阿扎胞苷與地西他濱聯(lián)合維奈克拉治療老年急性髓系白血病患者的效果比較

陳愛珍,王夢潔,馬小美

作者單位: 364000 福建省龍巖市,福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院血液風濕科

急性髓系白血病(AML)是一種源于造血干細胞病變的惡性克隆性血液系統(tǒng)疾病,以骨髓與外周血中原始和幼稚髓性細胞異常增生為主要特征,患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、出血、貧血等,該病好發(fā)于老年人群,可能與老年人各項身體功能退化、機體抵抗力下降等因素有關(guān),且老年患者整體預后較差[1]。目前,臨床針對老年AML患者多予以化療治療,維奈克拉作為B細胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制劑,雖能促進腫瘤細胞凋亡,但相關(guān)研究指出維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物的治療效果更為突出[2]。臨床上常用的去甲基化藥物主要包括阿扎胞苷、地西他濱,這2種藥物均能有效降低患者細胞內(nèi)的DNA總甲基化的病變程度,還可使患者異變基因發(fā)生改變,但關(guān)于阿扎胞苷與地西他濱療效的對比研究較少?，F(xiàn)比較阿扎胞苷與地西他濱聯(lián)合維奈克拉治療老年AML患者的臨床效果及安全性,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2023年1月福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院收治的老年AML患者50例,按照隨機數(shù)字表法分為地西他濱組和阿扎胞苷組,各25例。地西他濱組中男14例,女11例;年齡62～83(72.55±3.53)歲;病程5～26(15.57±3.51)個月;美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分1～3(2.06±0.34)分;危險度:低危3例,中危13例,高危9例。阿扎胞苷組中男16例,女9例;年齡61～82(71.56±3.50)歲;病程4～25(14.59±3.53)個月;ECOG評分1～3(2.08±0.32)分;危險度:低危5例,中危12例,高危8例。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 病例選擇標準 納入標準:(1)符合《老年急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[3]中的AML診斷標準,并經(jīng)骨髓象檢查證實;(2)年齡>60歲;(3)未合并其他惡性腫瘤;(4)預計生存期>6個月;(5)患者及家屬均自愿參與本研究。排除標準:(1)對本研究藥物存在禁忌證或過敏反應者;(2)伴有嚴重器質(zhì)性損傷、嚴重感染、精神疾病者;(3)與白血病無關(guān)的ECOG評分>3分者;(4)中途退出研究或遵醫(yī)行為較差者。

1.3 治療方法 患者均采用維奈克拉片(AbbVie Ireland NL B.V.生產(chǎn))治療:用藥第1天,每次100 mg口服,每天1次;用藥第2天,每次200 mg口服,每天1次;用藥第3～28天,每次400 mg口服,每天1次。

1.3.1 地西他濱組:患者予注射用地西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn))靜脈滴注,用藥第1～5天,每次15 mg/m2,每天1次,第6～28天暫停給藥。下1個療程重復給藥。以28 d為1個療程,持續(xù)治療2個療程。

1.3.2 阿扎胞苷組:患者予注射用阿扎胞苷(四川匯宇制藥有限公司生產(chǎn))皮下注射,用藥第1～7天,每次75 mg/m2,每天1次,第8～28天暫停給藥。下1個療程重復給藥。以28 d為1個療程,持續(xù)治療2個療程。

1.4 觀察指標與方法 (1)T淋巴細胞亞群:治療前及治療2個療程后,采集患者空腹狀態(tài)下肘靜脈血3 ml,使用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+。(2)血生化指標:治療前及治療2個療程后,采集患者空腹狀態(tài)下肘靜脈采血3 ml,應用血細胞分析儀檢測血紅蛋白、骨髓原始細胞比例、白細胞計數(shù)與血小板計數(shù)。(3)血管生長因子:于治療前及治療2個療程后,采集患者空腹狀態(tài)下肘靜脈血5 ml,采用高速離心機作離心處理后,取血清,以酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)水平。(4)不良反應:觀察并記錄患者血液學不良反應(包括白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血等)、感染(包括肺部感染、尿路感染等)、胃腸道反應(包括惡心、嘔吐、腹瀉等)、發(fā)熱等不良反應發(fā)生情況。

1.5 療效判定標準 參考《血液病診斷及療效標準(第4版)》[4]評定臨床療效,即完全緩解(CR):患者臨床癥狀和體征基本消失,骨髓原始細胞比例<5%;部分緩解(PR):患者臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn),骨髓原始細胞比例介于5%～20%;未緩解(NR):患者臨床癥狀和體征減輕不明顯或加重,骨髓原始細胞比例>20%。ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 阿扎胞苷組ORR為92.00%,較地西他濱組的68.00%高(χ2=4.500,P=0.034),見表1。

表1 地西他濱組與阿扎胞苷組近期療效比較 [例(%)]

2.2 T淋巴細胞亞群比較 治療前,2組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療2個療程后,2組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于治療前,CD8+低于治療前,且阿扎胞苷組升高/降低幅度大于地西他濱組(P<0.05或P<0.01),見表2。

表2 地西他濱組與阿扎胞苷組治療前后T淋巴細胞亞群比較

2.3 血生化指標比較 治療前,2組血紅蛋白水平、骨髓原始細胞比例、白細胞計數(shù)與血小板計數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療2個療程后,2組血紅蛋白水平、白細胞計數(shù)與血小板計數(shù)高于治療前,骨髓原始細胞比例低于治療前,且阿扎胞苷組升高/降低幅度大于地西他濱組(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 地西他濱組與阿扎胞苷組治療前后血生化指標比較

2.4 血管生長因子比較 治療前,2組血清VEGF、VEGFR水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療2個療程后,2組血清VEGF和VEGFR水平低于治療前,且阿扎胞苷組低于地西他濱組(P<0.05或P<0.01),見表4。

表4 地西他濱組與阿扎胞苷組治療前后血管生長因子比較

2.5 不良反應比較 阿扎胞苷組不良反應總發(fā)生率為28.00%,與地西他濱組的40.00%比較,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.802,P=0.370),見表5。

表5 地西他濱組與阿扎胞苷組不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

AML是急性白血病的較常見類型,近年隨著人口老齡化進程日益加劇,老年人因年齡增長及機體功能逐漸老化,其生理功能完整性逐漸喪失,出現(xiàn)基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳改變、細胞衰老、干細胞衰竭、組織再生潛能下降等生物學特征,加之體能狀態(tài)較差,常合并高血壓、糖尿病、心臟病等多種基礎疾病,因此可在一定程度上增加AML患病風險及治療難度[5]。近年來,隨著人們對AML認知水平的提高及醫(yī)療技術(shù)的不斷革新,現(xiàn)已有多種口服靶向藥物(如維奈克拉等)可用于治療AML,尤其老年患者可采用維奈克拉單藥治療或聯(lián)合阿扎胞苷、地西他濱治療。

楊莉莉等[6]研究表明,采用阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉治療老年AML患者的優(yōu)勢更為明顯;另有張詩佳等[7]研究表明,老年初治AML患者應用地西他濱聯(lián)合維奈克拉治療,臨床療效與安全性均較好。但在化療過程中,除殺滅腫瘤細胞外,還會滅活其他正常細胞,且化療藥物本身具有一定的細胞毒性,因此會不同程度的影響機體免疫功能和血液系統(tǒng)。本研究結(jié)果顯示,治療2個療程后阿扎胞苷組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、血紅蛋白水平、白細胞計數(shù)與血小板計數(shù)均高于地西他濱組,CD8+、骨髓原始細胞比例均低于地西他濱組,表明與地西他濱聯(lián)合維奈克拉治療相比,阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉治療老年AML患者可降低藥物對機體免疫系統(tǒng)及血液系統(tǒng)的影響,可改善貧血、出血癥狀,因維奈克拉可通過與Bcl-2蛋白結(jié)合,釋放促凋亡蛋白,啟動凋亡級聯(lián)反應,促使線粒體外膜透化,激活半胱天冬酶,進而恢復細胞凋亡過程,誘導惡性細胞凋亡,且該藥物可選擇性殺傷AML細胞,并可提高AML細胞對化療藥物的敏感性[8]。阿扎胞苷具有明顯的細胞毒作用及DNA去甲基化作用,其細胞毒作用可直接作用于骨髓內(nèi)異常的造血細胞,對快速分裂細胞產(chǎn)生殺傷作用,還可利用其DNA去甲基化作用使過度甲基化的抑癌基因出現(xiàn)可逆性變化,從而恢復其正常功能[9]。地西他濱可抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶,促使抑癌基因恢復正常的去甲基化狀態(tài),進而誘導腫瘤細胞凋亡,或誘導腫瘤細胞轉(zhuǎn)向正常的細胞分化[10]。維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合治療,通過維奈克拉抑制呼吸鏈超級復合物的形成,促進活性氧生成,繼而增強T細胞效應,使得老年患者對化療的敏感性和耐受力進一步提高,而阿扎胞苷可抑制異常血細胞的DNA、RNA等物質(zhì)的合成,從而穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境,使得機體免疫功能維持動態(tài)平衡,二者聯(lián)合可最大限度地降低對機體免疫系統(tǒng)的不良影響,促使造血干細胞的生長與分化趨于正常,有效調(diào)整骨髓原始細胞比例,提高血紅蛋白水平、白細胞計數(shù)與血小板計數(shù)。此外,治療2個療程后阿扎胞苷組血清VEGF和VEGFR水平均低于地西他濱組,可見與地西他濱聯(lián)合維奈克拉治療相比,阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉治療老年AML患者可更有效地抑制血管生長,因AML細胞可自主分泌VEGF與VEGFR,從而促進微血管生成,刺激AML細胞增殖、轉(zhuǎn)移,因此通過滅活AML細胞,可降低VEGF與VEGFR水平,更有利于控制病情進展。

盤婉盈等[11]研究發(fā)現(xiàn),維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物靶向治療有助于提高AML患者的短期緩解率。本研究結(jié)果顯示,阿扎胞苷組ORR高于地西他濱組,且2組不良反應總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異,表明阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉治療老年AML患者的效果優(yōu)于地西他濱聯(lián)合維奈克拉治療,且不會增加藥物不良反應,安全性較高,主要因為維奈克拉可增強機體對去甲基化藥物的敏感性,而去甲基化藥物可強化維奈克拉的耐藥性。與地西他濱相比,阿扎胞苷進入人體后可轉(zhuǎn)化為三磷酸阿扎胞苷,整合至RNA,從而抑制蛋白合成,產(chǎn)生細胞毒性,還可轉(zhuǎn)化為三磷酸地西他濱,作用于DNA,使得DNA低甲基化,再度活化腫瘤抑制基因表達,抑制細胞周期停滯分化,因此阿扎胞苷的聯(lián)合治療效果更為突出。

綜上所述,阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉治療老年AML患者的效果優(yōu)于地西他濱聯(lián)合維奈克拉治療,其可更有效地抑制新生血管生成,且可減小對機體免疫系統(tǒng)及血液系統(tǒng)的影響,安全性較高。

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