基于腸道菌群及“臟腑別通理論”探討肝脾同調治療非酒精性脂肪性肝病的理論內涵*

宗春曉，夏永良，湯菲菲，田璐璐，王采奕，竇曉兵

（1.浙江中醫(yī)藥大學生命科學學院/浙江中醫(yī)藥大學分子醫(yī)學研究所，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310006；3.浙江中醫(yī)藥大學公共衛(wèi)生學院，浙江 杭州 310053）

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是臨床常見肝臟疾病，是由于各種原因引起的肝細胞內脂肪堆積過多的病變，包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝癌等不同階段。近年來NAFLD發(fā)病率及檢出率呈逐年上升趨勢，嚴重影響患者的生活及健康質量[1]。目前對于NAFLD的防治尚缺乏有效的措施和藥物。中醫(yī)藥治療NAFLD療效確切，具有獨特優(yōu)勢。腸道菌群在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。根據明代李梴《醫(yī)學入門》臟腑別通理論，肝、脾二臟與腸道菌群關系密切，且肝脾在NAFLD的發(fā)病中也占重要地位。肝脾失調是NAFLD的主要病機之一[2]。臨床治療多二臟同治，肝脾同調，以取得更好療效?，F從“臟腑別通”角度，將肝脾與NAFLD、腸道菌群的相關性和肝脾同調的臨床診治總結如下。

1 肝脾同調的理論溯源

肝脾同調的治療方法首見于《難經·七十七難》：“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當傳之于脾，故先實其脾氣，無令得受肝之邪。”《素問·玉機真臟論篇》亦言：“肝受氣于心，傳之于脾?！备巍⑵⒍K關系密切。在中醫(yī)五行學說中，肝屬木，主疏泄，脾屬土，主運化。兩者相互為用，五行生克制化，當一臟功能失調時，?？衫奂八K?！端貑枴の暹\行大論篇》云：“氣有余，則制己所勝而侮所不勝，其不及，則己所不勝侮而乘之，己所勝，輕而侮之?！备闻c脾為所勝與所不勝的關系，如：肝木太過，常可累及脾土，即木旺乘土；而當脾土痰濕阻滯，土壅侮木，又可導致肝臟受邪，故臨床常二臟同治。

2 肝脾失調與NAFLD

2.1 NAFLD的發(fā)病機制 現代醫(yī)學認為，NAFLD主要是由于肝臟受到肥胖、酒精、病毒、遺傳等因素影響，使肝臟對脂肪酸的攝取及轉化功能受到影響，從而導致肝內脂質堆積過多，形成脂肪肝[3]。傳統(tǒng)中醫(yī)無脂肪肝的病名，根據癥狀，現多將其歸為“脅痛”“積聚”“痰濁”“肥氣”“肝癖”等范疇[4]。引起NAFLD的相關病理因素主要有氣滯、痰濕、血瘀等[5-6]，這些因素均與肝脾失調密切相關。

2.2 肝脾失調與氣機升降“百病生于氣也”，氣機紊亂是多種疾病產生的基本病機。人體氣機運行主要指氣的升、降、出、入，與人體臟腑密切相關，其中，肝主升發(fā)，肺主肅降，脾土居中，通連上下。李東垣于《脾胃論》中有言：“在人則清濁之氣皆從脾胃出，榮氣榮養(yǎng)周身，乃水谷之氣味化之也?！逼⑽甘菤鈾C升降出入的樞紐。當肝臟疏泄功能失常時，肝木克脾，影響了脾胃的升清功能，導致氣機運動受阻，即氣機不暢，當受阻嚴重時，氣機阻滯不通，即為氣滯。氣機阻滯，則可致瘀、痰、濕、火等邪氣蘊結于肝體?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈吩唬骸瓣枤庹?，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋?！睔鈱τ谂K腑具有營養(yǎng)作用。氣機阻滯，則易使肝體失于濡養(yǎng)。肝體陰而用陽，肝體失養(yǎng)，則肝用無能，形成惡性循環(huán)，導致NAFLD的發(fā)生。

2.3 肝脾失調與水谷運化 脾主運化。飲、食入于胃，需賴脾臟的運化功能，將飲食中的營養(yǎng)物質化生為水谷精微，并通過脾的升清功能，將水谷精微輸布至心肺，進而輸布至全身?！堆C論》云：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化?！薄夺t(yī)碥·五臟生克說》亦云：“木能疏土而脾滯以行?！碑敻螝庥魷r，肝的疏泄功能失常，進而影響脾臟的運化功能。水液無法輸布，水濕內停，聚則成痰。痰濁內蘊，郁則化火，痰火互結。土壅侮木，脾土壅滯，可反過來影響肝的疏泄功能。NAFLD患者長期高脂飲食，釀濕生痰，郁而化熱，脾胃濕熱，可進而引起肝膽濕熱。痰、濕、熱蘊結于肝，而致脂肪肝的發(fā)生。

2.4 肝脾失調與血液運行“氣為血之帥”，氣行則血行，血液運行離不開氣的推動。肝主疏泄，調暢氣機，氣機條達方能保證血液運行通暢。同時，脾主統(tǒng)血，脾氣健旺，可統(tǒng)攝血液在脈中運行。肝脾不調，則肝疏泄功能異常，氣機不暢。血液缺乏氣的推動，運行遲緩，瘀阻脈中。同時，肝的疏泄失常會影響肝的藏血功能，使血不循經，溢出脈外。肝木克脾，脾氣虛弱，脾不統(tǒng)血，血溢脈外。離經之血即為瘀血，瘀血阻于肝絡，肝體失于濡養(yǎng)，可引起脂肪肝。

3 肝脾與腸道菌群、NAFLD的關系

3.1 腸道菌群在NAFLD發(fā)病中的作用 腸道菌群指人體胃腸道內的微生物，所含基因是人體內的100倍?，F代研究表明，腸道菌群在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[7-8]。研究[9]發(fā)現，NAFLD患者的擬桿菌門/厚壁菌門比例較正常對照組高，瘤胃球菌比例則顯著低于正常對照組。腸道與肝臟之間存在屏障，生理狀態(tài)下可阻斷腸道菌群移位，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，使腸道菌群有效發(fā)揮其作用。腸道屏障與腸道菌群之間的相互作用是導致NAFLD發(fā)病的重要原因，腸道屏障受損是NAFLD的早期病理改變[10]。當腸道屏障受損或腸道菌群失衡時，腸道內的微生物可產生膽汁酸、短鏈脂肪酸、內源性乙醇、炎癥因子等代謝產物。這些產物會影響腸道黏膜的完整性，跨過腸道屏障，通過門靜脈進入肝臟，影響肝臟的糖脂代謝，使肝細胞內脂質蓄積，導致肝脂肪變性。炎癥因子可引起肝臟炎癥反應，導致NAFLD的發(fā)生。因此，腸道菌群在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[11-12]。

3.2 肝與大腸相通 明代醫(yī)家李梴在《醫(yī)學入門·臟腑》中提出“臟腑別通理論”，即：“心與膽相通，肝與大腸相通，脾與小腸相通，肺與膀胱相通，腎與三焦相通，腎與命門相通，此合一之妙也。”并提出“肝與大腸相通，肝病宜疏通大腸”的治療思路[13]。

在中醫(yī)藏象理論中，肝主疏泄，疏即疏通，泄指升發(fā)、發(fā)泄。肝可以調暢全身氣機，氣機即氣的升降出入。同時肝可調暢情志。若肝的疏泄功能正常，則氣機調暢，心情舒暢；肝的疏泄功能異常時，則氣機運行受阻，心情郁結。NAFLD與抑郁癥密切相關[14-15]。臨床研究表明，NAFLD患者的抑郁率顯著高于健康對照組[16-17]?；颊呔駢毫Υ螅那橛魫灍┰?，情志不遂，肝氣郁結，氣機阻滯，使痰濕、瘀血內停，郁結于肝，從而引起脂肪肝。肝臟脈絡痹阻，不通則痛，故臨床表現為脅痛。同時，肝主藏血，“體陰而用陽”，肝絡不通，或失于濡養(yǎng)，則會引起肝的疏泄功能異常，導致氣機進一步受阻，氣血運行不暢，加重臨床癥狀。因此，臨床當重視從肝論治脂肪肝。

肝與大腸在解剖學中關系密切，兩者通過門靜脈系統(tǒng)互相聯系[18]。在胚胎起源上兩者均起源于前腸，這為“肝與大腸相通”提供了結構基礎。現代醫(yī)學提出“腸-肝軸”學說[19]。該學說認為，腸道微生物與肝臟之間存在相互作用。腸道微生物衍生的產物可通過門靜脈被運送到肝臟，通過多通路影響肝臟代謝。肝臟的膽汁和抗體又可分泌到腸道，影響腸道菌群[20-21]。中醫(yī)理論認為，大腸為傳導之官，其功能有賴于肝的疏泄功能，且肝與大腸可通過肺經相連，進一步說明“肝與大腸相通”。

3.3 脾與小腸相通 《素問·經脈別論篇》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺……”脾胃在機體的水液輸布中起到核心作用?！夺t(yī)宗必讀》又言：“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰。”脾主運化，當脾胃功能受損時，則水谷精微運化失常，釀濕生痰，蘊久化熱，故臨床多表現為納差、大便異常等。脾主升清，當脾臟功能受損時，氣的升降出入也會受到影響。脾氣虛弱，無力推動血行，則氣血運行不暢，瘀血阻滯，導致肝絡不通，肝臟失于濡養(yǎng)，從而引起脅痛等NAFLD患者的常見癥狀。

小腸主受盛、化物及泌別清濁，這與脾主運化和升清的功能密切相關。且脾與小腸可通過胃經及心經相連。《素問·臟氣法時論篇》云：“脾病者，身重，善肌，肉痿，足不收，行善瘈，腳下痛。虛則腹?jié)M，腸鳴飧泄，食不化?！北砻髌⑻撝虏】捎绊懶∧c的功能，進一步證明“脾與小腸相通”。

4 基于腸道菌群的肝脾同調治療NAFLD思路

NAFLD的發(fā)生發(fā)展受腸道菌群的影響。最新研究表明，多種中藥及復方可以通過調節(jié)腸道菌群治療NAFLD[22-24]。肝脾二臟與腸道菌群關系密切。研究發(fā)現，肝脾同調法可以通過重建腸道菌群、改善腸道通透性等多機制參與多種疾病的防治[25-26]。因此，肝脾同調治療NAFLD具有豐富的理論依據和實踐基礎。通過總結NAFLD患者的臨床特點并結合眾醫(yī)家經驗，筆者提出疏肝健脾和運脾清肝的治療思路。

4.1 疏肝健脾，行氣活血 對于木旺乘土，即肝郁脾虛的患者，治療當注重疏肝解郁，調暢氣機，同時佐以健脾藥物。王瑋等[27]在西藥保肝降脂治療基礎上結合疏肝健脾法治療痰瘀濕熱證脂肪肝患者，治療后觀察組肝功能、血脂水平改善較對照組更為顯著（P＜0.05）。高文元等[28]通過西醫(yī)常規(guī)治療結合疏肝健脾法治療NAFLD患者，總有效率顯著高于常規(guī)治療組（P＜0.05）。研究[29-30]表明，運用健脾疏肝之脂肝方治療脾虛痰瘀型脂肪肝患者，臨床療效明顯。肝郁脾虛型脂肪肝患者臨床多表現為情志不暢、脅痛、便溏、乏力、神疲等，治療可選用逍遙散為底方。方中柴胡為疏肝第一要藥，佐以白芍、當歸養(yǎng)血柔肝，使肝血充足，氣機調暢。氣為血之帥，氣行則血行。方中白術、茯苓健脾除濕；炙甘草補氣和中，使氣血運行通暢。在逍遙散的基礎上，可根據患者癥狀，酌情調整疏肝之品與健脾藥物。

4.2 運脾除濕，清肝瀉火 張錫純于《醫(yī)學衷中參西錄》中云：“欲治肝者，原當升脾降胃，培養(yǎng)中宮?！睂τ谕鳞瘴昴荆锤纹駸岬幕颊?，運脾化濕、清利肝膽濕熱為主要治法。凌琪華等[31]采用蒼菊清肝方加減治療NAFLD，療效較西藥常規(guī)對照組更為顯著（P＜0.05）。楊茹文等[32]通過自擬健脾清肝飲治療NAFLD，臨床取得較好療效。張玉香等[33]發(fā)現清肝祛濕活血方可以改善NAFLD大鼠腸道菌群。張隱庵于《本草崇源》中云：“凡欲運脾，必用蒼術?！鄙n術為運脾除濕第一要藥，在臨床治療中，可選用蒼術、茯苓、薏苡仁運脾除濕，茵陳、梔子、龍膽草、黃芩清肝瀉火，陳皮、法半夏化痰除濕。

5 小結

NAFLD發(fā)病機制復雜，腸道菌群失調在NAFLD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。中醫(yī)治療NAFLD具有較好的發(fā)展前景，可以通過調節(jié)腸道菌群發(fā)揮作用。臟腑相通理論內涵豐富，肝、脾二臟與腸道菌群關系密切，肝脾同調或可成為NAFLD的重要治療思路。