo)的心肌纖維化和心肌細胞損傷過程中發(fā)揮著重要作用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，人參定志湯可以進一步改善心功能和射血分數(shù)，可有效改善心肌損傷和心肌纖維化，還可以調(diào)節(jié)心肌氧化還原平衡和線粒體穩(wěn)態(tài)，是一種極具潛力的心血管疾病治療藥物。已有研究表明，人參定志湯中的有效成分葛根素可以改善處于炎癥狀態(tài)的內(nèi)皮細胞的線粒體呼吸功能和能量代謝，增加細胞活性。而槲皮素則可通過SIRT1/TMBIM6 和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制H/R誘導(dǎo)的心肌細胞氧化應(yīng)激損傷，同時調(diào)節(jié)心肌氧化還原平衡和線粒體穩(wěn)態(tài)。因此，人參定志湯對于心力衰竭的防治具有重要意義。

丹芪丸是由丹參和三七兩味中藥組成。目前研究表明，DQP 可以通過調(diào)節(jié)PPARγ 信號通路來實現(xiàn)改善AMI 后HF 大鼠糖脂代謝的作用。PPARγ 是心臟能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在線粒體脂肪酸β 氧化和糖酵解過程中發(fā)揮重要作用［24］。首先，PPARγ 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝中脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白（FATP）和FAT/CD36的轉(zhuǎn)錄和表達，以改善FFA 的攝入量［25］。而經(jīng)實驗觀察，運用DQP 治療可顯著降低FFA水平。PPARγ還通過增加β氧化中的兩種關(guān)鍵酶ACADL 和SCP2的表達來激活脂肪酸氧化［26］，并且可以激活PI3K/Akt 通路進而抑制GSK-3β，GSK-3β隨后使下游靶蛋白GS去磷酸化以增加糖原合成。PPARγ 屬于配體激活受體依賴性核轉(zhuǎn)錄因子超家族，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮作用［27］。除此之外，PPARγ 可以通過肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）通路調(diào)節(jié)心肌脂肪酸代謝［28］，最終改善心力衰竭大鼠的心肌功能。因此，DQP 在激活PPARγ同時，增強脂質(zhì)和葡萄糖代謝酶等下游靶基因的調(diào)節(jié)，從而改善心力衰竭大鼠的心臟功能。

芪藶強心方是由黃芪、人參、附子、丹參等中藥組成的復(fù)方。據(jù)報道，線粒體對心肌細胞存活和維持正常心臟功能具有重要意義［29］，而線粒體功能障礙可能導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生［30］。芪藶強心方對急性心肌梗死或心肌缺血再灌注損傷小鼠心肌細胞能量代謝具有保護作用［31］。通過實驗觀察QLQX對生理線粒體代謝的影響，用QLQX 處理H9C2 細胞，并通過XF96 分析儀檢測氧化代謝及糖酵解。實驗顯示，QLQX（0.5 μg/mL）在早期時間點增強了H9C2細胞的糖酵解代謝，而在晚期時間點增強了H9C2 細胞的氧化代謝。PGC-1α 是PPAR 的激活劑，可作為參與線粒體生物合成的誘導(dǎo)型助推器［32］。在目前的研究中，還發(fā)現(xiàn)PGC-1α及其下游效應(yīng)子，包括NRF1、TFAM 和其他參與NRF家族的相關(guān)基因，在QLQX 以0.5 μg/mL 處理48 h 后，在心肌細胞中也被上調(diào)。因此證明PGC-1α 是QLQX增強心肌細胞線粒體能量代謝所必需的因子［33］。正如我們所知，PPAR 是一組核受體蛋白，在調(diào)節(jié)碳水化合物、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝方面發(fā)揮著重要作用。在PPAR 家族中，PGC-1α 被確定為線粒體生物發(fā)生的主要轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子。因此，QLQX 通過調(diào)節(jié)PGC-1α實現(xiàn)增強線粒體功能，進而防治心力衰竭等心血管疾病。

復(fù)方丹參滴丸是由丹參、三七、冰片組成的典型中藥復(fù)方。據(jù)研究顯示，復(fù)方丹參滴丸可有效改善心肌缺血，調(diào)節(jié)糖酵解、脂肪酸代謝、氨基酸代謝和多元醇代謝，逆轉(zhuǎn)異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)的代謝重編程，并使大多數(shù)心肌底物和與這些代謝變化相關(guān)的基因/酶的水平正常化［34］。通路分析表明，ISO 使能量底物和代謝通路發(fā)生異常，包括血液和心臟組織中的脂肪酸、支鏈氨基酸和葡萄糖代謝等。除此之外，關(guān)鍵酶和轉(zhuǎn)運體分析的mRNA 水平顯示，在心肌缺血大鼠的心肌細胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運體GLUT1、GLUT4 和HK-2 顯著增加。然而，通過CDDP 的干預(yù)治療，這些酶在干預(yù)2 周后恢復(fù)到正常水平。同樣，ISO 水平的增加進一步促進模型大鼠肉堿?；D(zhuǎn)移酶CPT1β 和CPT2、MCT1和MCT2的單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白、肝臟3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 合酶2（HMGCS2）的表達，而CDDP 同樣有效抑制以上酶的表達。同時CDDP 干預(yù)激活被ISO 誘導(dǎo)后下調(diào)的CD36。綜上所述，CDDP 在很大程度上逆轉(zhuǎn)了ISO 誘導(dǎo)的代謝重編程，有效改善心肌缺血及心力衰竭。

3 討 論

心力衰竭的致病機制與代謝失調(diào)和能量代謝紊亂密切相關(guān)。隨著研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)代謝重編程不僅局限于腫瘤細胞中，在增殖和轉(zhuǎn)分化的細胞中可能也存在該現(xiàn)象［35］。代謝重編程是心肌細胞的重要特征，深入闡釋心肌細胞中失調(diào)的代謝過程，了解代謝重編程相關(guān)的分子機制，對探索更安全、有效的心力衰竭治療策略具有重要意義。目前研究顯示，針對代謝重編程途徑的單一靶點抑制劑并未取得理想療效。隨著中藥防治心力衰竭研究的日益深入，已證實中藥能夠通過多種靶點和多條途徑有效地干預(yù)心肌細胞代謝過程，抑制心肌細胞凋亡，達到防治心力衰竭的效果。將中藥與目前的心力衰竭治療方法結(jié)合起來，或為臨床更有效地治療心力衰竭提供更多思路和方案。但現(xiàn)有的研究多是對中藥單體調(diào)控心肌細胞代謝作用及機制的探討，圍繞中藥復(fù)方調(diào)控心肌細胞代謝的研究相對較少。中藥復(fù)方具有多成分、多靶點的優(yōu)勢，在臨證心力衰竭治療中顯示突出療效，但其藥物組成復(fù)雜、影響因素繁多，可能給研究帶來諸多難題。因此，有關(guān)中藥復(fù)方干預(yù)心肌細胞代謝重編程的機制探討，或成為未來研究的方向，從而更好地解釋中藥防治心力衰竭的科學(xué)性和可靠性。